貝伐珠單抗胸腔注射對肺腺癌惡性胸腔積液患者VEGF、CEA水平及免疫功能的影響

胡巍 袁明霞 康藝

惡性胸腔積液（MPE）是晚期肺腺癌最為常見并發(fā)癥之一，具有增長速度快、量大、血性居多等臨床特點(diǎn)，會造成呼吸窘迫，對患者心肺功能、生存質(zhì)量影響較大。針對肺腺癌MPE 患者，仍以聯(lián)合含鉑類的雙藥方案化療為主，能夠治療原發(fā)病灶及胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，但治療效果有限，少數(shù)患者治療后病情仍無法有效控制[1-2]。貝伐珠單抗（BEV）是首個被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期肺癌的抗血管生成藥物，可對血管新生進(jìn)行抑制，阻滯癌細(xì)胞生長[3-4]。鑒于此，本研究將探討B(tài)EV 胸腔注射對肺腺癌MPE 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）水平及免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年10 月-2022 年1 月于新余市中醫(yī)院治療的88 例肺腺癌MPE 患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺腺癌經(jīng)組織病理檢查證實(shí)；②臨床分期為Ⅲ期或Ⅳ期；③MPE 經(jīng)胸水脫落細(xì)胞學(xué)、B 超檢查確診；④預(yù)計生存期＞3 個月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法耐受BEV、化療；②體力狀況評分（PS 評分）＞2 分；③合并肺部感染；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各44 例。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者采用彩超定位，留置胸腔導(dǎo)管，引流積液。對照組采用化療聯(lián)合BEV 靜脈輸注治療。化療方案：第1 天靜脈注射500 mg/m2培美曲塞二鈉[生產(chǎn)廠家：先聲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133216，規(guī)格：0.2 g（按C20H21N5O6計）]；第2 天靜脈注射卡鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10950273，規(guī)格：50 mg），按照AUC=5 的劑量給藥。BEV（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg∶4 mL）于化療第1 天靜脈輸注1 次，劑量為7.5 mg/kg。觀察組采用化療聯(lián)合BEV 胸腔注射治療。化療方法同對照組。于化療第1 天經(jīng)留置導(dǎo)管緩慢推注BEV 進(jìn)入胸腔，劑量為7.5 mg/kg，推注1 次。注射完成后用10 mL生理鹽水沖管，囑患者臥床休息，2 h 內(nèi)定時翻身，至少15 min 翻身1 次。兩組均3 周為1 個周期，連續(xù)治療4 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效：治療后4 周評估療效，MPE 消失且維持時間≥4 周為完全緩解（CR）；MPE 減少≥50%且維持時間≥4 周為部分緩解（PR）；MPE 減少＜50%或增加＜20%為穩(wěn)定（SD）；MPE 增加≥20%為進(jìn)展（PD），疾病控制率（DCR）=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)[5]。（2）CEA、VEGF：采集兩組治療前、治療后4 周的胸腔積液，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定CEA、VEGF 水平，試劑盒由深圳邁瑞公司提供。（3）免疫功能：治療前、治療后4 周采集患者5 mL 空腹肘靜脈血，以2 500 r/min 離心20 min，取上清液，采用Bri-cyteE6 型流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞公司）測定CD3+、CD4+。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；計量資料用（）表示，用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 觀察組男23 例，女21 例；年齡31～76 歲，平均（57.94±5.30）歲；體重指數(shù)（BMI）18.3～28.7 kg/m2，平均（23.46±1.08）kg/m2；臨 床分期：Ⅲ、Ⅳ期各20、24 例。對照組男25 例，女 19 例；年齡29～78 歲，平均（58.22±5.17）歲；BMI 18.1～28.8 kg/m2，平均（23.55±1.13）kg/m2；臨床分期：Ⅲ、Ⅳ期各18、26 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效 觀察組DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.328，P=0.038），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 CEA 及VEGF 水平 治療前兩組CEA、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CEA、VEGF 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組CEA及VEGF水平比較（）

表2 兩組CEA及VEGF水平比較（）

2.4 CD3+及CD4+治療前兩組CD3+、CD4+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CD3+、CD4+均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CD3+及CD4+比較[%，（）]

表3 兩組CD3+及CD4+比較[%，（）]

3 討論

肺腺癌是導(dǎo)致MPE 的主要原因，MPE 可導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸痛、咳嗽及呼吸困難癥狀，影響患者日?；顒覽6-7]。肺腺癌MPE 患者往往已處于晚期，生存期僅3～12 個月，患者預(yù)后較差。目前肺腺癌MPE 主要以化療、胸腔引流治療為主，PC 化療方案中卡鉑能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞DNA 合成進(jìn)行抑制，阻礙胸腔積液形成[8-9]。培美曲塞二鈉可對細(xì)胞復(fù)制進(jìn)行抑制，破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性代謝，對腫瘤細(xì)胞生長、增殖進(jìn)行抑制[10]。雖然PC 化療方案治療肺腺癌MPE 可起到一定作用，但由于胸膜具有屏障作用，單純化療的整體效果并不理想[11]。

近年來抗血管生成藥物受到了臨床醫(yī)師的關(guān)注，其可作用于腫瘤微環(huán)境，能夠使已經(jīng)形成的腫瘤血管退化，并可對腫瘤新生血管生成進(jìn)行抑制[12-13]。BEV屬于人源化VEGF 單克隆抗體，可通過結(jié)合VEGF，對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長進(jìn)行抑制，對腫瘤內(nèi)部血管新生進(jìn)行阻斷，以達(dá)到抑制腫瘤增殖、侵襲的作用，減少M(fèi)PE[14]。楊婉玲等[15]研究中指出，BEV 胸腔灌注治療肺腺癌伴MPE 有利于降低VEGF 水平，是治療肺腺癌伴MPE 患者的有效方法。胸腔注射給藥治療肺腺癌MPE 尚無統(tǒng)一治療規(guī)范，與靜脈輸注相比，BEV 胸腔注射可直接對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，刺激胸膜增生，從而對胸腔積液進(jìn)行控制[16-17]。同時BEV 可對患者的機(jī)體免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，緩解化療毒副作用，減輕免疫抑制現(xiàn)象[18]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 能夠通過局部分泌、合成、結(jié)合受體等作用，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，是誘導(dǎo)血管新生的重要細(xì)胞因子；CEA 是一種廣譜非特異性腫瘤標(biāo)志物，CEA 與肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展及MPE 的形成具有密切聯(lián)系[19-20]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組DCR 高于對照組，治療后CEA、VEGF 水平均低于對照組，CD3+、CD4+均高于對照組（P＜0.05），提示與BEV 靜脈輸注聯(lián)合化療相比，BEV 胸腔注射聯(lián)合化療治療肺腺癌MPE 能夠減少M(fèi)PE，降低VEGF、CEA 水平，改善患者免疫功能，提高DCR。這可能與BEV 胸腔注射可避免胸膜的屏障作用、作用直接、藥效持久有關(guān)，故而有利于控制患者病情，提高治療效果。

綜上所述，BEV 胸腔注射可降低肺腺癌MPE患者的VEGF、CEA 水平，提高免疫功能，減少M(fèi)PE，是治療肺腺癌MPE 的一種有效方案。