甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍對(duì)老年皮肌炎患者心肌酶及免疫學(xué)指標(biāo)的影響

李向紅 麗晶 劉艷慧

(赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，內(nèi)蒙古 赤峰 024005)

皮肌炎病情進(jìn)展常累及骨骼肌和全身器官、系統(tǒng)，影響患者生活質(zhì)量，而心肌作為特殊的肌肉組織，常成為皮肌炎的重要靶器官，對(duì)患者心功能造成不同程度危害，尤其老年患者心功能相對(duì)較差，心肌損害可進(jìn)一步增加病死率〔1〕。因此，早期給予規(guī)范化治療防治皮肌炎病情進(jìn)展是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。甲潑尼龍屬于中效糖皮質(zhì)激素，是治療自身免疫性疾病的常用藥物，可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，延緩皮肌炎病情進(jìn)展〔2〕。但皮肌炎作為自身免疫性疾病，發(fā)病時(shí)常出現(xiàn)免疫功能亢奮，僅使用糖皮質(zhì)激素治療雖可減輕肌肉炎癥損傷，但難以長(zhǎng)期控制病情進(jìn)展，單一應(yīng)用效果有限〔3〕。甲氨蝶呤屬于免疫抑制劑，不僅可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，還具有一定抗炎作用，適用于多種免疫性疾病〔4〕；或可采用甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療老年皮肌炎患者，以增強(qiáng)抗炎、免疫抑制作用，改善患者病情。鑒于此，本研究將觀察甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍對(duì)老年皮肌炎患者心肌酶和免疫功能的影響，為進(jìn)一步提高皮肌炎治療效果提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取醫(yī)院2016年1月至2021年1月接收的105例老年皮肌炎患者作為研究對(duì)象，患者及家屬簽署知情同意書(shū)。采用動(dòng)態(tài)隨機(jī)分組法分為觀察組(52例)和對(duì)照組(53例)。觀察組男18例，女34例；年齡65～75歲，平均(70.16±1.26)歲；疾病類型：多發(fā)性肌炎16例、成人皮肌炎36例；病程6～15個(gè)月，平均(10.72±1.15)個(gè)月。對(duì)照組男18例，女35例；年齡65～75歲，平均(70.42±1.22)歲；疾病類型：多發(fā)性肌炎13例、成人皮肌炎40例；病程6～15個(gè)月，平均(10.54±1.12)個(gè)月。兩組一般資料比較差異不顯著(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①皮肌炎/多發(fā)性皮肌炎均符合《多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》〔5〕中相關(guān)診斷；②患者均在醫(yī)院接受規(guī)范化治療；③就診時(shí)肌肉活動(dòng)能力正常；④均為慢性期，經(jīng)一般治療后病情仍未好轉(zhuǎn)或加重。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肌肉硬化癥；②合并神經(jīng)退行性疾?。虎酆喜⒐侨饬?、軟組織肉瘤；④合并先天性免疫功能缺陷；⑤合并其他免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等；⑥合并肌營(yíng)養(yǎng)不良癥；⑦近期服用免疫抑制劑。

1.3治療方法 患者均接受一般治療，如高維生素、高蛋白飲食及對(duì)癥治療，合理休息、預(yù)防感染等管理措施，避免肢體被動(dòng)運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組在一般治療基礎(chǔ)上采用甲潑尼龍(PFIZER SA，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170199，規(guī)格：500 mg)治療，用法用量：前3 d靜脈滴注甲潑尼龍500～1 000 mg/d，之后服用甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224，規(guī)格：4 mg)初始劑量為0.4 mg/kg，1次/d，服用1個(gè)月后劑量減至0.2 mg/kg，1次/d；服用2個(gè)月后劑量減至0.1 mg/kg，1次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組采用甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療：甲潑尼龍用法用量與對(duì)照組相同，口服甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg)10 mg/次，1次/w，共服用6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療后，采集患者外周血8 ml，以4 000 r/min離心速度、10 cm離心半徑離心5 min獲取血清(離心機(jī)：南京貝登醫(yī)療股份有限公司，型號(hào)：Micro-21)放置于標(biāo)本冷藏柜中待檢。(1)心肌酶譜：采用線性免疫分析法(試劑盒購(gòu)自上海百千生物科技有限公司)檢測(cè)血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌酶譜指標(biāo)。(2)免疫功能：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平。(3)不良反應(yīng)：治療期間，評(píng)估兩組藥物不良反應(yīng)，如精神癥狀(如激動(dòng)、不按、譫妄等表現(xiàn))、全身過(guò)敏性反應(yīng)(胸悶、氣短、喘鳴等癥狀)、胃腸道反應(yīng)(口唇潰瘍、惡心嘔吐、腹瀉等)、骨髓抑制(白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組心肌酶指標(biāo)比較 治療后兩組血清LDH、CK、CK-MB水平均較治療前降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組免疫功能比較 治療后兩組血清IgA、IgG、IgM水平均較治療前降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組心肌酶指標(biāo)、免疫功能比較

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組和對(duì)照組精神癥狀各1例(1.92%)，胃腸道癥狀各1例；總發(fā)生率〔2例(3.85%) vs 2例(3.77%)〕差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.241,P=0.624)。

