炎癥介導(dǎo)的肥胖與2型糖尿病關(guān)系及對應(yīng)的膳食干預(yù)治療研究進展

蒲昕怡，張林鈴, ，包 斌

（1.上海海洋大學(xué)食品學(xué)院，上海 201306；2.上海水產(chǎn)品加工與貯藏工程技術(shù)研究中心，上海 201306；3.上海海洋大學(xué)海洋科學(xué)研究院，上海 201306）

肥胖是指機體總脂肪或局部脂肪含量過多。肥胖與血糖、血脂、血壓異常以及胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）等有關(guān)，這些指標異常被稱為“代謝綜合征”。從20世紀末到21世紀初期，由于人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，這一時期肥胖率快速上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織的相關(guān)報道，相較于1975年的世界肥胖人口數(shù)量，現(xiàn)階段大約增長了三倍；根據(jù)2017年全球疾病負擔統(tǒng)計，每年有400萬以上人口死于超重或肥胖[1]。糖尿病屬于患病率極高的非傳染性疾病，根據(jù)第九版的世界糖尿病地圖，2019年全球糖尿病患者數(shù)量約4.63億[2]。糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、妊娠期糖尿病和其他特殊類型糖尿病，T2DM患者數(shù)量占90%以上[3]，主要特征之一就是會出現(xiàn)IR。

肥胖與T2DM之間存在密切聯(lián)系。早在1956年Vague等[4]就發(fā)現(xiàn)了肥胖會引起代謝紊亂并與糖尿病有關(guān)；1982年Kissebah等[5]發(fā)現(xiàn)腹型肥胖婦女的腹部脂肪細胞大小與餐后血糖及胰島素水平呈現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。2002年Ross等[6]對腹型肥胖的絕經(jīng)前婦女的脂肪組織與胰島素敏感性之間的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)腹部肥胖可以作為引起IR的獨立因素。隨著人們對糖尿病與肥胖關(guān)系的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)糖尿病發(fā)病率隨成人平均體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）的升高而升高[7]，由此推測肥胖是引起糖尿病的關(guān)鍵因素，并且肥胖引起糖尿病的機制也逐漸得到認識。Nemes等[8]通過對雄性C57Bl/6 J小鼠進行高脂飲食飼喂，發(fā)現(xiàn)6周后小鼠體重顯著增加并伴隨促炎性細胞因子的表達升高及IR，由此證明炎癥在肥胖及IR的過程中起到關(guān)鍵性作用。隨著科學(xué)家對肥胖、炎癥和T2DM三者之間關(guān)系研究的深入，T2DM治療的新靶點也得以揭示。本文主要從細胞和分子水平介紹肥胖引起T2DM的機制，并在此基礎(chǔ)上以調(diào)節(jié)脂肪組織免疫細胞和胰島素的信號通路為靶點，總結(jié)食品或藥食同源原料中具有降血糖活性成分的研究成果，以期為2型糖尿病的膳食干預(yù)治療提供方案。

1 炎癥介導(dǎo)的肥胖與T2DM的關(guān)系

1.1 細胞水平的變化

肥胖在炎癥的刺激下引發(fā)T2DM的過程，在細胞水平上主要體現(xiàn)為免疫細胞發(fā)生的變化。肥胖會對脂肪的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響，加速肥胖和相關(guān)代謝性疾病的發(fā)展。脂肪細胞不僅會分泌特異性細胞因子，還會分泌作用于免疫反應(yīng)中的促炎或抗炎性細胞因子[9]。肥胖時脂肪組織中腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-C基序趨化因子配體2、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等促炎因子水平升高，通過形成脂肪組織的炎性環(huán)境來應(yīng)對營養(yǎng)過剩的問題，形成的炎性環(huán)境會吸引更多的免疫細胞浸潤，多以巨噬細胞和T淋巴細胞的浸潤為主，會進一步加劇炎癥反應(yīng)并抑制細胞代謝功能[10]。健康人群與T2DM患者的免疫細胞差異如圖1所示。

圖1 健康人群與T2DM患者的免疫細胞差異Fig.1 Immune cell differences between healthy people and patients with T2DM

