腸道菌群視角下非酒精性脂肪性肝病的治療策略

傅偉強(qiáng)，周劍波，吳雄健，黃才斌*

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素，以肝臟脂肪沉積超過(guò)5%為主要特征的臨床綜合征，其疾病譜主要包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化以及肝細(xì)胞癌（HCC）［1］。NAFLD與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿

病及心腦血管疾病等密切相關(guān)，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)［2］?；诖?，專(zhuān)家共識(shí)提議將NAFLD改名為代謝相關(guān)性脂肪性肝?。∕AFLD）［3］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前NAFLD的全球患病率在成年人中約為25%，已成為最常見(jiàn)的慢性肝病，且預(yù)計(jì)未來(lái)10年NASH的發(fā)病率將增加56%［4］。NAFLD在南美洲、北美/歐洲、非洲等地區(qū)的患病率分別為30%、24%、13%，在亞洲患病率為5%～51%［2］。我國(guó)NAFLD的患病率為6%～27%，已超過(guò)慢性乙型肝炎成為第一大慢性肝病，可導(dǎo)致肝硬化、HCC等嚴(yán)重后果，嚴(yán)重影響國(guó)民健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展［5］。

NAFLD涉及肝臟脂肪沉積、炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞變性壞死、纖維化等一系列病理過(guò)程［6］。目前治療相關(guān)的研究主要集中在改善肝臟炎癥和纖維化，尚無(wú)批準(zhǔn)上市的治療藥物［7］。近年研究揭示腸-肝軸與NAFLD發(fā)生發(fā)展相關(guān)，調(diào)控腸道微生物可能會(huì)成為NAFLD治療新靶點(diǎn)［8-9］。運(yùn)動(dòng)、飲食、微生態(tài)制劑、抗生素、糞菌移植、噬菌體等干預(yù)措施均可通過(guò)改變腸道菌群緩解NAFLD。本文就腸道菌群與NAFLD的關(guān)系、以調(diào)整腸道菌群為NAFLD治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并基于腸道菌群治療NAFLD繪制簡(jiǎn)要機(jī)制圖（圖1），以期為臨床防治NAFLD提供思路及參考。

本文文獻(xiàn)檢索策略：以“Intestinal flora，metabolic syndrome，probiotics，probiotics，synbiotics，metazoa，antibiotics，exercise，diet，Microecological preparation，F(xiàn)MT，bacteriophage，NAFLD”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“腸道菌群、代謝綜合征、微生態(tài)制劑、益生菌、益生元、合生元、后生元、抗生素、運(yùn)動(dòng)、飲食、糞菌移植、噬菌體、非酒精性脂肪性肝病”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022-06-15。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：基于腸道菌群防治NAFLD的臨床研究、基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：未涉及腸道菌群、與NAFLD防治相關(guān)性較弱、數(shù)據(jù)記錄不詳細(xì)、觀點(diǎn)有重疊、文獻(xiàn)質(zhì)量差。

1 腸道菌群與健康

人體腸道內(nèi)生活著數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的微生物動(dòng)態(tài)群落，超過(guò)500個(gè)種類(lèi)，包含的基因是人基因的100倍［10］。腸道菌群中超過(guò)99%為專(zhuān)性厭氧菌，其余包括需氧菌、兼性厭氧菌或其他種類(lèi)微生物［11］。正常情況下，盡管受到年齡、生活習(xí)慣、情緒等因素的影響，這些腸道菌群仍可保持動(dòng)態(tài)平衡，與人體長(zhǎng)期互利共生，在維持腸道微生態(tài)平衡和維護(hù)人體健康方面發(fā)揮著積極作用［12-13］。一旦這種平衡被破壞，可能導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生［10］。甚至有研究證明，結(jié)直腸癌的發(fā)病與腸道菌群的失衡有直接關(guān)系［12］。

圖1 基于腸道菌群治療NAFLD的機(jī)制圖Figure 1 The mechanism of action of NAFLD treatment targeting the intestinal microbiota

