丁苯酞聯(lián)合阿司匹林、阿加曲班治療急性腦梗死的療效

邵枝定 許忠強 許利

(皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000)

急性腦梗死是指腦部血液循環(huán)突然中斷，致使腦組織壞死，約占腦梗死的70%〔1，2〕。近年來，腦卒中已成為死亡和殘疾的主要原因，其中頸動脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦梗死的重要原因之一〔3〕。治療該疾病主要以溶栓為主，最大限度修復(fù)神經(jīng)損傷，恢復(fù)神經(jīng)功能，改善患者機體微循環(huán)狀況，盡可能減少疾病后遺癥，提高患者日常生活能力〔4〕。阿加曲班作為抗凝血藥，臨床上主要用于發(fā)病48 h內(nèi)的缺血性腦梗死急性期患者，能有效改善患者血流變學(xué)指標及神經(jīng)癥狀(運動麻痹)，提高患者日?；顒印?〕。阿司匹林是水楊酸的衍生物，可抑制血栓素的生成，降低血栓發(fā)生風(fēng)險，有助于預(yù)防動脈粥樣硬化血栓性腦卒中〔6，7〕。有研究表明〔8〕，阿司匹林與其他藥物聯(lián)合治療急性腦梗死較單藥效果更優(yōu)。丁苯酞是新型抗血小板聚集藥物，具有較強的抗腦缺血作用，通過提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列腺素I2水平、抑制氧自由基、提高抗氧化活性等機制，減輕患者腦水腫程度，增大缺血腦區(qū)的血流量，改善腦梗死患者的腦能量代謝，同時能夠通過抑制神經(jīng)細胞凋亡來促進患者神經(jīng)功能恢復(fù)〔9〕。本實驗旨在探究丁苯酞聯(lián)合阿司匹林、阿加曲班對急性腦梗死患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2022年2月皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的90例急性腦梗死患者。采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組45例。聯(lián)合組女15例，男30例；年齡40～90歲，平均(64.20±12.59)歲；體重指數(shù)(BMI)18.1～25.9 kg/m2，平均(21.69±1.87)kg/m2；病程(發(fā)病至送入醫(yī)院時間)2～40 h，平均(20.33±8.23)h；高血壓22例，糖尿病20例，高脂血癥12例。對照組女17例，男28例，年齡46～88歲，平均(69.22±11.28)歲；BMI 18.0～25.7 kg/m2，平均(21.36±1.69)kg/m2；病程4～35 h，平均(19.93±7.09)h；高血壓19例，糖尿病16例，高脂血癥10例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)。

1.2入選標準 納入標準：(1)疾病診斷參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》〔10〕中急性腦梗死相關(guān)診斷標準，均經(jīng)過頭顱 CT、磁共振成像(MRI)及血管造影等檢查確診為腦梗死；(2)均為初次發(fā)病，且病程≤48 h；(3)患者對實驗用藥丁苯酞、阿司匹林及阿加曲班無明顯過敏現(xiàn)象；(4)均簽訂知情同意書，且經(jīng)本院倫理委員會審查通過。排除標準：(1)存在顱內(nèi)腫瘤者或顱腦外傷者；(2)嚴重心、肝、腎及凝血功能障礙者；(3)合并全身感染性疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤者；(4)對本研究中所涉及的藥物過敏者；(5)近1年內(nèi)進行顱腦手術(shù)者；(6)存在認知功能障礙或精神類疾病，不能配合治療者；(7)研究中途退出者。

1.3治療方法 兩組均給予常規(guī)+對癥治療，即糾正體內(nèi)水電解質(zhì)紊亂，降低顱內(nèi)壓及腦水腫，積極控制自身基礎(chǔ)疾病(降壓、降糖、降脂)，穩(wěn)定斑塊，改善循環(huán)營養(yǎng)神經(jīng)并預(yù)防并發(fā)癥。對照組：依據(jù)指南給予口服抗血小板藥物，阿司匹林腸溶片(拜耳)；(國藥準字J20171021，規(guī)格：100 mg/粒，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)1粒/d。阿加曲班注射液(國藥準字H20193333，規(guī)格：20 ml∶10 mg，南京正大天晴制藥有限公司)60 mg/d，用500 ml 0.9%氯化鈉注射液(國藥準字H20173234，規(guī)格：500 ml∶4.5 g，雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司)進行稀釋，持續(xù)靜脈滴注48 h，在第3～7天10 mg/次〔250 ml 0.9%氯化鈉注射液(國藥準字H20173233，規(guī)格：250 ml∶2.25 g，雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司)〕，均在3 h內(nèi)靜脈滴注完畢，2次/d。7 d為1個療程，共2個療程。聯(lián)合組在前者基礎(chǔ)上聯(lián)合石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的丁苯酚氯化鈉注射液(國藥準字H20100041，規(guī)格：100 ml∶25 mg∶0.9 g)靜脈滴注，2次/d，100 ml/次，滴注時間≥50 min，且兩次用藥時間間隔≥6 h，連續(xù)治療14 d。