脂肪組織巨噬細胞（Adipose tissue macrophages，ATMs）是肥胖引起炎癥過程中必不可少的細胞，它的浸潤會促進脂肪組織產(chǎn)生炎癥。巨噬細胞具有兩種表型即M1型與M2型，M2表型穩(wěn)定存在于健康人群的脂肪組織中。肥胖剛開始時巨噬細胞的初始浸潤是一種保護作用，脂肪免疫細胞通過吞噬破裂細胞產(chǎn)生的游離脂肪酸來保護組織免受毒性[11]。隨著肥胖的繼續(xù)發(fā)展，促炎信號的增加，M2型巨噬細胞會轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型的促炎表型。C-C基序趨化因子受體2呈陽性的單核細胞的持續(xù)聚集以及IV型補體受體呈陽性的ATMs的積累都會促使M1型巨噬細胞壓倒M2型巨噬細胞的保護作用[12]，誘導(dǎo)脂肪細胞分泌TNF-α等促炎細胞因子，促進炎癥反應(yīng)和IR。

T淋巴細胞根據(jù)表面不同的白細胞分化抗原（Cluster of differentiation，CD）可分為兩個亞群，即CD4+T細胞和CD8+T細胞。CD4+T細胞促進B淋巴細胞分泌抗體，并能夠促進抗體類型的轉(zhuǎn)變，提高與抗原結(jié)合的能力，改善機體的特異性免疫功能[13]；CD8+T淋巴細胞在健康人群的脂肪組織中占比很小，但在肥胖狀態(tài)下，它們會在脂肪組織中大量浸潤并且和BMI呈正相關(guān)，同時肥胖狀態(tài)下的大規(guī)模浸潤會刺激M1型ATMs的極化及炎癥[14]。研究發(fā)現(xiàn)對CD8+T細胞缺陷的小鼠飼喂高脂飼料，促炎因子TNF-α和IL-6的水平?jīng)]有升高；將CD8+T細胞轉(zhuǎn)移給CD8+T細胞缺陷小鼠則加重了脂肪組織的炎癥[15]，說明CD8+T淋巴細胞浸潤是肥胖引起炎癥的關(guān)鍵。正常情況下，CD4+T細胞和CD8+T細胞之間互相拮抗，使機體達到平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；一旦二者數(shù)量出現(xiàn)明顯的變化，就會引起免疫功能的衰退或者紊亂。由于CD4+T細胞和CD8+T細胞具有共同的細胞表面受體分子即CD3，因此，CD3+T細胞代表全部成熟的T淋巴細胞，其數(shù)量能夠直接反映機體免疫功能的狀態(tài)[16]。在糖尿病患者中往往會出現(xiàn)CD3+T細胞、CD4+T細胞數(shù)量顯著減少，以及CD8+T細胞數(shù)量不變或增多的情況[17]。

調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory cells，Treg）主要通過分泌抗炎細胞因子如IL-10抑制自身免疫[18]。在肥胖過程中，脂肪組織中巨噬細胞的炎性浸潤以及促炎性細胞因子的水平提高，會導(dǎo)致環(huán)境的變化，不利于Treg細胞的進入、擴增和存活，使其數(shù)量減少，進而導(dǎo)致炎癥并產(chǎn)生IR。此外，肥胖患者會由于機體出現(xiàn)的IR，激活Treg細胞中的蛋白激酶B（Protein kinase B，PKB/Akt），再進一步刺激Akt下游底物的磷酸化，減少IL-10的分泌[19]，從而影響到Treg細胞在自身免疫過程中對機體的保護作用，及其緩解炎癥的功能。

1.2 分子水平的變化

由肥胖引起的炎癥不僅會使免疫細胞的正常代謝功能受到影響，產(chǎn)生的促炎因子還會通過細胞內(nèi)的信號通路如核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun NH2-teminal Kinase，JNK）、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt、腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）一系列經(jīng)典信號通路引發(fā)IR（如圖2所示），并與炎癥相互作用加速T2DM進程。

圖2 在炎癥介導(dǎo)下肥胖引起的炎癥及IRFig.2 Inflammation and IR caused by obesity mediated by inflammation