2 腸道菌群與NAFLD

研究證實(shí)NAFLD患者腸道菌群多樣性及優(yōu)勢(shì)菌群構(gòu)成比降低，與健康人群相比，反芻菌科、擬桿菌和普氏桿菌減少，而變形菌、大腸埃希菌、瘤胃球菌和厚壁菌增加［14-15］。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)NASH患兒腸道擬桿菌增多而厚壁菌減少。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，約60%的NAFLD患者的腸道中有能夠產(chǎn)生高濃度酒精的肺炎克雷伯菌，而只有6%的健康人攜帶了這種細(xì)菌［16］。上述差異可能與兩種人群的飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、年齡及基因遺傳等異質(zhì)性相關(guān)，前者的腸道環(huán)境可能比其他人更適合肺炎克雷伯菌的生長(zhǎng)和定植。多項(xiàng)橫斷面研究表明，腸道菌群的擾動(dòng)與NAFLD嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)，擬桿菌和大腸埃希菌豐度增加與NAFLD晚期纖維化密切相關(guān)，而厚壁菌在輕中度NAFLD患者豐度更高，提示與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［17］。盡管NAFLD患者存在腸道菌群失調(diào)，但通過(guò)調(diào)控腸道菌群改善NAFLD已成為治療新靶點(diǎn)。

3 腸道菌群介導(dǎo)NAFLD發(fā)生的機(jī)制

腸道和肝臟通過(guò)腸-肝軸雙向關(guān)聯(lián)，肝臟將合成的膽汁酸和其他生物活性物質(zhì)分泌至腸道，這些成分被腸道菌群分解代謝可隨門(mén)靜脈吸收入血重新回流至肝臟。腸道菌群介導(dǎo)NAFLD發(fā)生的機(jī)制可能包括以下幾種，（1）腸道通透性增加：NAFLD患者腸道菌群失衡會(huì)導(dǎo)致腸道屏障完整性受損，細(xì)菌及其代謝物從腸腔轉(zhuǎn)移到固有層，同時(shí)產(chǎn)生的毒素通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟激發(fā)炎性反應(yīng)［18］。（2）增加內(nèi)生乙醇的生成：腸道菌群產(chǎn)生過(guò)多的內(nèi)源性乙醇能增加腸道通透性，促進(jìn)腸內(nèi)有害物質(zhì)進(jìn)入肝臟，并阻礙脂質(zhì)代謝、產(chǎn)生氧自由基，加速肝臟脂肪變性及炎性反應(yīng)進(jìn)程［16］。（3）調(diào)節(jié)膽汁酸代謝：膽汁酸可以通過(guò)法尼酯X受體（FXR）和G蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體5（TGR5）信號(hào)通路減少肝臟炎癥和纖維化，當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，可通過(guò)影響膽汁酸代謝下調(diào)FXR信號(hào)增強(qiáng)脂肪生成并抑制脂肪酸β氧化而促進(jìn)NAFLD發(fā)展［19］。（4）參與膽堿代謝：膽堿是細(xì)胞膜的一種成分，腸道菌群多樣性改變導(dǎo)致細(xì)菌合成所需膽堿增多，肝臟產(chǎn)生極低密度脂蛋白（VLDL）所需的膽堿減少，使得肝細(xì)胞內(nèi)的三酰甘油（TG）向外周轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，在肝內(nèi)沉積，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生［20］。（5）短鏈脂肪酸：短鏈脂肪酸可激活腸道L細(xì)胞釋放類(lèi)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和胃腸激素酪酪肽（PYY）調(diào)節(jié)代謝，同時(shí)直接抑制組蛋白去乙酰化酶上調(diào)脂質(zhì)氧化基因的表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)氧化［21］。

