胡巍 袁明霞 康藝
惡性胸腔積液(MPE)是晚期肺腺癌最為常見并發(fā)癥之一,具有增長速度快、量大、血性居多等臨床特點(diǎn),會造成呼吸窘迫,對患者心肺功能、生存質(zhì)量影響較大。針對肺腺癌MPE 患者,仍以聯(lián)合含鉑類的雙藥方案化療為主,能夠治療原發(fā)病灶及胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶,但治療效果有限,少數(shù)患者治療后病情仍無法有效控制[1-2]。貝伐珠單抗(BEV)是首個被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期肺癌的抗血管生成藥物,可對血管新生進(jìn)行抑制,阻滯癌細(xì)胞生長[3-4]。鑒于此,本研究將探討B(tài)EV 胸腔注射對肺腺癌MPE 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)水平及免疫功能的影響,現(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料 選擇2019 年10 月-2022 年1 月于新余市中醫(yī)院治療的88 例肺腺癌MPE 患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①肺腺癌經(jīng)組織病理檢查證實(shí);②臨床分期為Ⅲ期或Ⅳ期;③MPE 經(jīng)胸水脫落細(xì)胞學(xué)、B 超檢查確診;④預(yù)計生存期>3 個月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①無法耐受BEV、化療;②體力狀況評分(PS 評分)>2 分;③合并肺部感染;④妊娠期、哺乳期女性;⑤合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組,各44 例。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。
1.2 方法 兩組患者采用彩超定位,留置胸腔導(dǎo)管,引流積液。對照組采用化療聯(lián)合BEV 靜脈輸注治療。化療方案:第1 天靜脈注射500 mg/m2培美曲塞二鈉[生產(chǎn)廠家:先聲藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20133216,規(guī)格:0.2 g(按C20H21N5O6計)];第2 天靜脈注射卡鉑(生產(chǎn)廠家:云南植物藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H10950273,規(guī)格:50 mg),按照AUC=5 的劑量給藥。BEV(生產(chǎn)廠家:齊魯制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S20190040,規(guī)格:100 mg∶4 mL)于化療第1 天靜脈輸注1 次,劑量為7.5 mg/kg。觀察組采用化療聯(lián)合BEV 胸腔注射治療。化療方法同對照組。于化療第1 天經(jīng)留置導(dǎo)管緩慢推注BEV 進(jìn)入胸腔,劑量為7.5 mg/kg,推注1 次。注射完成后用10 mL生理鹽水沖管,囑患者臥床休息,2 h 內(nèi)定時翻身,至少15 min 翻身1 次。兩組均3 周為1 個周期,連續(xù)治療4 個周期。
1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床療效:治療后4 周評估療效,MPE 消失且維持時間≥4 周為完全緩解(CR);MPE 減少≥50%且維持時間≥4 周為部分緩解(PR);MPE 減少<50%或增加<20%為穩(wěn)定(SD);MPE 增加≥20%為進(jìn)展(PD),疾病控制率(DCR)=(CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù))/總例數(shù)[5]。(2)CEA、VEGF:采集兩組治療前、治療后4 周的胸腔積液,離心取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法測定CEA、VEGF 水平,試劑盒由深圳邁瑞公司提供。(3)免疫功能:治療前、治療后4 周采集患者5 mL 空腹肘靜脈血,以2 500 r/min 離心20 min,取上清液,采用Bri-cyteE6 型流式細(xì)胞儀(深圳邁瑞公司)測定CD3+、CD4+。
1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù),計數(shù)資料以率(%)表示,用χ2檢驗(yàn);計量資料用()表示,用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 一般資料 觀察組男23 例,女21 例;年齡31~76 歲,平均(57.94±5.30)歲;體重指數(shù)(BMI)18.3~28.7 kg/m2,平均(23.46±1.08)kg/m2;臨 床分期:Ⅲ、Ⅳ期各20、24 例。對照組男25 例,女 19 例;年齡29~78 歲,平均(58.22±5.17)歲;BMI 18.1~28.8 kg/m2,平均(23.55±1.13)kg/m2;臨床分期:Ⅲ、Ⅳ期各18、26 例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