生理狀態(tài)下，NF-κB與核因子κB抑制蛋白α（NF-κB Inhibitor proteinα，IκBα）在髓樣細胞和胰島素靶向細胞的細胞質(zhì)中發(fā)生結(jié)合[20]。當細胞受到生長因子、細胞因子、外來病原體等刺激時，NFκB抑制蛋白激酶（Inhibitory of kappa B kinase，IKK）誘導(dǎo)IκBα的32和36位點絲氨酸（Serine，Ser）的磷酸化，隨后NF-κB與IκBα發(fā)生解離，暴露NF-κB核定位序列，向細胞核發(fā)生移位，于其中開啟促炎因子的轉(zhuǎn)錄[21]。NF-κB信號通路的激活提高了促炎因子、內(nèi)皮粘附分子和化學(xué)介質(zhì)的表達水平，引起單核巨噬細胞向促炎表型M1型巨噬細胞的分化及其在脂肪組織中的炎性浸潤[22]，導(dǎo)致局部和全身的促炎狀態(tài)，并在胰島素靶細胞中形成IR。NF-κB的激活在導(dǎo)致IR的同時，還會誘導(dǎo)NF-κB靶基因的表達增加，這些靶基因表達的產(chǎn)物例如IL-6、TNF-α、IL-1β和抵抗素，會通過正反饋機制進一步激活NF-κB，不斷發(fā)生惡性循環(huán)，最終的結(jié)果是胰島素敏感性的不斷降低，導(dǎo)致IR的加劇[23]。

JNK屬于絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族，具有進化保守性。受到促炎因子等刺激后，c-Jun氨基末端發(fā)生磷酸化，參與細胞的免疫反應(yīng)、IR等過程。JNK途徑是目前IR模型中研究最多的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。JNK信號通路被激活后，會啟動促炎基因的轉(zhuǎn)錄，促進胰島素受體底物1（Insulin receptor substrate 1，IRS1）的磷酸化，使胰島素信號傳導(dǎo)受阻并引發(fā)IR[24]。研究表明肥胖小鼠的JNK活性是高于正常小鼠的，并且用JNK1缺陷的小鼠進行高脂飼料喂養(yǎng)后，這些小鼠沒有出現(xiàn)IR[25-26]。所以，JNK在肥胖導(dǎo)致IR的過程中是不可缺少的酶。糖尿病患者胰腺中的p-JNK大量升高，會導(dǎo)致胰島β細胞凋亡及IR[27]。

PI3K屬于脂質(zhì)激酶，根據(jù)其序列同源性和底物差異分為I型、II型和III型[28]。細胞受到促炎因子等刺激時，首先激活受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）和G蛋白偶聯(lián)受體（G proteincoupled receptors，GPCRs），接著通過激活三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白；或招募I型PI3Ks到質(zhì)膜；或直接使GPCRs與PI3K相互作用等方式來激活PI3K[29]。激活的PI3K會在質(zhì)膜上形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，招募具有同源結(jié)構(gòu)域的Akt轉(zhuǎn)移至細胞膜上[28]，在激酶的作用下使Akt蛋白Thr308位和Ser 473位點磷酸化，激活A(yù)kt[30]。PI3K/Akt信號通路能夠促進脂肪組織內(nèi)脂質(zhì)合成并增強胰島敏感性，促進脂肪和葡萄糖代謝，但肥胖患者升高的促炎因子和肥大的脂肪細胞會通過阻斷PI3K/Akt信號通路，使患者機體內(nèi)發(fā)生糖、脂代謝紊亂，進一步引起IR[30]。

AMPK是激活的一磷酸腺苷（Adenosine monophosphate，AMP）依賴的蛋白激酶，是高度保守的Ser/蘇氨酸（Threonine，Thr）激酶，它包含催化亞基α1和α2[31]。AMPK可以通過促進α亞基上Thr 172位點的磷酸化，或提升AMP與三磷酸腺苷的比值來激活A(yù)MPK信號通路，從而提高機體的葡萄糖利用率，防止脂質(zhì)的異常沉積，改善T2DM引起的糖、脂代謝紊亂[32]。對于肥胖患者而言，肝細胞內(nèi)會分泌胎球蛋白B（Fetuin B），并由促炎因子激活NF-κB使脂肪組織特異性分泌抵抗素，抵抗素和Fetuin B會通過降低AMPK活性，抑制AMPK信號通路從而形成IR[33-34]。

