帕金森病常見(jiàn)睡眠障礙的研究進(jìn)展

許葉 王埮 陳志斌 (海南醫(yī)學(xué)院，海南 海口 570102)

帕金森病(PD)是世界上第二大神經(jīng)退行性變疾病，超過(guò)98%的患者在疾病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)〔1，2〕。在NMS中睡眠障礙是最常見(jiàn)的。在一項(xiàng)納入358例PD患者的橫斷面調(diào)查研究中顯示，超過(guò)30%的PD患者漏報(bào)了睡眠障礙〔2〕。在其他研究中，睡眠障礙的流行病學(xué)比例甚至高達(dá)40%〔1〕。睡眠障礙可以顯著影響患者的生活質(zhì)量〔3〕。因此作為醫(yī)務(wù)工作者必須清楚意識(shí)到PD患者普遍存在睡眠障礙，這對(duì)早期診治存在睡眠障礙的PD患者十分有利。

本文重點(diǎn)介紹了PD患者常見(jiàn)的睡眠障礙，包括失眠、白天過(guò)度睡眠(EDS)、睡眠紊亂相關(guān)的呼吸障礙(SBD)，SBD包括阻塞性睡眠暫停(OSA)、不寧腿綜合征(RLS)、睡眠周期節(jié)律改變和快速眼動(dòng)(REM)睡眠時(shí)期行為異常(RBD)。

1 失眠

失眠指持續(xù)存在的睡眠啟動(dòng)、維持、鞏固障礙或難以擁有一個(gè)整體來(lái)說(shuō)高質(zhì)量的睡眠，這些睡眠無(wú)法滿足睡眠需求〔4〕。PD患者通常會(huì)抱怨片段化睡眠和早醒，而非睡眠的啟動(dòng)困難〔5〕。失眠是PD患者最常見(jiàn)的睡眠障礙，發(fā)生的概率為30%～80%〔6，7〕。隨著疾病的進(jìn)展，睡眠的維持障礙也明顯增加〔6〕。導(dǎo)致PD患者失眠的因素是多方面的。PD患者失眠似乎與疾病的病程及患者的抑郁狀態(tài)有關(guān)〔5，6〕。睡眠調(diào)控中樞及生理周期調(diào)控中樞有可受到神經(jīng)退行性變的影響〔7〕，而且PD患者還往往存在多種癥狀，比如夜間運(yùn)動(dòng)的減少、肌張力障礙、疼痛、情緒改變和遺尿等，這些癥狀都會(huì)影響睡眠〔8，9〕。此外多巴胺能藥物同樣也會(huì)影響睡眠。不過(guò)其對(duì)PD不同疾病階段的具體影響(包括藥物的濃度和作用時(shí)間)到目前為止仍然不清楚〔5〕。一般患有失眠的PD患者病程更長(zhǎng)，病情進(jìn)展更嚴(yán)重，而且往往存在明顯的平衡功能障礙(如姿勢(shì)步態(tài)異常)、左旋多巴的開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、自主神經(jīng)功能障礙及幻覺(jué)〔5，10〕。另外一個(gè)需要考慮的因素就是可能同時(shí)并存其他睡眠障礙，比如OSA、RBD和RLS，這些疾病都可以引起睡眠的片段化，導(dǎo)致睡眠治療嚴(yán)重下降，進(jìn)而影響患者的生存質(zhì)量〔11〕。

睡眠史，包括睡眠日記和同床伴侶的描述對(duì)于疾病的診斷十分重要。問(wèn)卷調(diào)查有利于捕獲夜間睡眠紊亂和白天睡眠障礙〔12〕。目前已開(kāi)發(fā)出多種針對(duì)PD患者睡眠障礙的調(diào)查問(wèn)卷，其中最常使用的是PD睡眠量表(PDSS)和其第二版PDSS-Ⅱ及PD結(jié)局量表中的睡眠量表〔13〕。如果懷疑睡眠障礙疾病為共病，則建議進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)。