4 基于腸道菌群治療NAFLD的方式

4.1 運(yùn)動(dòng) 目前研究表明，運(yùn)動(dòng)不僅直接影響代謝反應(yīng)，而且影響腸道微生物組結(jié)構(gòu)和功能，后者可能是運(yùn)動(dòng)改善NAFLD的機(jī)制［22］。與久坐不動(dòng)的人群相比，保持積極訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員腸道內(nèi)阿克曼菌和糞桿菌豐度顯著增加，這種情況也見(jiàn)于肥胖患者和進(jìn)行體育鍛煉的非肥胖人群，這兩種菌群可以促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝，對(duì)健康有積極影響［23-24］。CARBAJO-PESCADOR 等［25］建立高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型，將其分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組保持大鼠久坐不動(dòng)，實(shí)驗(yàn)組接受為期5周的有氧和阻力訓(xùn)練，評(píng)估運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠腸道微生物組成和功能平衡的益處，以及對(duì)早期肥胖和NAFLD發(fā)病的后續(xù)影響。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)5周訓(xùn)練的大鼠最終體質(zhì)量低于對(duì)照組，腸道擬桿菌和變形桿菌的相對(duì)豐度提高，芽孢桿菌、疣微菌和厚壁菌豐度降低，顯著糾正高脂飲食引起的微生物失衡。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組大鼠表現(xiàn)出微泡和大泡肝脂肪變性，NAFLD活動(dòng)評(píng)分顯著增加，而實(shí)驗(yàn)組大鼠肝脂滴存在減少，并且空腹胰島素和胰島素敏感性均有所提高，結(jié)果證實(shí)了運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控腸道菌群改善NAFLD代謝紊亂。近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，NAFLD患者在為期8.6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)后，腸道微生物組成發(fā)生了顯著變化，瘤胃球菌、擬桿菌屬成員的豐度增加，而瘤胃球菌科與纖維化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且肝臟脂肪含量下降了24.4%，表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)明顯改變了微生物組的豐度和功能［26］。但目前關(guān)于NAFLD患者腸道菌群的研究主要集中在分類(lèi)水平而不是功能能力上，運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腸道菌群改善NAFLD的具體機(jī)制仍不清楚，仍需進(jìn)一步的研究加以解析，但目前研究仍肯定了適量運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD患者的發(fā)生和進(jìn)展有積極的影響，因此推薦NAFLD患者適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)，且長(zhǎng)期維持。

4.2 飲食調(diào)節(jié) 飲食調(diào)節(jié)及體育鍛煉仍然是NAFLD管理的基石，其中飲食調(diào)節(jié)是簡(jiǎn)單、有效調(diào)節(jié)腸道菌群的方法之一［27］。高脂飲食已被證實(shí)與肝脂肪變性、炎癥和肝纖維化有關(guān)［28］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示長(zhǎng)期高脂飲食可使腸道微生物的多樣性下降，減少雙歧桿菌和擬桿菌菌群數(shù)量，影響膽汁酸代謝，導(dǎo)致FXR信號(hào)下調(diào)，脂肪生成增加并抑制脂肪酸β氧化，促進(jìn)NAFLD發(fā)展［19］。而高糖飲食則可以降低胰島素敏感性，提高肝臟脂肪生成，促進(jìn)NAFLD發(fā)生。因此NAFLD患者飲食管理建議采用低脂肪、低碳水化合物飲食并限制每日熱量［29］。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，長(zhǎng)期堅(jiān)持地中海飲食是超重者肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎的獨(dú)立保護(hù)因素［30］。有學(xué)者探究地中海飲食與有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合對(duì)NAFLD患者腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)地中海飲食組腸道菌群α多樣性提高，瘤胃球菌、厚壁菌及擬桿菌菌群豐度相對(duì)增加，而瘤胃球菌可通過(guò)改善胃腸道屏障完整性、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)保護(hù)肝臟，此外，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)飲食干預(yù)與有氧運(yùn)動(dòng)相結(jié)合時(shí)，地中海飲食的有益效果會(huì)更大［19，31］。然而，即使在相同飲食模式下，個(gè)體間的反應(yīng)存在差異，因此，實(shí)行個(gè)體化飲食治療，對(duì)識(shí)別預(yù)測(cè)飲食相關(guān)腸道菌群，為NAFLD患者制定干預(yù)措施提供依據(jù)是有必要的。

4.3 微生態(tài)制劑 鑒于腸道菌群與NAFLD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群更為直接的微生態(tài)制劑已在NAFLD的防治中進(jìn)行了相關(guān)研究。微生態(tài)制劑主要包括益生菌、益生元、合生元及后生元等，目前最常見(jiàn)且臨床上應(yīng)用最多的是益生菌。

