不同腸道手術(shù)方式對腸道受侵上皮性卵巢癌患者預(yù)后的影響

蔣亞萍，楊宏英，汪昊涵，寧顯靈，楊謝蘭

（云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科，云南 昆明 650118）

上皮性卵巢癌惡性程度高，死亡率高[1]，目前晚期上皮性卵巢癌的治療模式主要為腫瘤細胞減滅術(shù)及以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療和化療后的維持治療。研究證明，手術(shù)后殘留病灶的大小是晚期卵巢癌患者最重要的獨立預(yù)后因素，術(shù)后無肉眼殘留病灶的患者，中位無復(fù)發(fā)生存期和總生存期比殘留病灶直徑在 0～1 cm 的患者及殘留病灶直徑大于 1 cm 的患者更長[2]。因此，腫瘤細胞減滅術(shù)的目標是滿意減瘤（殘留病灶≤1 cm）。然而對于那些腫瘤已盆腹腔廣泛種植的晚期卵巢癌患者，往往需要行腸道手術(shù)才能實現(xiàn)滿意減瘤。有研究表明[3]，在卵巢癌減瘤術(shù)中行受累部位腸切除一期吻合是安全有效的，其術(shù)后并發(fā)癥是可接受的。但是，很多研究都顯示，盡管在減瘤術(shù)中接受腸切除后達到滿意減瘤的患者預(yù)后較好，但其術(shù)后并發(fā)癥如腸瘺的發(fā)生率卻隨之增加[4-6]。非粘液性上皮性卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑是沿腹膜表面種植，最常累及的腸道是結(jié)腸及直腸，并且大多數(shù)腫瘤只浸潤至腸壁漿膜和漿膜下層，因此，如果這些患者可以僅通過腫瘤剝除而實現(xiàn)滿意減瘤，不僅可以保留腸道，還可以使婦科醫(yī)生的手術(shù)難度降低，在手術(shù)準入制度及分工精細的今天，更具有現(xiàn)實意義。但僅行腫瘤剝除的手術(shù)模式安全性及有效性還存在爭議。一些研究認為，單純的腸壁腫瘤切除可能會留下微小病灶，從而使患者的生存率降低[7-8]，然而也有研究認為，保留腸道的腫瘤剝除不會影響晚期卵巢癌患者的預(yù)后[9]。因此，本研究旨在比較接受腸切除與單純腫瘤剝除2 種腸道手術(shù)方式的患者的生存結(jié)果，評估2種手術(shù)方式的安全性及可行性，為臨床實踐提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017 年6 月至2021 年6 月在云南省腫瘤醫(yī)院初診治療并接受腸道手術(shù)的晚期上皮性卵巢癌患者的病例資料，共56 例患者納入本研究，平均年齡52.93 歲，其中行腸局部腫瘤剝除術(shù)的有23 例（41.1%），20 例（86.96%）達到滿意減瘤;另外 33 例患者（58.9%）行受累部位腸道及腫瘤切除并使用吻合器吻合，其中3 例同時行預(yù)防性腸造瘺，滿意減瘤患者21 例（63.6%），減瘤術(shù)中最常切除的腸段是乙狀結(jié)腸及直腸16 例（28.5%），其次是右半結(jié)腸5 例（8.9%）。

納入標準[10]：（1）經(jīng)病理確診為非粘液性上皮性卵巢癌；（2）所有患者均由云南省腫瘤醫(yī)院婦科同一位婦瘤專家及其團隊完成腫瘤細胞減滅術(shù)，并在相對固定的普外科醫(yī)生協(xié)助下同時行腸道手術(shù)；（3）所有治療均在云南省腫瘤醫(yī)院完成。排除標準：（1）同時合并其他惡性腫瘤；（2）合并嚴重內(nèi)科疾病影響生存期；（3）病例資料缺失或失訪。收集符合納排標準患者的各項臨床資料，包括年齡、術(shù)前實驗室值、是否行新輔助化療、病理類型、病理分級、FIGO 分期、手術(shù)方式、腹水量、失血量、圍手術(shù)期并發(fā)癥、術(shù)后化療情況等。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院）倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 治療與隨訪