治療PD患者失眠的第一步就是尋找可能導(dǎo)致睡眠障礙的因素。需要評(píng)估PD患者潛在的夜間運(yùn)動(dòng)癥狀。藥物上可以選擇左旋多巴控釋片或者多巴胺受體激動(dòng)劑。有一種透皮貼劑-羅替高汀多巴胺受體激動(dòng)劑可以24 h有效的維持血漿中左旋多巴的水平〔14〕，從而改善患者主觀上的睡眠體驗(yàn)和客觀上的睡眠結(jié)構(gòu)〔15〕。最近，Seppi等〔16〕發(fā)表的針對(duì)NMS治療的循證醫(yī)學(xué)研究顯示右旋佐匹克隆和褪黑素治療PD患者的失眠很有可能有效。非藥物性干預(yù)生理周期的方法比如光療也是一種潛在的治療PD患者失眠的無(wú)創(chuàng)性選擇〔17〕。有情緒障礙的患者也需要關(guān)注和治療。已有證據(jù)支持可采用文拉法辛、三環(huán)類抗抑郁藥物、認(rèn)知行為療法和多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索治療PD患者的情緒障礙〔16〕。

2 EDS

EDS指的是白天難以維持清醒覺(jué)醒狀態(tài)，導(dǎo)致無(wú)意識(shí)的睡眠發(fā)作或者困倦狀態(tài)〔4〕。睡眠發(fā)作可以發(fā)生在患有EDS癥的患者身上，主要表現(xiàn)為不適當(dāng)?shù)摹o(wú)意識(shí)的進(jìn)入睡眠，入睡前可以有輕微的困倦或根本沒(méi)有預(yù)兆〔4〕。PD患者中EDS發(fā)病的概率為20%～75%〔18，19〕。一項(xiàng)多中心縱向研究顯示健康人群和PD患者的EDS發(fā)病率大致相似〔20〕，但是隨著疾病的進(jìn)展，EDS的發(fā)病率逐漸上升，而對(duì)照組里基本沒(méi)有很大的改變。目前已知的有多種因素與EDS有關(guān)，比如PD處于何種階段，是否合并有其他睡眠障礙，是否使用了多巴胺能藥物等。Liguori等〔21〕暗示EDS獨(dú)立于其他類型的睡眠-覺(jué)醒障礙疾病，可能與神經(jīng)退行性病變累及了參與睡眠覺(jué)醒調(diào)控的下丘腦和多個(gè)腦干神經(jīng)核團(tuán)〔22〕。多巴胺能藥物的使用與EDS和睡眠發(fā)作密切相關(guān)，其中多巴胺受體激動(dòng)劑報(bào)道最多〔23〕。EDS的發(fā)病似乎與多巴胺能藥物劑量相關(guān)〔20〕。EDS與高齡、PD進(jìn)展時(shí)期、姿勢(shì)步態(tài)異常、自主神經(jīng)功能紊亂和情緒障礙密切相關(guān)〔18，24，25〕。EDS還會(huì)加重運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知障礙，影響患者的生活質(zhì)量。數(shù)項(xiàng)研究顯示白天嗜睡的程度和夜間睡眠質(zhì)量無(wú)明顯相關(guān)性，這提示了PD特異性的神經(jīng)退行性變對(duì)覺(jué)醒調(diào)控環(huán)路和睡眠調(diào)控環(huán)路的影響是不同的。

Epworth睡眠量表(ESS)是目前常用的篩查工具。電生理檢查是金標(biāo)準(zhǔn)，常用的電生理檢查包括多睡眠潛伏期試驗(yàn)(MSLT)和覺(jué)醒維持試驗(yàn)(MWT)。EDS 有可能同時(shí)患有RLS、OSA和RBD，所以需要進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)一步篩查及鑒別。

要處理EDS需要明確哪些病因是可以干預(yù)的。減量或停用多巴胺受體激動(dòng)劑〔23〕，同時(shí)處理同時(shí)存在的OSA、RLS和RBD可以有效減少EDS〔26，27〕。定時(shí)光療在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究里已被證實(shí)可以顯著提高ESS評(píng)分〔28〕。Seppi等〔16〕推斷莫達(dá)非尼對(duì)EDS可能有用?？Х纫蚴欠裼行В壳白C據(jù)不足，還在研究當(dāng)中〔16〕。最近的一項(xiàng)研究顯示羥丁酸鈉治療EDS可以顯著提高ESS和MSLT評(píng)分。但是該研究的樣本量太小，而且需要多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)可能存在的治療相關(guān)的并發(fā)癥〔29〕。這個(gè)藥物的使用需要在睡眠專家全面評(píng)估后方可使用。