4.3.1 益生菌 根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義，益生菌是指足量攝入時(shí)對(duì)健康有益的活微生物［32］。目前關(guān)于益生菌對(duì)NAFLD防治的研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，臨床試驗(yàn)較為有限。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌可以增加腸道菌群多樣性和有益菌相對(duì)豐度，改善黏膜通透性，抑制脂質(zhì)合成及促進(jìn)脂質(zhì)氧化代謝，降低肝臟的炎癥和纖維化［33-35］。AHN等［36］研究發(fā)現(xiàn)，給予益生菌的肥胖NAFLD患者的嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、戊糖假單胞菌、乳酸雙歧桿菌的相對(duì)豐度增加，且其肝內(nèi)脂肪分?jǐn)?shù)及體質(zhì)量較安慰劑組下降。DUSEJA等［37］一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估益生菌對(duì)成年人NAFLD患者療效的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)益生菌組生化標(biāo)志物丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、瘦素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和內(nèi)毒素水平均有下降，肝活檢顯示，益生菌組肝細(xì)胞氣球樣變（P=0.036）、小葉炎癥（P=0.003）和NAFLD活動(dòng)性評(píng)分（NAS）（P=0.007）與基線相比顯著改善，與安慰劑相比改善更為明顯。相關(guān)薈萃分析同樣證實(shí)益生菌的使用顯著降低了NAFLD患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）、ALT、AST、胰島素抵抗和脂肪肝的超聲分級(jí)，但由于益生菌菌株的不同、劑量模式和治療持續(xù)時(shí)間的差異，不同研究顯示的改善幅度并不統(tǒng)一［38］。因此，未來(lái)需要就益生菌的類(lèi)型、劑量和治療時(shí)間達(dá)成共識(shí)，并進(jìn)行更為完備的大樣本、多中心前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證其有效性。

4.3.2 益生元 益生元本身不能被人體消化吸收，但可選擇性地刺激有益細(xì)菌的生長(zhǎng)和活性來(lái)改善宿主健康［39］。大量試驗(yàn)支持益生元在治療NAFLD上的有效性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，益生元已被證明可誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物腸道菌群組成的變化，增加雙歧桿菌及乳桿菌豐度，并刺激GLP-2的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)內(nèi)毒素易位，從而改善腸道屏障的功能［40］。此外，GLP-2還可影響血漿脂多糖水平，降低肝臟炎癥和氧化應(yīng)激，減輕肝臟脂質(zhì)積累和脂肪性肝炎［41］。在臨床試驗(yàn)中，BOMHOF等［42］研究表明益生元能夠增加NASH患者腸道糞桿菌和雙歧桿菌的豐度，并降低血清AST、ALT水平，改善經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的肝脂肪變性。CHONG等［43］臨床試驗(yàn)同樣支持益生元在調(diào)節(jié)腸道菌群及改善脂肪變性等方面的療效。

4.3.3 合生元 合生元是益生元和益生菌的組合，可用于替代功能失調(diào)的腸道菌群，改善胰島素抵抗，降低促炎因子和內(nèi)毒素水平，改善肝臟組織學(xué)［44-45］。SCORLETTI等［46］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充合生元能夠改變NAFLD患者原有的腸道菌群，增加放線菌和雙歧桿菌相對(duì)豐度，降低顫螺菌相對(duì)豐度。FEROLLA等［47］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于合生元對(duì)NAFLD患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，在補(bǔ)充由羅伊乳桿菌、瓜爾豆膠和菊粉組成的合生元后，觀察到促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α水平顯著下降，血清AST、ALT及堿性磷酸酶（ALP）水平得到改善，中度和重度脂肪變性患者的比例從40.7%下降到18.5%，輕度脂肪變性患者從59.2%增加到81.5%，顯著改善了脂肪性肝炎患者的肝纖維化。相關(guān)薈萃分析同樣證實(shí)，補(bǔ)充合生元可誘導(dǎo)腸道菌群發(fā)生改變，有效降低BMI和肝酶水平，改善肝臟脂肪變性［48］。

