肝硬化心肌病發(fā)病機(jī)制與臨床相關(guān)性研究現(xiàn)況

陳欣 陳琳

CCM的特征是潛在的心臟收縮和舒張功能障礙，以及心臟對(duì)不同應(yīng)激表現(xiàn)出低反應(yīng)性[1]?；颊呋蚴菬o(wú)明顯心功能不全的“亞臨床”表現(xiàn)，或是出現(xiàn)了活動(dòng)耐力下降、氣短等癥狀，但被歸因?yàn)樵l(fā)肝病的進(jìn)展，而忽略了對(duì)心臟的關(guān)注[2]。當(dāng)面對(duì)感染、出血等應(yīng)激情況或進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)、肝移植等時(shí)，由于血流動(dòng)力學(xué)的快速變化，會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)造成挑戰(zhàn)，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)有不少研究從CCM的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)到臨床相關(guān)性進(jìn)行了討論，本文一并對(duì)以上內(nèi)容進(jìn)行概述。

一、發(fā)病機(jī)制

(一)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài) 肝硬化患者心臟前負(fù)荷是降低的[4]。在CCM時(shí)由于門靜脈高壓及全身炎癥反應(yīng)，血管舒張因子釋放增加，內(nèi)臟血管擴(kuò)張，最終會(huì)出現(xiàn)中央循環(huán)血流減少而外周血流增多的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)[5]。因此CCM患者靜息時(shí)，心臟后負(fù)荷減少會(huì)部分補(bǔ)償前負(fù)荷的降低。但是門脈高壓加重、細(xì)菌移位發(fā)生或運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激時(shí)，高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)加劇，心臟功能進(jìn)一步惡化[6, 7]。

(二)β腎上腺素能系統(tǒng) 學(xué)者在早期動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)膽汁酸可直接作用于心肌細(xì)胞，改變膜流動(dòng)性及β腎上腺素受體密度，引起心肌負(fù)性肌力的表現(xiàn)[8, 9]。學(xué)者考慮高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的存在，使兒茶酚胺持續(xù)升高，β腎上腺素能受體出現(xiàn)脫敏現(xiàn)象和功能障礙，心肌細(xì)胞表面β受體密度隨之下調(diào)[10]。這種β腎上腺素能系統(tǒng)的改變?cè)诮暄芯恐幸驳玫搅俗C實(shí)。Yu等[11]在經(jīng)四氯化碳處理的CCM大鼠模型中發(fā)現(xiàn)β1受體蛋白的減少，同時(shí)Ma等[12]發(fā)現(xiàn)CCM患者中抗β1腎上腺素能受體抗體(抗β1AR)較非CCM組升高，且CCM組抗β1AR水平與左心室射血分?jǐn)?shù)為負(fù)相關(guān)。這可能是引起腎上腺素能受體脫敏的原因之一，也提示抗β1AR或許可作為CCM潛在的診斷標(biāo)志物。

(三)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system，ECS)中包括有大麻素-1(cannabinoid type 1，CB1)和大麻素-2(cannabinoid type 2，CB2)兩種主要受體參與生理信號(hào)傳導(dǎo)[13]。許多研究表明，CB1和CB2在對(duì)肝臟和心臟的多種病理生理過(guò)程中起著相反的作用。晚期肝硬化患者中，內(nèi)源性大麻素激活CB1 為主的信號(hào)通路，增加了休克、心肌病等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且有文獻(xiàn)證實(shí)通過(guò)CB1受體拮抗劑可以顯著減輕細(xì)胞死亡、改善炎癥，逆轉(zhuǎn)ECS對(duì)心臟收縮的抑制作用[14-16]。既往在肝損傷、心肌損傷的模型中已發(fā)現(xiàn)CB2通路的激活有抗纖維化、抗炎的作用[17, 18]。隨后Matyas等在肝纖維化小鼠模型中證實(shí)通過(guò)CB2受體激動(dòng)劑的治療可改善心臟功能障礙[19]。因此以CB1受體拮抗劑或CB2受體激動(dòng)劑的治療很可能為CCM患者在接受肝移植前提供新的治療思路。