1.4評價指標 (1)神經(jīng)功能情況：治療前、治療7 d及14 d時采用美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)〔11,12〕對患者神經(jīng)功能缺損程度進行評分。評分與神經(jīng)功能損傷程度呈正比，總分42分；(2)炎性因子：分別抽取兩組治療前后清晨空腹肘靜脈血5 ml，室溫靜置10～20 min，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)測定血清中超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，操作步驟嚴格依照試劑盒說明要求進行。試劑盒均購于上海廣銳生物科技有限公司；(3)凝血功能指標：靜脈采血后，采用凝血分析儀檢測患者D-二聚體(D-D)及部分活化凝血酶活化時間(APTT)；(4)日常生活活動能力評價：分別于治療前及治療結(jié)束后及出院3個月后對兩組進行Barthel指數(shù)(BI)評定〔13〕，包括大便(0～10分)、小便(0～10分)、修飾(0～5分)、用廁(0～10分)、進食(0～10分)、轉(zhuǎn)移(0～15分)、平地步行(0～15分)、穿著(0～10分)、上樓梯(0～10分)及洗澡(0～5分)，總分100分，分值越高代表患者日常生活能力越強；(5)用藥安全性：記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組神經(jīng)功能情況比較 治療前，兩組NIHSS評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后7 d及14 d，兩組均顯著降低，且聯(lián)合組降低更顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組神經(jīng)功能情況比較分,n=45)

2.2兩組治療前后炎性因子比較 治療前，兩組hs-CRP及Hcy水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組均明顯下降，且聯(lián)合組下降幅度更顯著(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后凝血功能指標比較 治療前兩組凝血功能指標無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組D-D水平明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組；APTT水平明顯升高，且聯(lián)合組明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組日常生活活動能力比較 治療前，兩組BI評分無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后及隨訪第3個月，兩組均明顯升高，且聯(lián)合組上升幅度更顯著(P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后炎性因子比較

表3 兩組凝血功能指標比較

表4 兩組日常生活活動能力比較分,n=45)

2.5兩組用藥安全性比較 研究期間，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率〔4例(8.89%)；胃腸道不適2例，食欲減退、頭暈頭痛各1例〕略低于對照組〔7例(15.56%)；胃腸道不適3例，食欲減退2例，頭暈頭痛、皮疹各1例〕，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.932,P=0.334)。

3 討 論

急性腦梗死發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前以溶栓、抗凝、抗血小板聚集及控制基礎(chǔ)疾病(調(diào)脂、降壓、降糖)等為主要治療方式。由于腦梗死的缺血缺氧狀態(tài)導(dǎo)致腦部神經(jīng)組織損傷，致使腦神經(jīng)功能障礙，會造成患者認知功能異常，肢體活動障礙，嚴重影響患者生活質(zhì)量〔14〕。阿加曲班屬于人工合成的低分子精氨酸衍生物，由于其能直接與凝血酶催化位點結(jié)合，故能快速抑制血小板聚集，達到抗凝目的〔15〕。阿司匹林能與血小板內(nèi)花生四烯酸的氨基酸殘基結(jié)合，抑制血小板環(huán)氧化酶活性，通過阻止血栓素A2生成，減輕腦血栓形成〔16〕。丁苯酞氯化鈉注射液能夠調(diào)節(jié)血管再灌注，促進缺血區(qū)微血管再生，能改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損情況〔15〕。

本研究表明聯(lián)合丁苯酞能有效提高阿加曲班、阿司匹林對急性腦梗死患者的治療效果，增強對患者腦部缺血狀態(tài)的改善效果，促進恢復(fù)腦神經(jīng)功能，且并未額外增加不良反應(yīng)，與楊東娜等〔17〕研究結(jié)果相似。炎性指標中，hs-CRP是由腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1及IL-6等炎性因子的刺激作用下，產(chǎn)生的一種時相反應(yīng)蛋白，當患者出現(xiàn)急性腦梗死時，患者腦組織發(fā)生損傷，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，損傷腦血管內(nèi)膜導(dǎo)致其水平升高。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的一個中間產(chǎn)物，高水平Hcy是心血管疾病死亡風(fēng)險的一個預(yù)測指標，能夠產(chǎn)生血管炎癥反應(yīng)，抑制內(nèi)皮細胞的恢復(fù)〔18〕。治療后，兩種指標水平均降低，提示患者腦組織損傷得到了控制，缺血半暗帶區(qū)的腦組織得到恢復(fù)，血管炎癥反應(yīng)得到消除，內(nèi)皮細胞也能夠及時得到恢復(fù)，與丁苯酞能夠通過阻斷導(dǎo)致腦損傷的病理環(huán)節(jié)，改善腦部血流量，降低炎癥因子水平及氧自由基的水平，改善新生血管，防止血管重構(gòu)抑制急性腦梗死的病情發(fā)展有關(guān)〔19〕。凝血功能中，APTT在高凝狀態(tài)下會明顯降低，能直接反映患者凝血功能水平；在腦梗死血栓形成時，患者纖溶系統(tǒng)會得到繼發(fā)性激活，致使機體在血栓中的纖維蛋白發(fā)生降解，產(chǎn)生大量D-D，是反映患者凝血功能及纖溶活化分子的標志物。在治療后，APTT呈現(xiàn)上升，且D-D水平呈現(xiàn)下降，與劉筱蓓等〔20〕的研究結(jié)果保持一致，提示聯(lián)合丁苯酞能夠有效改善患者凝血功能。本研究結(jié)果提示丁苯酞能夠改善患者日常生活活動能力，提高生活資料。

綜上，丁苯酞聯(lián)合阿司匹林、阿加曲班治療能提高急性腦梗死的治療效果，能有效改善患者神經(jīng)功能缺損程度，降低血清炎癥因子水平，改善患者凝血功能，促進患者快速恢復(fù)，提升患者自理能力，有效提高患者日常生活活動能力。