2 對2型糖尿病的膳食干預(yù)治療

針對糖尿病的治療藥物如雙胍類、磺脲類等雖然療效較好，但對人體肝腎功能有損傷；若直接注射胰島素及其類似物，不僅成本高，也存在容易感染的問題[35]。因此找到既有良好的降糖效果，又能減輕對患者損傷的治療方案是學(xué)者們關(guān)注的研究方向。根據(jù)在肥胖、炎癥和T2DM之間關(guān)系的研究中所發(fā)現(xiàn)的靶點——免疫細胞和信號通路，許多學(xué)者也在探究食物和藥食同源的原料中是否存在降血糖的有效成分，尋求安全、健康、高效的降血糖膳食干預(yù)療法和膳食原料及特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品（Food for special medical purpose，F(xiàn)SMP）。

2.1 基于免疫功能的膳食干預(yù)治療

T2DM患者的顯著特征之一就是免疫力低下，并且高血糖與免疫功能之間的聯(lián)系一直備受關(guān)注。有學(xué)者認為，淋巴細胞的分裂會受到高血糖的影響[36]，T2DM會引起免疫功能的下降。對于T2DM患者，需要進行針對增強免疫功能的治療。

山楂、枸杞、銀杏葉提取物及芝麻酚都能以巨噬細胞為靶點改善T2DM患者非特異性免疫功能低下的問題。以山楂枸杞為原料制作的保健酸奶可以顯著提高腹腔巨噬細胞吞噬率和吞噬指數(shù)，改善T2DM患者巨噬細胞的功能[37]；銀杏葉提取物與芝麻酚可以減少T2DM小鼠ATMs浸潤，調(diào)控巨噬細胞由M2型向M1促炎表型分化的失衡狀態(tài)，從而減輕脂肪組織炎癥、IR以及脂質(zhì)代謝紊亂的情況[38-39]。

枸杞、雞內(nèi)金、綠茶、紅茶以及功能性酸乳均能以T淋巴細胞為靶點改善T2DM。枸杞多糖能提高脂肪組織內(nèi)CD4+T細胞數(shù)量，并顯著降低CD8+T細胞的表達水平，提高CD4+/CD8+的比例，刺激淋巴細胞成熟及抗體分泌，進而強化機體的免疫功能[40]；雞內(nèi)金多糖可提高脾臟及胸腺指數(shù)，促進淋巴細胞的成熟分化[41]，改善T2DM患者的特異性免疫功能；綠茶中表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate，＞EGCG）和紅茶中的茶黃素是具有抗炎、降血糖、降血脂等功效的活性成分，能夠增強Treg細胞的功能，減輕自身免疫損傷并緩解T2DM[42-43]；乳酸菌不僅具有調(diào)節(jié)腸道菌群、抗氧化的能力，同時還具有調(diào)節(jié)機體特異性和非特異性免疫的功能，其中乳桿菌和雙歧桿菌能夠提高T淋巴細胞活性并產(chǎn)生抗炎因子[44]，緩解T2DM引起的免疫功能衰退和炎癥。

除了上述用作藥食同源的膳食材料外，以腸內(nèi)營養(yǎng)制劑（enteral nutrition，EN）形式存在的糖尿病特醫(yī)食品，在廣泛的臨床環(huán)境中發(fā)揮積極作用，可以作為膳食替代品，為糖尿病的預(yù)防和治療做出貢獻。糖尿病EN制劑也具有能夠明顯改善糖尿病患者體內(nèi)免疫功能衰退的情況。牡蠣肽具有強化免疫功能的特點，采用以牡蠣肽作為蛋白源，以麥芽糊精為主要碳水化合物來源，并添加螺旋藻等成分制成的牡蠣肽EN制劑，可以提高巨噬細胞的吞噬指數(shù)，增強巨噬顆粒異物的能力，從而增強非特異性免疫功能[45]。膳食纖維通過降低促炎因子水平達到抗炎作用，并且可以保護腸粘膜上皮細胞，起到提高免疫的作用，含有大豆多糖等多種膳食纖維的康全力以及添加可溶性膳食纖維的EN制劑，可以提高糖尿病患者CD4+T細胞表達和CD4+/CD8+的比例[46]，從而促進抗體分泌，改善免疫功能。精氨酸具有刺激淋巴細胞增殖分化和成熟的功能，添加精氨酸的EN制劑可以提高CD3+T細胞、CD4+T細胞數(shù)量及CD4+/CD8+的比例，促進淋巴細胞的成熟以及抗體的分泌，強化糖尿病患者的免疫功能[47]。