3 SBD

SBD包括OSA、中樞性睡眠呼吸暫停、睡眠相關(guān)的肺換氣不足和睡眠相關(guān)的低氧血癥。在PD中，OSA是最常見(jiàn)的SBD。PD患者發(fā)生OSA的比例在20%～69%〔30，31〕。這種巨大的差異主要與研究方法不同有關(guān)，包括不同實(shí)驗(yàn)室所采用的評(píng)分體系不同〔32〕。比如目前有3種不同的低氧血癥標(biāo)準(zhǔn)，這就導(dǎo)致普通人群中低氧血癥的評(píng)分異常和OSA發(fā)病率差異〔33〕。另外充分了解PD患者中OSA的發(fā)病機(jī)制有利于更好的解釋評(píng)分偏差〔32〕。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)或者家庭睡眠呼吸暫停試驗(yàn)是診斷睡眠呼吸暫停的重要手段〔34〕。在一項(xiàng)研究里，PD患者可以通過(guò)第三代便攜式監(jiān)護(hù)儀實(shí)現(xiàn)家庭睡眠呼吸暫停試驗(yàn)的評(píng)估〔35〕。該檢查對(duì)于中至重度的OSA有一定的特異性，可用于OSA的診斷，但是試驗(yàn)結(jié)果陰性并不能排除OSA可能〔35〕。

在普通人群中高體重指數(shù)意味著發(fā)生OSA的危險(xiǎn)度增高〔36〕。但是在PD患者中，高體重指數(shù)與OSA的嚴(yán)重程度并沒(méi)有相關(guān)性〔37〕。這提示PD患者發(fā)生OSA的機(jī)制是不同的。PD患者咽喉部肌肉運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致上呼吸道堵塞可能是導(dǎo)致病人出現(xiàn)OSA的原因〔38〕。有研究顯示左旋多巴對(duì)OSA治療有一定的療效〔39，40〕。OSA和EDS及認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)〔41〕。PD患者如果合并RBD，其OSA癥狀可能相對(duì)較輕，可能與REM睡眠期間的運(yùn)動(dòng)增加有關(guān)〔42〕。不過(guò)同時(shí)患有RBD和OSA的PD患者的認(rèn)知功能損害更加明顯〔42〕。Seppi等〔16〕認(rèn)為持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)對(duì)改善睡眠和EDS可能有效。長(zhǎng)時(shí)間CPAP治療12個(gè)月后可以緩解病人的焦慮，改善認(rèn)知功能障礙和整體睡眠質(zhì)量〔27〕。替代CPAP治療的方案，比如睡眠使用卡比多巴/左旋多巴控釋片有可能改善PD患者OSA癥狀〔39〕。

4 RLS

RLS是指因?yàn)橥炔康牟贿m感導(dǎo)致的強(qiáng)烈地想要活動(dòng)下肢的愿望〔4〕。這種腿部的不適感可能是由于腿部的不活動(dòng)誘發(fā)并加重的，而且活動(dòng)可以部分緩解這種不適。這種癥狀通常在晚上出現(xiàn)或加重，往往會(huì)導(dǎo)致明顯的不適〔4〕。RLS與睡眠周期性腿部運(yùn)動(dòng)(PLMS)密切相關(guān)，后者往往只是簡(jiǎn)單、刻板的腿部活動(dòng)，這種腿部活動(dòng)和晝夜紊亂有關(guān)〔4〕。有一項(xiàng)系統(tǒng)分析顯示PD患者發(fā)生RLS的概率是14%。與沒(méi)有接受過(guò)藥物治療的PD患者(11%)相比，之前接受過(guò)抗PD治療的病人發(fā)病率(15%)有輕微的升高〔43〕。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RLS與PD的發(fā)病率增高有關(guān)(在RLS人群中PD的發(fā)病率為0.37%，而普通人群里PD的發(fā)病率僅為0.13%)〔44〕。Lee等〔45〕提示PD病人中RLS的發(fā)展可能與抗PD治療的療程有關(guān)。與此結(jié)論相似，其他調(diào)查研究也同樣認(rèn)為未治療的PD患者和RLS發(fā)病率并沒(méi)有直接的相關(guān)性〔46〕。還有研究顯示同時(shí)患有RLS的PD患者起病時(shí)間晚，PD多處于晚期階段，有嚴(yán)重的肢體運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁、焦慮、自主神經(jīng)功能紊亂和很糟糕的營(yíng)養(yǎng)狀況〔47，48〕。RLS有可能是導(dǎo)致失眠的潛在原因之一，往往導(dǎo)致入睡困難。除此之外，RLS通常還與PLMS有關(guān)，這也導(dǎo)致了睡眠維持障礙，從而使得睡眠質(zhì)量的惡化，帶來(lái)負(fù)面的情緒，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