(四)膠原蛋白代謝 膠原蛋白的代謝紊亂與心臟舒張功能障礙更為密切。既往研究中已在CCM大鼠模型中發(fā)現(xiàn)了心肌膠原纖維紊亂和心肌重構(gòu)，且在炎癥反應(yīng)時(shí)可加速心肌重構(gòu)的發(fā)生[11, 20, 21]。早期在CCM的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)的膠原蛋白代謝紊亂表現(xiàn)為心肌細(xì)胞中I型膠原增加，III型膠原減少[20]。同樣地，Signe Wiese的團(tuán)隊(duì)在52例肝硬化患者中通過(guò)心臟核磁發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞外間隙(extracellular volume，ECV)增加，并與肝臟ECV增加密切相關(guān)，考慮可能由肝臟病變引起了心肌纖維化[22]。隨后該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)肝臟、心臟ECV增加與膠原蛋白代謝紊亂之間存在相關(guān)性，這種關(guān)系在肝硬化晚期表現(xiàn)更為密切[23]。

(五)心肌細(xì)胞肌絲和細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變 近期的研究中發(fā)現(xiàn)肌球蛋白重鏈亞型轉(zhuǎn)移和鈣瞬態(tài)振幅改變?cè)贑CM中起重要的作用。被稱為心臟“分子馬達(dá)”的肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MHC)有α和β兩種亞型，α-MHC在正常心臟中起主要作用。在Honar等人構(gòu)建的CCM大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)β-MHC取代了α-MHC，同時(shí)在實(shí)驗(yàn)組中發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的鈣瞬態(tài)振幅小于對(duì)照組[24]。此外，脂多糖已被證實(shí)可以通過(guò)降低心肌細(xì)胞中鈣瞬態(tài)振幅、細(xì)胞鈣儲(chǔ)存、降低線粒體細(xì)胞內(nèi)膜電位，對(duì)心肌產(chǎn)生負(fù)性肌力作用[25]。同時(shí)腫瘤壞死因子也可通過(guò)改變心肌細(xì)胞的肌節(jié)長(zhǎng)度和返回速度，影響心臟的舒張功能[26]。這種心肌細(xì)胞MHC亞型的轉(zhuǎn)移、肌節(jié)改變及細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變、鈣儲(chǔ)存的異?？赡芙忉屃薈CM時(shí)心肌對(duì)刺激產(chǎn)生的鈍性反應(yīng)。

總之，CCM的作用機(jī)制十分復(fù)雜。從宏觀上涉及血流動(dòng)力學(xué)的改變、炎癥反應(yīng)狀態(tài)、β腎上腺素能受體下調(diào)；微觀上涉及細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，心肌細(xì)胞肌絲、肌節(jié)改變及胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)異常，全面闡明CCM的發(fā)生機(jī)制，還需要進(jìn)一步研究。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新

由于CCM的“隱匿性”或“亞臨床性”，臨床醫(yī)生依靠常規(guī)心臟超聲參數(shù)進(jìn)行診斷是很局限的。第一次提出CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在2005年蒙特利爾胃腸肝病大會(huì)上(表1)，直到2019年學(xué)者們才根據(jù)現(xiàn)代技術(shù)對(duì)心室功能的新解讀而更新了CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[27](表2)。

表1 世界胃腸病標(biāo)準(zhǔn)大會(huì)(2005年)

表2 肝硬化心肌病聯(lián)盟提出的標(biāo)準(zhǔn)(2019年)