所有入組患者均常規(guī)行全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、受累盆腔腹膜的切除術(shù)，并根據(jù)術(shù)中探查情況行腫瘤細胞減滅術(shù)，將無肉眼可見殘留病灶（R0）及單個肉眼可見殘留病灶≤1 cm（R1）定義為滿意減瘤；將單個肉眼可見殘留病灶 ＞ 1 cm（R2）定義為不滿意減瘤。采用手術(shù)復(fù)雜性評分（surgical complexity score，SCS）[11]評估手術(shù)難度，并使用Clavien-Dindo 并發(fā)癥分類系統(tǒng)（claviendindo classification，CDC）[12]分級記錄手術(shù)并發(fā)癥，如患者有1 個以上的并發(fā)癥，筆者在分析中僅記錄最高級別。所有患者術(shù)后1 個月內(nèi)接受紫杉醇聯(lián)合鉑類的化療方案化療，每3～4 周重復(fù)，通過實體瘤療效評估標準（response evaluation criteria In solid tumors，RECIST）標準（1.1 版）[13]評估腫瘤治療后反應(yīng)，經(jīng)門診或電話隨訪至2022 年7 月31 日，記錄患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）、和總生存期（overall survival，OS）。PFS 被定義為從治療開始日期到疾病復(fù)發(fā)或最后1 次隨訪日期的時間間隔，而OS 被定義為從治療開始日期到癌癥相關(guān)死亡或最后1 次隨訪日期的時間間隔。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS26.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析，連續(xù)數(shù)值型變量服從正態(tài)分布采用t檢驗，以均數(shù)±標準差（）表示，不服從正態(tài)分布采用Mann-Whitney U 檢驗，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）] 表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以頻數(shù)（百分數(shù)）[n（%）]表示。采用Kaplan-Meier 法Logrank 檢驗進行生存分析，P＜ 0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腸切除組和腫瘤剝除組的手術(shù)情況比較

按照腸道手術(shù)方式進行分組，比較腸切除組和腫瘤剝除組之間的患者信息和手術(shù)結(jié)果，見表1。2 組患者在年齡、體重指數(shù)、術(shù)前CA125水平、腹水量、滿意減瘤率、復(fù)發(fā)率及死亡率方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），但與腫瘤剝除相比，腸切除患者的手術(shù)時間更長（300/240 min，P=0.006）、手術(shù)難度更大（7 分/4 分，P＜ 0.01）、術(shù)中失血量更多（1 050/500 mL，P=0.014），輸血量也更多（1 300/900 mL，P=0.012），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。腸切除組中，漿膜層及肌層受侵的患者有29 例（87.9%），而侵犯黏膜的僅有4 例（12.1%），腫瘤剝除組的腸壁浸潤深度無法從手術(shù)記錄及術(shù)后病理檢查獲取，未行統(tǒng)計。

表1 2 組患者一般資料及手術(shù)情況比較[（）n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information and operation between two groups[（）n（%）/M（P25，P75）]

表1 2 組患者一般資料及手術(shù)情況比較[（）n（%）/M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of general information and operation between two groups[（）n（%）/M（P25，P75）]

*P ＜ 0.05。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

患者術(shù)后并發(fā)癥如表2 所示，腸切除組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率大于腫瘤局部切除組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039），其中最常見的并發(fā)癥為大便習(xí)慣改變（23 例，41.1%），其次為感染（17 例，30.2%）、胸腔積液（11 例，19.6%）、輸血（9 例，16.1%）、血栓栓塞（6，10.7%）、腸梗阻（5 例，8.9%）、切口延遲愈合（4 例，7.1%）、吻合口瘺（2 例，3.6%），吻合口瘺均發(fā)生在腸切除組。

表2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]Tab.2 The incidence of postoperative complications[n（%）]

為進一步比較2 組術(shù)后并發(fā)癥嚴重程度，按Clavien-Dindo 分級進行記錄，CDC 評分0～2 分記為輕度并發(fā)癥，CDC 評分3～5 分組為重度并發(fā)癥，2 組患者術(shù)后輕重度并發(fā)癥頻數(shù)比較如表3 所示。腸切除組嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%，腫瘤剝除組嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為17.4%，2 組的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.185）。

表3 2 組患者術(shù)后并發(fā)癥嚴重程度比較[n（%）]Tab.3 Comparison of the severity of postoperativecomplications between the two groups [n（%）]

2.3 生存分析

以治療開始日期為研究起點，疾病復(fù)發(fā)、死亡或最后1 次隨訪日期為研究終點，根據(jù)腸道手術(shù)的類型，使用Kaplan-Meier 方法與 log-rank 檢驗比較腸切除組和腫瘤剝除組的累積生存率。如圖1 所示，腸切除組和腫瘤剝除組的PFS 中位值分別為31 個月（95%CI：15.569～46.431）、19 個月（95%CI：10.223～27.777），OS 的中位值未達到，見圖2。2 組PFS 及OS 的Kaplan-Meier 曲線，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.534，P=0.884）。

圖1 腸切除或腫瘤剝除的無復(fù)發(fā)生存時間對比Fig.1 Comparison of PFS between the two groups

圖2 腸切除或腫瘤剝除的總生存時間對比Fig.2 Comparison of OS between the two groups

3 討論

卵巢癌的轉(zhuǎn)移途徑主要為直接蔓延和腹腔內(nèi)擴散，文獻中報道的晚期卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移部位就是腸道[14]，特別是直腸和乙狀結(jié)腸，有的甚至侵犯腸壁全層浸潤生長而形成腸梗阻，嚴重影響患者的生存。因此，要想達到滿意減瘤，腸道手術(shù)不可避免。