Ferini-Strambi等〔49〕最近的文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)可能的病理生理學(xué)機(jī)制包括以下3個(gè)假說(shuō)：(1)考慮到兩者對(duì)多巴胺能藥物有類似的反應(yīng)，PD和RLS有可能擁有共同的病理生理學(xué)機(jī)制和遺傳學(xué)聯(lián)系〔50〕；(2)PD患者RLS的發(fā)病機(jī)制可能與特發(fā)性RLS不同；(3)RLS和PD可能是兩種不同的疾病〔49〕。換另外一句話來(lái)說(shuō)就是RLS和PD之間的相關(guān)性到目前為止仍不清楚。除此之外，在很多RLS病例(不管是否同時(shí)患有PD)中發(fā)現(xiàn)RLS的發(fā)病與鐵離子貯存減少有關(guān)〔51，52〕。

RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)在第三版國(guó)際睡眠障礙分類(ICSD-3)中已有明確的表述〔4〕。RLS有很多容易混淆的地方，包括非PD所致的肌肉疼痛、腿部痙攣和關(guān)節(jié)炎。這些需要臨床醫(yī)生仔細(xì)排除。與PD相關(guān)的腿部癥狀比如肢體僵硬和肌張力障礙同樣也會(huì)與RLS相混淆〔53〕。

目前有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦的是多巴胺受體激動(dòng)劑(如普拉克索〔54〕、羅替高汀〔55〕、羅匹尼羅〔56〕)及非多巴胺類藥物(如加巴噴丁酯片〔57〕、普瑞巴林〔58〕和第四代鐵劑〔52〕)。不過(guò)使用多巴胺受體激動(dòng)劑在短時(shí)間的改善后可能會(huì)出現(xiàn)劑量的耐受，需要不斷地增加劑量，甚至?xí)?dǎo)致癥狀的惡化〔52〕。在這種情況下，多巴胺受體激動(dòng)劑需要調(diào)整為長(zhǎng)效多巴胺能藥物或非多巴胺能藥物〔59〕。丘腦底核深部電刺激可以改善PD患者的RLS〔60，61〕。

5 生理節(jié)律紊亂

生理節(jié)律紊亂主要表現(xiàn)為一個(gè)慢性的或反復(fù)出現(xiàn)的睡眠紊亂，主要原因是由于生理節(jié)律的改變或者機(jī)體內(nèi)在生物鐘和社會(huì)制定的睡眠-覺(jué)醒周期表不匹配〔4〕。PD本身就容易受到生理節(jié)律的影響。PD患者也會(huì)經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的晝夜波動(dòng)，即使采用了穩(wěn)定濃度持續(xù)的多巴胺能藥物治療。而且隨著疾病的進(jìn)展，部分PD患者還會(huì)有季節(jié)性波動(dòng)〔62，63〕。這種節(jié)律波動(dòng)潛在的機(jī)制目前仍不清楚。也許與神經(jīng)退行性病變累及了調(diào)控睡眠與覺(jué)醒的中樞結(jié)構(gòu)。PD特異性的改變也可能影響了下丘腦視交叉上核(SCN)這一中樞節(jié)律生發(fā)器的傳入信號(hào)。例如減少外界光線暴露及視網(wǎng)膜多巴胺能細(xì)胞的退行性變也有可能會(huì)給SCN傳入的信號(hào)帶來(lái)負(fù)面效應(yīng)。這些信號(hào)對(duì)機(jī)體參與外界環(huán)境晝夜周期的匹配十分重要。而多巴胺能藥物的治療對(duì)生理節(jié)律的影響往往是雙向的〔64〕。

光線是SCN主要的“授時(shí)因子”(同步器)，也是一個(gè)直接的預(yù)警效應(yīng)〔65〕。PD患者接受光療可以改善白天的嗜睡癥狀、睡眠的片段化、睡眠質(zhì)量，減少發(fā)作性睡眠和情緒障礙〔28〕，同時(shí)也對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀有正性的療效〔66〕。目前在研的治療方案包括定時(shí)光療、運(yùn)動(dòng)療法和褪黑素。這些治療方法都是有潛在治療價(jià)值的，而且價(jià)格便宜且非侵入性〔67〕。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展針對(duì)PD患者的治療方案優(yōu)化研究〔51〕。