肝硬化患者由于使用β受體阻滯劑，且血管舒張狀態(tài)引起心臟后負(fù)荷降低后會(huì)直接影響左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，使其正常甚至增加[27]。因此2019年共識(shí)中加入整體縱向應(yīng)變(Global Longitudinal Strain，GLS)來(lái)評(píng)估LVEF保留的肝硬化患者心肌收縮能力[28]。此外，2005年標(biāo)準(zhǔn)中選用的評(píng)定舒張功能的指標(biāo)易受容量負(fù)荷的影響，不太適用于常規(guī)需要利尿、腹水引流等治療的肝硬化患者[29]。因此依據(jù)現(xiàn)代技術(shù)對(duì)心室舒張功能障礙的重新定義提出了CCM診斷的新參數(shù)，且更強(qiáng)調(diào)在靜息狀態(tài)下對(duì)心臟舒張能力的評(píng)估[27]。同時(shí)，在2019年標(biāo)準(zhǔn)中刪除了關(guān)于支持性診斷的內(nèi)容，但學(xué)者們并未否認(rèn)變時(shí)及變性反應(yīng)能力、心肌質(zhì)量以及血清生物標(biāo)志物等指標(biāo)的診斷潛能。

三、CCM的臨床相關(guān)性

在一項(xiàng)對(duì)141名肝移植患者隨訪研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)CCM患者發(fā)生心血管事件(包括冠心病、心力衰竭、心律失常)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[30]。在Me的研究中，反映心臟收縮功能的GLS過(guò)高或者過(guò)低都與肝移植病死率增加相關(guān)[31]。同樣地，Billey在對(duì)TIPS治療后的肝硬化患者隨訪中發(fā)現(xiàn)20%患者會(huì)由于心力衰竭而再次入院[32]。國(guó)內(nèi)研究評(píng)估了23名失代償肝硬化患者在行TIPS術(shù)后心臟超聲指標(biāo)改變，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期可出現(xiàn)容量負(fù)荷加重，心腔擴(kuò)大等表現(xiàn)[33]。除了肝移植或TIPS術(shù)中對(duì)心血管系統(tǒng)有挑戰(zhàn)外，術(shù)后血管收縮藥、電解質(zhì)改變、感染等都可能加重心臟負(fù)擔(dān)。因此有必要在診療前及診療后對(duì)肝硬化患者的心功能狀況進(jìn)行充分評(píng)估。

此外，β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBB)常用于降低肝硬化患者靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)。在Alvarado 團(tuán)隊(duì)[34]研究結(jié)果中，與代償期肝硬化患者相比，失代償患者應(yīng)用NSBB藥物后心排血量下降更多，而門脈壓力降低卻更少。這種對(duì)心血管的不利影響超過(guò)了降低門脈壓力的益處，是否提示CCM患者使用NSBB類藥物將會(huì)面對(duì)更多心血管負(fù)擔(dān)。一般來(lái)說(shuō)，NSBB類藥物是具有抗心肌重塑作用的，可用于除限制性心肌病以外的其他心肌病治療，但目前不清楚CCM屬于何種心肌病表型，未來(lái)尚需要更多前瞻性研究探討NSBB藥物是否會(huì)對(duì)CCM患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

四、小結(jié)與展望

CCM是肝硬化并發(fā)癥之一，但是目前臨床對(duì)其關(guān)注不足，這種心功能的潛在障礙，又會(huì)在其他并發(fā)癥或在有創(chuàng)操作、外科手術(shù)時(shí)進(jìn)一步影響患者預(yù)后。目前尚無(wú)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，且2019年專家共識(shí)中提出的評(píng)估心功能的新參數(shù)也在臨床應(yīng)用中受限。通過(guò)探索疾病的病理生理過(guò)程，可能會(huì)為今后新診斷手段的發(fā)現(xiàn)以及特異性治療方式提供新思路。同時(shí)，未來(lái)是否有可能提出易于臨床使用的肝硬化患者心功能評(píng)分系統(tǒng)，以幫助醫(yī)生在制定治療策略時(shí)充分評(píng)估治療的收益與并發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。