在本研究中，筆者比較了晚期上皮性卵巢癌減瘤術(shù)中受累部位腸切除及腫瘤剝除2 種手術(shù)方式的生存結(jié)局及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。筆者發(fā)現(xiàn)，僅接受腫瘤剝除的患者滿意減瘤率高于腸切除的患者[20 例（86.9%），21 例（63.6%），P=0.08]，盡管2 組的滿意減瘤率差異不明顯，但在沒有切除腸道的情況下，腫瘤同樣可以得到較好的控制。另外，在24.5 個月的中位隨訪時間里，2 組患者的復(fù)發(fā)率及死亡率，PFS 及OS 同樣差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這意味著單純腫瘤剝除與腸切除一樣可以有效安全的切除腫瘤。然而，行腸道切除的患者較腫瘤剝除的患者往往要面對手術(shù)時間更長、術(shù)中失血量更多、輸血量更多、術(shù)后恢復(fù)更慢等問題，這與既往研究相符[15-16]。為進一步比較2 種手術(shù)方式的安全性，筆者分析了入組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，結(jié)果顯示，腸切除組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于腫瘤剝除組，并且2 例吻合口瘺均發(fā)生在腸切除的患者中，1 例經(jīng)保守治療愈合，另1 例經(jīng)2 次手術(shù)腸造瘺，除此之外，行腸切除的患者有48.5%出現(xiàn)大便習(xí)慣的改變，例如長期稀便、便秘、腹瀉便秘交替、大便次數(shù)增多等，這些并發(fā)癥從生理及心理上影響著患者的生活。在Plott 等[16]的一項前瞻性病例對照研究中，比較了全直腸乙狀結(jié)腸切除術(shù)與部分直腸乙狀結(jié)腸切除術(shù)在圍手術(shù)期并發(fā)癥、生活質(zhì)量、復(fù)發(fā)率和總生存期等方面的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2 組患者的滿意減瘤率（分別為92%和96%）和5 年生存率（分別為48%，52%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在術(shù)中、圍手術(shù)期并發(fā)癥方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果與本研究結(jié)果相似，因此，就長遠來說，腫瘤細胞減滅術(shù)中切除腸道，可能使患者面臨更差的生活質(zhì)量。

本研究中，筆者統(tǒng)計了腸切除組的腫瘤浸潤深度，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)僅侵犯腸壁的漿膜層及肌層，侵犯黏膜層的僅有4 例，長期的臨床實踐也發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤的深度似乎與局部轉(zhuǎn)移病灶的大小無明顯的相關(guān)性。因此，可以通過剝除的方式將腫瘤從腸壁表面完整切除而不損傷腸道的粘膜層，從而可以僅修補而不需要行腸斷切除就可能達到滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)。對于腸道多段受侵的患者，局部腫瘤的剝除術(shù)有可能避免和減少多段腸斷切除的風(fēng)險，從而大大降低術(shù)后腸瘺及術(shù)中預(yù)防性造瘺的風(fēng)險。因腫瘤剝除組的腸壁浸潤深度無法通過術(shù)前檢查、手術(shù)記錄及術(shù)后病理情況判斷，筆者沒有進一步分析腫瘤浸潤深度對手術(shù)方式及預(yù)后的影響，之前的一些研究[17]已經(jīng)明確了腫瘤浸潤腸管的深度與患者預(yù)后有關(guān)，同時影響手術(shù)方式的選擇，然而在2021 年P(guān)ark 等[18]的研究認為手術(shù)方式的選擇取決于腫瘤的可分離性，而不是腫瘤的浸潤深度，腫瘤的可分離性對確定是否可以保留腸管更為關(guān)鍵，這也提示筆者，在選擇腸道手術(shù)方式之前，最為重要的就是評估腸道腫瘤的浸潤深度、種植范圍及可分離性。

總之，晚期上皮性卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)中腸道手術(shù)的最終目的是實現(xiàn)滿意減瘤，本研究結(jié)果說明，腸切除及腫瘤剝除患者的生存結(jié)局差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮圍手術(shù)期并發(fā)癥及術(shù)后生活質(zhì)量，術(shù)中應(yīng)充分評估，選擇對患者生存最有益的手術(shù)方式，對于那些癌灶浸潤腸壁淺、可分離性好、腫瘤范圍小的患者，術(shù)中應(yīng)盡可能保留腸道，以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。本研究也存在一些局限性，例如在行減瘤手術(shù)時，總是優(yōu)先考慮最大限度剝除局部腫瘤后再決定是否切除受侵腸道，這可能會導(dǎo)致腸切除組的手術(shù)時間更長;除此之外，筆者沒有考慮新輔助化療對腫瘤可切除性的影響、病例數(shù)量較少等，因此關(guān)于本研究結(jié)果還需進一步探討。