6 RBD

RBD是一種異常睡眠狀態(tài)，表現(xiàn)為在快速眼動(dòng)睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)的睡眠相關(guān)的異常發(fā)聲和或復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)行為。多導(dǎo)睡眠圖提示RBD病人喪失了快速眼動(dòng)睡眠時(shí)期正常的失張力狀態(tài)〔4〕。病人往往表現(xiàn)出類似“在夢(mèng)里表演”的行為〔4〕。一項(xiàng)Meta分析預(yù)估中國(guó)PD患者RBD的發(fā)病率為23.6%，而普通人群為3.4%〔68〕。與此相似的是DeNoPa隊(duì)列研究顯示將近25%的PD患者有RBD，相比之下，正常人群發(fā)病率僅為2%〔69〕。特發(fā)性RBD被認(rèn)為是a-突觸核蛋白病(如PD和其他相關(guān)神經(jīng)退行性疾病)的前驅(qū)癥狀。最近一項(xiàng)大型多中心研究顯示表型轉(zhuǎn)化(指沒(méi)有患PD的受影響個(gè)體轉(zhuǎn)化為PD)概率為每年6.3%，隨訪12年后這個(gè)概率上升至75%〔70〕。RBD先于PD發(fā)病的中位時(shí)間為13年〔71〕，有些病人最早可在PD發(fā)病前50年就有RBD〔72〕。RBD目前認(rèn)為與腦橋延髓參與調(diào)控RBD睡眠相關(guān)的結(jié)構(gòu)(包括藍(lán)斑和藍(lán)斑下復(fù)合體)功能障礙有關(guān)〔73〕。

PD患者出現(xiàn)RBD往往意味著后期預(yù)后不良。這些病人發(fā)生嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、出現(xiàn)幻覺(jué)、認(rèn)知功能障礙及出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高〔74，75〕。RBD與PD及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切，那些僅有輕微神經(jīng)退行性表現(xiàn)的50歲以上的RBD特發(fā)性患者需注意評(píng)估潛在的神經(jīng)退行性病變風(fēng)險(xiǎn)〔76〕。調(diào)查問(wèn)卷篩查有助于RBD的診斷。常用的量表包括RBD睡眠行為異常篩查問(wèn)卷(RBDSQ)〔77〕。因RBD類似表現(xiàn)的普遍性，帶有肌電圖描記的多導(dǎo)睡眠記錄分析是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)〔78〕。ICSD-3的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括睡眠中反復(fù)發(fā)作的睡眠相關(guān)的異常發(fā)聲和/或存在復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)行為表現(xiàn)及病人報(bào)告生動(dòng)的夢(mèng)境〔4〕。需有臨床證據(jù)或經(jīng)電生理學(xué)確認(rèn)這些行為是發(fā)生在REM睡眠過(guò)程中或者經(jīng)多導(dǎo)睡眠分析證明病人在REM睡眠時(shí)期沒(méi)有失張力狀態(tài)〔4〕，并且需排除其他可以導(dǎo)致上述癥狀的疾病，如其他睡眠或精神疾病、毒物或者藥物因素〔4〕。

處理RBD最重要的第一步就是保證臥室的安全〔79〕。剔除的病因和可導(dǎo)致病情惡化的因素，包括一些抗抑郁藥物〔80〕。有類似癥狀表現(xiàn)的疾病如嚴(yán)重的OSA需要被篩查出來(lái)并進(jìn)行治療〔79〕。直至目前為止，PD患者RBD的治療仍沒(méi)有Ⅰ類推薦的有效治療手段〔81，82〕。

綜上，PD相關(guān)的睡眠障礙顯著地影響了病人的生活質(zhì)量。醫(yī)務(wù)工作者常態(tài)化的詢問(wèn)睡眠狀況有利發(fā)現(xiàn)和有效的處理已存在的睡眠障礙。PD患者的睡眠障礙有其獨(dú)特的臨床意義。未來(lái)的研究當(dāng)中應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注如何提高PD患者中睡眠障礙疾病的篩查和診斷效率。以發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向、病人為中心的治療方案將是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。