血清定量HBsAg和HBV DNA預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染顯著肝炎活動(dòng)的性能比較

陸偉 張占卿 閻儷 黃丹 林維佳 周新蘭 丁榮蓉 王雁冰 李秀芬

作者單位：201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝膽內(nèi)科

根據(jù)血清HBeAg是否陽(yáng)性、ALT是否正常、HBV DNA水平及肝臟組織學(xué)表現(xiàn)，慢性HBV感染通常經(jīng)歷4個(gè)連續(xù)但可往復(fù)的自然史分期[1-4]：HBeAg陽(yáng)性非顯著肝炎活動(dòng)期、HBeAg陽(yáng)性顯著肝炎活動(dòng)期、HBeAg陰性非顯著肝炎活動(dòng)期和HBeAg陰性顯著肝炎活動(dòng)期。但是，ALT的正常參考值上限(upper limit of normal, ULN)仍存爭(zhēng)議[1-5]；基于傳統(tǒng)的ULN，ALT對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性顯著肝炎活動(dòng)及顯著肝纖維化的預(yù)測(cè)能力已面臨挑戰(zhàn)[6-9]。用于預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性顯著肝炎活動(dòng)的HBV DNA水平的劃分界限尚未定論[1-4]；HBV DNA對(duì)HBeAg陽(yáng)性顯著肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值已遭到質(zhì)疑[1-4, 10-11]。

血清HBsAg已被推廣應(yīng)用[2-4]。但是，用于區(qū)分自然史分期的HBsAg量化標(biāo)準(zhǔn)尚未形成[1-4]。HBsAg有兩個(gè)來(lái)源：HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA和與宿主基因組整合的HBV DNA[12-14]。HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染，雖然處于非顯著和顯著肝炎活動(dòng)期患者的HBsAg與HBV DNA均呈顯著正相關(guān)[15-17]；但與HBV高復(fù)制相關(guān)的高水平HBsAg可能限制宿主針對(duì)HBV的免疫應(yīng)答[11, 18]。因此，參照涵蓋與HBsAg產(chǎn)生有關(guān)的HBV DNA的常規(guī)自然史分期標(biāo)準(zhǔn)的研究難以獲得HBsAg預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性顯著肝炎活動(dòng)的合理數(shù)據(jù)信息，參照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的研究事先已將HBV DNA預(yù)測(cè)顯著肝炎活動(dòng)的性能設(shè)為“最佳”；基于涵蓋HBV低復(fù)制患者的總體人群的評(píng)價(jià)也不能準(zhǔn)確、有效地反映HBsAg預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性顯著肝炎活動(dòng)的性能，HBsAg預(yù)測(cè)顯著肝炎活動(dòng)的合理截?cái)嘀祽?yīng)在不涵蓋HBV低復(fù)制患者的HBV高-中復(fù)制人群中確定和評(píng)價(jià)。

本研究在劃分涵蓋部分HBV中復(fù)制的疑似HBV高復(fù)制與疑似HBV低復(fù)制人群的基礎(chǔ)上，基于疑似HBV高復(fù)制人群，參照ALT和肝臟病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比評(píng)價(jià)HBsAg和HBV DNA預(yù)測(cè)HBeAg陽(yáng)性顯著肝炎活動(dòng)的性能。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月—2020年9月上海市公共衛(wèi)生臨床中心住院并行肝活檢的505例慢性HBV感染患者作為研究人群；其中男性309例，女性196例；年齡10～68歲，中位值(四分位間距)34(29～40)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性并且均超過(guò)6個(gè)月；②有完整的住院病史記錄、詳細(xì)的肝臟病理學(xué)描述及配套的血清實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒性肝炎、EB病毒/巨細(xì)胞病毒感染、血吸蟲(chóng)肝病、脂肪性肝病(肝細(xì)胞脂肪變>5%)、藥物性肝損傷、過(guò)量飲酒(折合乙醇量：男性>30 g/d，女性>20 g/d)、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌與代謝疾病、膽管及膽囊結(jié)石、肝臟腫瘤及失代償肝??；②6個(gè)月內(nèi)曾接受干擾素類或核苷(酸)類抗病毒治療、或曾接受甘草酸類或苦參堿(素)或雙環(huán)醇/聯(lián)苯雙酯護(hù)肝治療以及傳統(tǒng)中藥方劑(含中成藥)治療；③肝臟標(biāo)本長(zhǎng)度<1.0 cm或匯管區(qū)<6個(gè)。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

肝活檢當(dāng)日上午，采集空腹靜脈血并分離血清。HBsAg、HBeAg采用微粒子酶免疫法和Abbott Architect I2000全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)及其配套試劑檢測(cè)。其中，HBsAg檢測(cè)范圍為0.05～250 IU/mL，如超出檢測(cè)上限，被檢血清稀釋500倍重新檢測(cè)；HBeAg檢測(cè)下限為1.0 SCO。HBV DNA采用PCR探針?lè)ê蚏oche LightCycler 480 qPCR系統(tǒng)檢測(cè)，試劑購(gòu)自圣湘生物科技股份有限公司，檢測(cè)范圍為1×102～2×109IU/mL。ALT采用Abbott Architect C16000全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)及其配套試劑檢測(cè)；參照相關(guān)文獻(xiàn)[1-5]，本研究將ALT的ULN設(shè)為3個(gè)層級(jí)，即20 IU/L、30 IU/L和40 IU/L，將ALT≥ULN定義為生化學(xué)顯著肝炎活動(dòng)。