4.3.4 后生元 后生元是近年來(lái)新提出的概念，包括在宿主中具有潛在生物活性的細(xì)菌代謝產(chǎn)物和細(xì)胞成分，包括某些維生素、短鏈脂肪酸、多胺、支鏈氨基酸或細(xì)菌細(xì)胞壁的成分，通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)影響腸黏膜屏障的完整［49-50］。目前關(guān)于后生元在NAFLD療效的數(shù)據(jù)仍然很少，主要限于臨床前研究。在老年小鼠中，熱滅活副干酪乳桿菌D3-5中的脂磷壁酸可使腸道內(nèi)阿克曼菌豐度增加，黏蛋白顯著表達(dá)，增強(qiáng)黏膜屏障功能，預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)引起的代謝功能障礙［51］。MA等［52］研究發(fā)現(xiàn)多胺亞精胺給藥可改變肥胖小鼠腸道菌群的組成和功能，特別是產(chǎn)生丁酸鹽的毛螺菌屬豐度增加，顯著改善腸道屏障功能及代謝表型。

4.4 糞菌移植（FMT） FMT是指將供體糞便中的功能菌群移植至患者腸道中，改善原有腸道菌群失調(diào)，重建正常腸道微生態(tài)，實(shí)現(xiàn)疾病的治療［53］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠在FMT干預(yù)后，腸道擬桿菌門(mén)減少，厚壁菌門(mén)增加，腸道屏障功能和內(nèi)毒素血癥改善，肝臟脂質(zhì)積累減少和促炎細(xì)胞因子水平降低，脂肪性肝炎減輕［54］。一項(xiàng)針對(duì)代謝綜合征患者的研究表明，來(lái)自瘦供體的FMT改善了胰島素敏感性及肝內(nèi)脂質(zhì)代謝，而這與產(chǎn)生丁酸鹽的菌株增加有關(guān)［55］。WITJES等［56］一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，比較了3個(gè)為期8周的素食供體FMT與自體FMT對(duì)NAFLD嚴(yán)重程度的影響，研究發(fā)現(xiàn)FMT干預(yù)后腸道菌群發(fā)生顯著變化，且向供體微生物菌群特征趨同，在擬桿菌及厚壁菌上這種趨勢(shì)更為明顯。然而整體NAFLD活動(dòng)評(píng)分及纖維化評(píng)分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無(wú)明顯差異，但值得注意的是，壞死性炎癥評(píng)分（包括小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變）有改善的趨勢(shì)。一項(xiàng)針對(duì)21例NAFLD受試者的試驗(yàn)顯示，F(xiàn)MT可改善NAFLD患者的腸道通透性，但隨訪6個(gè)月未見(jiàn)胰島素敏感性增加或肝內(nèi)脂質(zhì)含量降低［57］。FMT療效與“供體”特征密切相關(guān)，特別是糞便微生物群的豐富度、多樣性和相容性等，所以FMT治療NAFLD是否可以在臨床上應(yīng)用，仍需要大量的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。

