2例肥胖患者優(yōu)化氟康唑給藥方案的病例報(bào)道并文獻(xiàn)分析

余淼 褚娜英 劉源 蔣爽

（商丘市第一人民醫(yī)院 1. 藥學(xué)部；2. 急診重癥監(jiān)護(hù)室 商丘 476100）

近年來，隨著人們生活水平的升高，飲食結(jié)構(gòu)也有所改變，肥胖已成為臨床治療領(lǐng)域不可忽視的病因，尤其是伴有慢性相關(guān)疾病的肥胖患者病理生理的改變。這些變化會(huì)導(dǎo)致藥物藥代動(dòng)力學(xué)的改變，影響臨床療效，故結(jié)合體質(zhì)量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，給予患者個(gè)體化的治療尤為重要。目前，氟康唑在肥胖患者中的研究數(shù)據(jù)較少。本研究對(duì)兩例肺隱球菌肺炎的肥胖患者氟康唑劑量調(diào)整進(jìn)行相關(guān)分析及文獻(xiàn)回顧，探討肥胖患者氟康唑劑量優(yōu)化方案，提高患者的療效和治療安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者1，男，43歲，身高180 cm，體質(zhì)量113 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）34.9 kg/m2。因“間斷咳嗽6月，痰中帶血5月”入院。半月前市肺科醫(yī)院右上肺經(jīng)皮肺穿刺病理提示真菌性肉芽腫性炎癥，傾向新型隱球菌感染，抗酸（-），給予抗感染、止血、護(hù)肝等支持對(duì)癥治療后，效果欠佳，仍有咳嗽、痰中帶血，每日約7～8次。為求進(jìn)一步診治入我院就診?；颊呒韧靖尾∈?，膽囊結(jié)石病史。入院時(shí)體檢：體溫（T）36. 8 ℃，脈搏（P）92次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）113/65 mmHg?；颊呱袂?，精神一般，胸廓無明顯畸形，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）6.24×109/L，中性粒細(xì)胞（NEUT）% 69.9%，淋巴細(xì)胞（LYM）1.39×109/L，紅細(xì)胞（RBC）4.02×1012/L，血色素（HGB）110.0 g/L；C反應(yīng)蛋白（CRP）10.4 mg/L；血沉（ESR）53 mm/h；糖化血紅蛋白（HbA1C）6.1%，血糖（GLU）13.8 mmol/L；肝腎功能、凝血功能、心電圖無異常；胸部CT提示雙肺感染，考慮真菌感染；血液G試驗(yàn)134.13 pg/mL；痰培養(yǎng)提示陽性球菌；我院右上肺經(jīng)皮肺穿刺病理報(bào)告單示慢性肉芽腫性炎癥，考慮為隱球菌感染。入院給予氟康唑注射液0.4 g qd ivgtt及止咳、止血等相關(guān)治療。入院第2日患者午后低熱，支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)出新型隱球菌，藥敏示對(duì)兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑[最低抑菌濃度（MIC）2 mg/L]、伊曲康唑和伏立康唑均敏感。入院第11日患者癥狀仍未緩解，復(fù)查胸部CT提示雙肺感染灶無明顯吸收，抗感染控制不佳。臨床藥師會(huì)診，考慮患者感染控制不佳最大因素可能是抗真菌治療效果不達(dá)標(biāo)。結(jié)合患者總體質(zhì)量（total body weight，TBW），選用瘦體質(zhì)量（lean body weight，LBW）（kg）=（9 270×TBW）/（6 680+216×BMI） 進(jìn)行體質(zhì)量校正，得出其LBW=73.70 kg。根據(jù)LBW計(jì)算該患者氟康唑劑量為12 mg/kg×LBW=884.4 mg。結(jié)合臨床實(shí)際操作性、用藥有效性及安全性，建議將氟康唑給藥方案調(diào)整至800 mg/d，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝腎功能及藥物不良反應(yīng)。入院第18日患者午后低熱次數(shù)減少，咳嗽、咳痰明顯緩解，無咯血不適，復(fù)查血常規(guī)無明顯異常，考慮細(xì)菌感染可能性小，停用莫西沙星及頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉。入院第30日患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)行抗真菌治療。出院15 d門診復(fù)查胸部CT示感染者實(shí)性病變減少，血常規(guī)、肝腎功能無明顯異常。