2.2 基于信號通路的膳食干預(yù)治療

肥胖患者的脂肪組織會分泌大量的促炎因子，它們會通過炎癥信號通路使機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和IR，加速T2DM進程。隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究領(lǐng)域的逐漸成熟，尋找以信號通路作為靶點的膳食干預(yù)療法已經(jīng)受到重視[48]。

蕎麥、金釵石斛、薏苡仁、桑葉、綠茶、亞麻籽、嘉寶果以及米糠都可以通過抑制NF-κB通路改善T2DM。蕎麥中富含的蕎麥花葉黃酮和金釵石斛都可以下調(diào)T2DM大鼠的NF-κB及其磷酸化水平，促進胰島素受體底物2（Insulin receptor substrate-2，IRS2）的表達，通過干預(yù)NF-κB/IRS2信號通路，減少肝臟組織中炎性細胞浸潤、細胞腫脹壞死[49-50]。薏苡仁和桑葉提取物中的黃酮、多糖、生物堿等物質(zhì)可以下調(diào)IκB激酶β（Inhibitory of kappa B kinaseβ，IKKβ）、IκBα、NF-κB P65等基因的mRNA和蛋白水平，抑制NF-κB活性達到緩解IR和炎癥的目的[51-52]。綠茶中的EGCG對T淋巴細胞的調(diào)節(jié)作用也是通過干預(yù)NF-κB信號通路實現(xiàn)的[42]。亞麻籽中含有豐富的木脂素，木脂素會被代謝生成腸內(nèi)素，調(diào)節(jié)促炎因子水平并干擾IκB的降解，影響NF-κB的激活，從而導(dǎo)致脂多糖刺激的TNF-α分泌減少[53]。嘉寶果是一種來自巴西的水果，富含花青素、礦物質(zhì)、纖維等成分，嘉寶果中的提取物能和來自米糠中的δ-生育三烯酚能夠降低IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平，并抑制NF-κB的活性，減少由于T2DM引起的組織和細胞中脂質(zhì)的異常沉積并減輕炎癥[54-55]。

苦瓜、檸檬、菊花、金銀花、紫蘇、桑葉以及米糠均可通過調(diào)節(jié)JNK通路改善T2DM?？喙现泻械目喙显碥蘸蜋幟手械能疹惢钚晕镔|(zhì)如橙皮苷可以降低Caspase-6抗體、JNK、p-JNK的mRNA和蛋白質(zhì)表達量，并且隨著劑量的增多，對JNK信號通路的調(diào)節(jié)作用更明顯；同時苦瓜皂苷和橙皮苷都具有能夠降低甘油三酯和膽固醇水平的能力，可以改善由于T2DM引起的脂代謝紊亂[56-57]。來自菊花、金銀花、紫蘇中的木犀草素屬于黃酮類化合物，可以降低胰腺中Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）和JNK的表達水平，通過調(diào)節(jié)TLR4/JNK信號通路起到抗炎、降血糖和改善IR的效果[58]。桑葉和米糠除了可以通過阻止NF-κB信號通路被過度激活導(dǎo)致的IR以外，還可通過下調(diào)JNK和IRS1及其磷酸化，抑制JNK通路，改善由肥胖引起的炎癥并延緩T2DM進程[55,59]。