4.5 抗生素 利福昔明是衍生于利福霉素的非全身性抗生素，其在胃腸道中幾乎不被吸收，不會(huì)顯著影響腸道微生物組的多樣性［58］。在對(duì)NAFLD模型小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服利福昔明可降低腸道通透性及內(nèi)毒素水平，減少肝內(nèi)脂質(zhì)沉積，并降低NASH小鼠AST、ALT水平，同時(shí)減輕肝臟炎癥和纖維化。此外，腸道菌群發(fā)生改變，并減少回腸末端的次級(jí)膽汁酸水平，逆轉(zhuǎn)Fxr-FGF15信號(hào)的激活，促進(jìn)肝臟中的CYP7a1和CYP7b1的表達(dá)，這可能是利福昔明緩解NASH的機(jī)制［59］，與FUJINAGA等［60］研究相一致。而在評(píng)估利福昔明對(duì)人類(lèi)NASH治療的療效上研究結(jié)論相互矛盾。GANGARAPU等［61］研究納入42例經(jīng)活檢證實(shí)為NAFLD的患者，利福昔明（1 200 mg/d）短期給藥28 d后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素水平、AST、ALT、促炎細(xì)胞因子以及NAFLD活動(dòng)評(píng)分顯著下降，抗生素的這種改善歸因于腸道微生物群和膽汁酸代謝的改變，以及FXR信號(hào)傳導(dǎo)的下調(diào)。然而，在COBBOLD等［62］研究中，接受為期6周利福昔明（400 mg，2次/d）治療后，患者血清ALT水平及胰島素抵抗增加，提示對(duì)NASH沒(méi)有益處，且治療后糞便微生物群的相對(duì)豐度沒(méi)有差異。以上差異可能與不同的治療劑量和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。同樣有研究發(fā)現(xiàn)三氯生可增加NAFLD模型小鼠腸道有益菌的相對(duì)豐度，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌和毛螺菌科，同時(shí)增加擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)的比例，顯著改善肝臟脂肪變性，提示三氯生可以調(diào)節(jié)腸道菌群為靶點(diǎn)治療NAFLD［63］。然而，抗生素可能具有不同的作用，MAHANA等［64］研究發(fā)現(xiàn)，用抗生素治療的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的胰島素抵抗，同時(shí)增加NAFLD組織學(xué)病變的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，這與抗生素?cái)_動(dòng)腸道菌群導(dǎo)致雙歧桿菌和普雷沃菌的變化有關(guān)。因此，抗生素是一把雙刃劍，一方面可以通過(guò)滅活有害菌群調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂達(dá)到緩解或者治療的目的，另一方面長(zhǎng)期使用抗生素可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的發(fā)生，影響體內(nèi)有益菌的生長(zhǎng)，產(chǎn)生新的菌群紊亂。

4.6 噬菌體 噬菌體對(duì)細(xì)菌具有特異性，可靶向編輯腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，目前這種方法尚未在NAFLD中進(jìn)行評(píng)估，但臨床前研究支持其對(duì)酒精相關(guān)性肝病的有效性［65］。DUAN等［66］使用酒精性肝病患者的糞便定植無(wú)菌小鼠，研究靶向溶細(xì)胞性糞腸球菌的噬菌體的療效，發(fā)現(xiàn)這些噬菌體消除了乙醇誘導(dǎo)的肝損傷和脂肪變性，而不影響腸道菌群的整體組成。這種溶細(xì)胞性糞腸球菌的存在已被證明與酒精性肝病的嚴(yán)重程度以及死亡率有關(guān)。然而，針對(duì)肝病的噬菌體療法目前僅在小鼠模型中進(jìn)行了研究，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其有效性，以及對(duì)NAFLD患者的療效及安全性。

5 小結(jié)與挑戰(zhàn)

腸道菌群在維持腸道平衡及NAFLD發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，運(yùn)動(dòng)、飲食、益生菌制劑、FMT、抗生素等以調(diào)整腸道菌群為靶點(diǎn)的干預(yù)措施可有效緩解NAFLD，噬菌體有效性還需進(jìn)一步明確，但目前有關(guān)其在NAFLD治療上的相關(guān)試驗(yàn)存在異質(zhì)性，而這種異質(zhì)性可歸因于多個(gè)方面。首先，通過(guò)鍛煉、飲食、益生菌制劑及FMT等療法雖可短暫改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，但當(dāng)干預(yù)消失時(shí)這種改變并不能長(zhǎng)期維持，療效受到制衡。其次，以上干預(yù)措施在具體方案上并未達(dá)成共識(shí)，如飲食模式的改善、鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間、微生態(tài)制劑的菌群種類(lèi)、劑量及頻率等；另外，評(píng)估療效使用的是血清學(xué)生物標(biāo)志物，而非作為金標(biāo)準(zhǔn)的肝活檢，這些差異均可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響。最后，盡管現(xiàn)有的橫斷面研究體現(xiàn)出相關(guān)性，但建立腸道菌群-NAFLD的因果關(guān)系仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，具體哪些菌株可能驅(qū)動(dòng)NAFLD的一些關(guān)鍵特征，如脂肪變性、炎癥、胰島素抵抗或纖維化的進(jìn)程仍有待進(jìn)一步闡明。

作者貢獻(xiàn)：傅偉強(qiáng)負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)整理、撰寫(xiě)論文；周劍波負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；吳雄健負(fù)責(zé)論文修訂；黃才斌負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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