患者2，男，28歲，身高175 cm，體質(zhì)量105 kg，BMI 34.3 kg/m2。因“發(fā)熱伴咳嗽、咳痰2周”入院。平素體健。2周前無明顯誘因開始出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳白色黏痰。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，未見明顯好轉(zhuǎn)，遂來我院?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，先后予以美羅培南、去甲萬古霉素、更昔洛韋進(jìn)行抗感染治療。入院第10天，胸部CT提示雙肺感染；血清G試驗(yàn)196.83 pg/mL；纖支鏡吸痰培養(yǎng)示大量有莢膜的酵母樣真菌孢子，疑似隱球菌感染；左上肺經(jīng)皮肺穿刺病理報(bào)告單示慢性肉芽腫性炎癥。經(jīng)臨床藥師會(huì)診，結(jié)合患者病情和自身情況，選用LBW（kg）=（9 270×TBW）/（6 680+216×BMI）進(jìn)行體質(zhì)量校正，得出其LBW=69.09 kg。根據(jù)LBW計(jì)算該患者氟康唑劑量為12 mg/kg×LBM=829.04 mg，結(jié)合臨床實(shí)際操作性、用藥有效性及安全性，建議加用“氟康唑0.8 g qd ivgtt”治療。使用5 d時(shí)纖支鏡痰標(biāo)本培養(yǎng)出新型隱球菌，藥敏示對(duì)兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑（MIC 2 mg/L）敏感。治療2周后病情穩(wěn)定，給予口服藥物繼續(xù)院外治療。出院15 d門診復(fù)查胸部CT示感染者實(shí)性病變減少，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以“氟康唑”聯(lián)合“肥胖”為檢索詞通過中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）進(jìn)行檢索，以“Fluconazole”聯(lián)合“obese”為檢索詞在Medline、PubMed、Springer數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)間為1979年1月至2021年7月。收集關(guān)于肥胖患者使用氟康唑的病例報(bào)告類文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①作者判定是依據(jù)肥胖患者體質(zhì)量調(diào)整氟康唑給藥方案的病例報(bào)告文獻(xiàn)；②患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對(duì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非病例報(bào)告類文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)；③臨床資料不完整的文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

共得到符合條件的文獻(xiàn)4篇，其中包含13個(gè)病例，2例既報(bào)道了治療的詳細(xì)過程，又做了藥代動(dòng)力學(xué)研究，11例為藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥代動(dòng)力學(xué)研究資料見表1；病例報(bào)道資料見表2。

表1 氟康唑?qū)Ψ逝只颊咚幋鷦?dòng)力學(xué)的影響

表2 4例肥胖患者使用氟康唑的病例資料

3 討論

3.1 肥胖對(duì)氟康唑藥代、藥效動(dòng)力學(xué)的影響

WHO標(biāo)準(zhǔn)BMI 30～34.9 kg/m2為肥胖，我國標(biāo)準(zhǔn)BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。除脂肪組織外，肥胖患者超出的體質(zhì)量也包括脂肪組織、肌肉和結(jié)組織，其增加會(huì)直接影響藥物分布與清除，主要體現(xiàn)在表觀分布容積（Vd）、清除率（CLCR）和蛋白結(jié)合率等參數(shù)改變。研究表明Vd與體內(nèi)藥物總量和血清藥物濃度相關(guān)，是藥物負(fù)荷劑量的主要決定因素[5-6]。

氟康唑是親水性抗真菌藥物，主要經(jīng)腎清除，健康者的Vd為50～60 L（0.65～0.75 L/kg），腎功能正常的危重患者氟康唑的Vd為88～99 L[5]，半衰期為25～40 h，可每天給藥一次，推薦給予首劑負(fù)荷劑量，以使氟康唑盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。本研究檢索到的13個(gè)關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)研究的案例結(jié)論相似，對(duì)于肥胖患者，氟康唑在脂肪組織中呈不均勻分布，由于瘦組織、腎小球?yàn)V過和腎小管分泌物的增加，Vd明顯增加，CLCR增加，導(dǎo)致血清藥物濃度降低[1]。Vd是確定負(fù)荷劑量需求的主要參數(shù)，瘦體質(zhì)量LBM可作為肥胖患者藥代動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，并支持給予首劑負(fù)荷劑量的策略。