鐵皮石斛、黃芪、蘆薈和海參都能以調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路為靶點，改善糖尿病患者的病理情況。鐵皮石斛多糖是具有降血糖、降血脂、保護肝等功能的重要活性成分，可以改善肝臟組織中由于T2DM引起的脂代謝紊亂，并改善肝臟組織功能；同時還能夠提高細胞中p-IRS2、p-PI3K、p-Akt的表達水平，通過促進PI3K/Akt信號通路的激活，使脂代謝和T2DM得到改善[60]。黃芪甲苷是黃芪的主要有效成分，與蘆薈中的大黃素都具有提高PI3K、Akt表達水平的能力，促進肝功能恢復(fù)，改善T2DM[61-62]。海參可以顯著提高肝臟和骨骼肌組織中p-Akt及磷酸化的糖原合成酶激酶-3（Glycogen Synthase Kinase 3β，GSK-3）的水平，通過激活PI3K/Akt/GSK-3通路，促進糖原合成，在達到降血糖效果的同時還能夠改善由于肥胖引起的IR與慢性炎癥[63]。

人參、姜黃、桑葉、葛根和燕麥可以通過上調(diào)AMPK通路中個各節(jié)點的磷酸化強度，加速肝細胞攝取利用葡萄糖，延緩T2DM進程。人參皂苷（Compound K，CK）能提高p-AMPK水平以及p-AMPK/總AMPK比值，激活A(yù)MPK活性[64]。姜黃素可以促進細胞攝取葡萄糖，并且用AMPK或p38MAPK抑制劑均可阻斷姜黃素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取過程，表明姜黃素誘導(dǎo)葡萄糖攝取與AMPK和p38MAPK通路有關(guān)[65]。桑葉黃酮可以促進T2DM肝臟細胞中AMPK磷酸化，提高AMPK表達水平；桑葉水提物能明顯提高IR狀態(tài)下人肝癌細胞（Human hepatocellular carcinomas，HepG2）的AMPK磷酸化水平，通過激活A(yù)MPK途徑促進肝細胞對葡萄糖的吸收[66]，改善IR。葛根素通過降低Fetuin B、乙酰輔酶A羧化酶的mRNA及其蛋白的表達水平，激活A(yù)MPK信號通路[34]，改善糖、脂代謝并緩解IR。燕麥因其含有大量的β-葡聚糖，可以激活肝臟和脂肪組織中AMPK通路，防止脂質(zhì)在肝臟及脂肪組織中的異常沉積，能夠改善糖尿病患者的脂代謝異常并緩解T2DM進程[67]。

3 總結(jié)與展望

全球肥胖癥的流行導(dǎo)致代謝紊亂的發(fā)病率越來越高，從而產(chǎn)生代謝性疾病的風險也越來越高。隨著對T2DM發(fā)病機制研究的深入，人們對肥胖與T2DM之間的關(guān)系逐漸有所認識，其中由炎癥介導(dǎo)肥胖引起IR和T2DM是其中之一。肥胖過程中會使免疫細胞的數(shù)量及其活性發(fā)生變化而導(dǎo)致細胞的結(jié)構(gòu)和功能紊亂，局部活化的免疫細胞對應(yīng)激環(huán)境的反應(yīng)會產(chǎn)生促炎性細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β和抵抗素等，通過各種信號通路，逐漸演變成慢性炎癥和IR；二者又會反作用于細胞，影響到細胞水平的變化。因此，糖尿病患者在細胞水平與分子水平上發(fā)生的變化不是獨立存在，而是會相互影響的。這就導(dǎo)致由細胞水平變化引起的炎癥與分子水平上信號通路變化引起的IR相伴相生，共同導(dǎo)致T2DM的加劇。

肥胖患者的免疫細胞和信號通路為其相關(guān)代謝并發(fā)癥的治療策略開辟了新的前景。近年來人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)來自于食物、藥食同源原料及特醫(yī)食品中的某些營養(yǎng)成分對于糖尿病患者的干預(yù)不是簡單地針對某一單個靶點進行干預(yù)治療，可能是通過對多種信號通路進行調(diào)節(jié)并以各個信號通路之間的相互影響以及信號通路與細胞之間的關(guān)系作為靶點進行干預(yù)。膳食治療已經(jīng)被證明在改善肥胖誘導(dǎo)的IR方面是有效的，并且相較于藥物其副作用小。因此，更好地了解脂肪組織的常駐免疫群體、肥胖期間免疫系統(tǒng)的失衡、各個信號通路之間及其與細胞的相互影響，將有助于我們找到治療脂肪組織炎癥和IR的新靶點，并最終找到通過合理地調(diào)整膳食以及運用特醫(yī)食品改善T2DM的方案。