3 討 論

皮肌炎病程持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致不同程度心肌損害，對(duì)患者心功能造成嚴(yán)重影響，可誘發(fā)心肌炎、心力衰竭等危險(xiǎn)事件，不利于患者預(yù)后〔6〕。王妍華等〔7〕研究顯示，皮肌炎患者預(yù)后較差，約22%皮肌炎患者病死于心肌損害，且心肌損害已成為皮肌炎患者病死的重要原因之一?？梢?jiàn)，積極采取治療措施減輕皮肌炎患者心肌損傷程度意義重大。

目前，臨床治療皮肌炎仍首選糖皮質(zhì)激素，其中甲潑尼龍具有抗炎、抗過(guò)敏等作用，在治療多種免疫性疾病中具有一定優(yōu)勢(shì)〔8〕。甲潑尼龍可通過(guò)降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜通透性，減輕炎性物質(zhì)滲出；還可抑制炎癥細(xì)胞聚集于病灶處，減輕局部或全身炎癥反應(yīng)，利于減輕肌肉炎癥損傷。甲潑尼龍還可通過(guò)組胺或其他毒性物質(zhì)釋放；抑制結(jié)締增生等機(jī)制減輕肌肉損傷程度，利于減輕皮肌炎病情〔9〕。此外，甲潑尼龍還具有一定免疫抑制作用，可通過(guò)抑制免疫復(fù)合物生成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕皮肌炎病情程度〔10〕。但僅使用糖皮質(zhì)激素療效有限，且過(guò)量使用易破壞機(jī)體防御系統(tǒng)，反而影響免疫功能。有研究顯示，60%～70%皮肌炎患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療可獲取顯著療效，但仍有20%患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或出現(xiàn)病情反復(fù)發(fā)作〔11〕?？梢?jiàn)，為進(jìn)一步改善皮肌炎患者預(yù)后，采用其他藥物聯(lián)合甲潑尼龍治療具有重大意義。

心肌酶譜是評(píng)估皮肌炎病情的重要依據(jù)，心肌酶指標(biāo)升高患者常伴有心肌損傷，心肌細(xì)胞膜通透性增高，易導(dǎo)致炎癥因子滲出，加重心肌炎癥損傷〔12〕。因此，改善心肌酶指標(biāo)利于減輕皮肌炎患者心肌損傷程度。甲氨蝶呤是目前常用的對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗的免疫抑制劑，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤等作用，且聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用可改善激素療效〔13〕。本研究結(jié)果顯示，甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療老年皮肌炎可進(jìn)一步改善心肌酶指標(biāo)，利于減輕心肌損傷。究其原因?yàn)椋杭装钡士赏ㄟ^(guò)調(diào)控自然殺傷細(xì)胞增生，發(fā)揮良好的抗炎作用，可抑制心肌損傷處炎癥因子聚集浸潤(rùn)，以減輕心肌損傷程度，利于改善心肌酶指標(biāo)〔14〕。而甲潑尼龍可抑制炎癥因子、組胺等毒性物質(zhì)釋放，聯(lián)合甲氨蝶呤可進(jìn)一步增強(qiáng)藥效，減輕心肌損傷程度，改善心肌酶指標(biāo)。樸冰等〔15〕研究顯示，甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可顯著改善皮肌炎患者心肌酶指標(biāo)，減輕心肌損傷程度?？梢?jiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療老年皮肌炎可進(jìn)一步減輕心肌炎癥損傷。

IgA、IgG、IgM是由免疫組織、器官及免疫細(xì)胞等組成的一組具有抗體活性的蛋白質(zhì)，常用于反映免疫功能，在病理狀態(tài)下，Ig升高常表明免疫功能亢進(jìn)，易加重自身免疫性疾病病情〔16〕。因此，改善IgA、IgG、IgM水平一定程度上可減輕免疫功能亢進(jìn)，利于減輕皮肌炎病情。本研究還發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療老年皮肌炎可進(jìn)一步改善IgA、IgG、IgM水平，增強(qiáng)免疫抑制作用。究其原因在于：甲氨蝶呤屬于葉酸拮抗劑，可通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶活性、阻斷尿嘧啶轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶，抑制免疫細(xì)胞DNA復(fù)制，起到免疫抑制作用，利于改善IgA、IgG、IgM水平〔17〕。而甲潑尼龍可抑制免疫復(fù)合物生成，與甲氨蝶呤聯(lián)合使用可進(jìn)一步抑制免疫功能亢進(jìn)，調(diào)節(jié)免疫功能，利于減輕皮肌炎病情。牛東燕等〔18〕研究顯示，甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍使用不僅可改善激素療效，還可減輕激素使用劑量，減輕激素造成的不良反應(yīng)。但本研究發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)并無(wú)顯著性差異，其原因可能與兩研究藥物使用劑量不同有關(guān)，關(guān)于此研究結(jié)果有待證實(shí)。

但本研究仍存在一定局限，如研究觀察周期較短，尚未探索患者病情復(fù)發(fā)情況，未證實(shí)甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療老年皮肌炎的遠(yuǎn)期療效，未來(lái)應(yīng)考慮延長(zhǎng)觀察周期，進(jìn)一步證實(shí)甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療老年皮肌炎的遠(yuǎn)期療效，以提高研究?jī)r(jià)值。

綜上，甲氨蝶呤聯(lián)合甲潑尼龍治療老年皮肌炎患者可進(jìn)一步減輕心肌損傷程度，改善心肌酶指標(biāo)，還可增強(qiáng)免疫抑制作用，改善免疫功能。