3.2 肥胖患者氟康唑劑量范圍

IDSA指南（2016版）指出患者體質(zhì)量增加是氟康唑劑量不足的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。在肥胖患者中，氟康唑劑量與臨床有效率呈正比，而與死亡率呈負(fù)相關(guān)[8]。Alobaid等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于肥胖對(duì)危重患者氟康唑藥代動(dòng)力學(xué)影響的前瞻性研究，結(jié)果顯示肥胖危重病人使用氟康唑劑量為12 mg/kg時(shí)，其AUC0-24/MIC＞100，臨床反應(yīng)性良好?；谠撗芯?，EUCAST建議肥胖患者參考AUC0-24/MIC≥100制定氟康唑的給藥方案。Cojutti等[3]發(fā)表的個(gè)案報(bào)道表明，氟康唑負(fù)荷劑量800 mg/d、維持劑量500 mg/d治療可達(dá)到藥效學(xué)靶點(diǎn)，這為在肥胖患者中使用氟康唑劑量調(diào)整提供了參考。

3.3 肥胖患者使用氟康唑時(shí)劑量調(diào)整的方案

結(jié)合文獻(xiàn)分析，對(duì)于氟康唑MIC≤2 mg/L的易感菌株，調(diào)整氟康唑劑量為12 mg/kg或800 mg/d，可改善肥胖患者的臨床療效。為減少個(gè)體差異性，肥胖患者常用于用藥劑量計(jì)算的有理想體質(zhì)量指數(shù)（IBW）、校正體質(zhì)量（ABW）以及LBW。有研究提示TBW與親水性抗真菌藥物的相關(guān)性最好[9]，而氟康唑的分布局限于中央室而沒有過度滲透到脂肪組織中，因此給藥劑量基于LBW而不是TBW[3,10]。依據(jù)氟康唑中英文說明書（大扶康）和相關(guān)研究結(jié)論，建議選用LBW進(jìn)行體質(zhì)量校正。肺隱球菌的治療取決于患者的免疫狀態(tài)及病情嚴(yán)重程度，對(duì)于輕中度肺部病變且沒有隱球菌播散的患者，推薦氟康唑0.4 g/d，療程6～12月[11]。本研究檢索到的兩病例分別給予氟康唑負(fù)荷劑量800 mg/d，維持劑量500 mg/d 輸注4 h和1.2 g/d，輸注6 h來治療白色假絲酵母血流感染，均取得了較好的臨床效果。本研究中的兩病例結(jié)合LBW調(diào)整氟康唑的劑量后均取得了較好的臨床效果。由于醫(yī)療條件受限，未進(jìn)行氟康唑血藥濃度的監(jiān)測(cè)，是兩病例的遺憾之處。

有文獻(xiàn)報(bào)道4名患者在高劑量（10 mg/kg）氟康唑治療下血清堿性磷酸酶升高，停藥后恢復(fù)[9]。且當(dāng)劑量≥20 mg/kg時(shí)，會(huì)有嚴(yán)重肝毒性[8]?；谏鲜鲅芯?，臨床藥師建議在用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)兩患者的臨床療效，肝腎功能及相關(guān)藥物不良反應(yīng)等，如出現(xiàn)臨床療效不佳或毒性反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥方案。本研究列舉的4例患者均無藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

肥胖患者生理病理因素的變化會(huì)導(dǎo)致藥物藥代動(dòng)力學(xué)改變，從而影響藥物的療效。在使用氟康唑的過程中，依據(jù)肥胖患者的生理學(xué)特點(diǎn)及氟康唑的PK/PD特性，根據(jù)藥物分布、代謝和消除特點(diǎn)，經(jīng)過調(diào)整氟康唑的劑量，以期達(dá)到最佳的臨床效果，提高臨床對(duì)于肥胖患者的個(gè)體化用藥意識(shí)。然而氟康唑在肥胖患者中的藥代動(dòng)力學(xué)與臨床療效研究較少，仍舊缺乏大規(guī)模的研究分析其藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在獲得更有力的研究之前，盡可能根據(jù)相應(yīng)的PK/PD參數(shù)及目標(biāo)值，并在治療藥物監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下，制定適當(dāng)?shù)慕o藥方案，避免劑量不足導(dǎo)致的療效不佳或藥物過量帶來的不良反應(yīng)。