2.2 臨床療效 觀察組DCR 高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.328,P=0.038),見表1。
表1 兩組臨床療效比較[例(%)]
2.3 CEA 及VEGF 水平 治療前兩組CEA、VEGF水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組CEA、VEGF 水平均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組CEA及VEGF水平比較()
表2 兩組CEA及VEGF水平比較()
2.4 CD3+及CD4+治療前兩組CD3+、CD4+比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組CD3+、CD4+均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 兩組CD3+及CD4+比較[%,()]
表3 兩組CD3+及CD4+比較[%,()]
肺腺癌是導(dǎo)致MPE 的主要原因,MPE 可導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸痛、咳嗽及呼吸困難癥狀,影響患者日?;顒覽6-7]。肺腺癌MPE 患者往往已處于晚期,生存期僅3~12 個月,患者預(yù)后較差。目前肺腺癌MPE 主要以化療、胸腔引流治療為主,PC 化療方案中卡鉑能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞DNA 合成進(jìn)行抑制,阻礙胸腔積液形成[8-9]。培美曲塞二鈉可對細(xì)胞復(fù)制進(jìn)行抑制,破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性代謝,對腫瘤細(xì)胞生長、增殖進(jìn)行抑制[10]。雖然PC 化療方案治療肺腺癌MPE 可起到一定作用,但由于胸膜具有屏障作用,單純化療的整體效果并不理想[11]。
近年來抗血管生成藥物受到了臨床醫(yī)師的關(guān)注,其可作用于腫瘤微環(huán)境,能夠使已經(jīng)形成的腫瘤血管退化,并可對腫瘤新生血管生成進(jìn)行抑制[12-13]。BEV屬于人源化VEGF 單克隆抗體,可通過結(jié)合VEGF,對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長進(jìn)行抑制,對腫瘤內(nèi)部血管新生進(jìn)行阻斷,以達(dá)到抑制腫瘤增殖、侵襲的作用,減少M(fèi)PE[14]。楊婉玲等[15]研究中指出,BEV 胸腔灌注治療肺腺癌伴MPE 有利于降低VEGF 水平,是治療肺腺癌伴MPE 患者的有效方法。胸腔注射給藥治療肺腺癌MPE 尚無統(tǒng)一治療規(guī)范,與靜脈輸注相比,BEV 胸腔注射可直接對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷,促使腫瘤細(xì)胞凋亡,刺激胸膜增生,從而對胸腔積液進(jìn)行控制[16-17]。同時BEV 可對患者的機(jī)體免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié),緩解化療毒副作用,減輕免疫抑制現(xiàn)象[18]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),VEGF 能夠通過局部分泌、合成、結(jié)合受體等作用,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長,是誘導(dǎo)血管新生的重要細(xì)胞因子;CEA 是一種廣譜非特異性腫瘤標(biāo)志物,CEA 與肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展及MPE 的形成具有密切聯(lián)系[19-20]。本次研究結(jié)果顯示,觀察組DCR 高于對照組,治療后CEA、VEGF 水平均低于對照組,CD3+、CD4+均高于對照組(P<0.05),提示與BEV 靜脈輸注聯(lián)合化療相比,BEV 胸腔注射聯(lián)合化療治療肺腺癌MPE 能夠減少M(fèi)PE,降低VEGF、CEA 水平,改善患者免疫功能,提高DCR。這可能與BEV 胸腔注射可避免胸膜的屏障作用、作用直接、藥效持久有關(guān),故而有利于控制患者病情,提高治療效果。
綜上所述,BEV 胸腔注射可降低肺腺癌MPE患者的VEGF、CEA 水平,提高免疫功能,減少M(fèi)PE,是治療肺腺癌MPE 的一種有效方案。