三、病理學(xué)診斷

肝活檢在患者簽署書(shū)面知情同意書(shū)后進(jìn)行。采用一秒鐘經(jīng)皮肝穿刺法，穿刺針規(guī)格為16 G。肝臟標(biāo)本的質(zhì)量評(píng)價(jià)和病理學(xué)診斷由1名資深病理學(xué)家獨(dú)立完成。肝臟病理學(xué)分級(jí)和分期參照Scheuer標(biāo)準(zhǔn)[19]：壞死性炎癥活動(dòng)度分G0～G4五級(jí)，纖維化和結(jié)構(gòu)改變程度分S0～S4五期。與評(píng)價(jià)無(wú)創(chuàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)肝臟病理學(xué)狀態(tài)的慣用標(biāo)準(zhǔn)不同(病理學(xué)分級(jí)≥G2和分期≥S2分別定義為顯著壞死性炎癥和顯著纖維化)，本文將“肝臟病理學(xué)分級(jí)>G1(含G1～2)或分期>S1(含S1～2)”定義為病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)。

基于ALT 3個(gè)層級(jí)的ULN標(biāo)準(zhǔn)，本文將生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)也分為三個(gè)層級(jí)，依次定義為“ALT≥20 IU/L或(病理學(xué)分級(jí)>G1或分期>S1)”、“ALT≥30 IU/L或(病理學(xué)分級(jí)>G1或分期>S1)”和“ALT≥40 IU/L或(病理學(xué)分級(jí)>G1或分期>S1)”。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和圖形制作采用MedCalc 15.8軟件。疑似HBV高復(fù)制人群的篩選基于ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的LOESS(locally weighted scatterplot smoothing)回歸分析。ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)之間的差異比較采用Fisher Z非參數(shù)檢驗(yàn)。生化學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)及病理學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異比較采用獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)。HBsAg、HBeAg和HBV DNA預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的性能評(píng)價(jià)采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線法，其預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的ROC曲線下面積(area under ROC curve, AUC)之間的差異比較采用相依樣本Hanley & McNeil非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、疑似HBV高復(fù)制人群的篩選

分別以HBsAg、HBeAg和HBV DNA作為自變量，以ALT作為因變量，設(shè)擬合跨度為60%，進(jìn)行LOESS回歸分析。ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的LOESS回歸曲線見(jiàn)圖1。根據(jù)LOESS回歸曲線，HBsAg、HBeAg和HBV DNA可分為高水平和中-低水平兩層，即HBsAg>4.250和≤4.250 log10 IU/mL，HBeAg>2.875和≤2.875 log10 SCO，HBV DNA>7.500和≤7.500 log10 IU/mL。

參照HBsAg、HBeAg和HBV DNA的定量分層，疑似HBV高復(fù)制人群可界定為“HBsAg>4.250 log10 IU/mL或HBeAg>2.875 log10 SCO或HBV DNA>7.500 log10 IU/mL”。疑似HBV高復(fù)制人群中，高水平HBsAg、HBeAg和HBV DNA患者的構(gòu)成比分別為60.6%(169/279)、82.4%(230/279)和69.5%(194/279)；高水平HBeAg患者的構(gòu)成比顯著大于高水平HBsAg和HBV DNA患者(χ2=32.476,P<0.0001和χ2=12.686,P=0.0004)，高水平HBV DNA患者的構(gòu)成比顯著大于高水平HBsAg患者(χ2=4.852,P=0.0276)。

二、ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的相關(guān)性

總體人群，ALT≥20 IU/L、≥30 IU/L和≥40 IU/L患者的構(gòu)成比分別為93.7%(473/505)、83.6%(422/505)和73.9%(373/505)；ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為-0.026、0.113和0.185(P=0.5679,P=0.0109和P<0.0001)。ALT與HBeAg和ALT與HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.167,P=0.2431)，ALT與HBeAg和ALT與HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)均顯著大于ALT與HBsAg的Spearman相關(guān)系數(shù)(Z=1.167,P=0.0271和Z=3.377,P=0.0007)。

高水平HBsAg人群，ALT≥20 IU/L、≥30 IU/L和≥40 IU/L患者的構(gòu)成比分別為91.7%(155/169)、78.7%(133/169)和69.8%(118/169)，ALT與HBsAg的Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.238(P=0.0018)；高水平HBeAg人群，ALT≥20 IU/L、≥30 IU/L和≥40 IU/L患者的構(gòu)成比分別為93.5%(215/230)、84.3%(194/230)和76.5%(176/230)，ALT與HBeAg的Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.283(P<0.0001)；高水平HBV DNA人群，ALT≥20 IU/L、≥30 IU/L和≥40 IU/L患者的構(gòu)成比分別為94.3%(183/194)、85.1%(165/194)和77.3%(150/194)，ALT與HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.052(P=0.4739)。ALT與HBsAg和ALT與HBeAg的Spearman相關(guān)系數(shù)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.473,P=0.6363)，ALT與HBsAg和ALT與HBeAg的Spearman相關(guān)系數(shù)大于或顯著大于ALT與HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)(Z=1.796,P=0.0724和Z=2.433,P=0.0150)。

疑似HBV高復(fù)制人群，ALT≥20 IU/L、≥30 IU/L和≥40 IU/L患者的構(gòu)成比分別為94.3%(263/279)、85.7%(239/279)和78.5%(219/279)；ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為-0.302、-0.259和-0.078(P<0.0001,P<0.0001和P=0.1927)。ALT與HBsAg和ALT與HBeAg的Spearman相關(guān)系數(shù)之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.548,P=0.5834)，ALT與HBsAg和ALT與HBeAg的Spearman相關(guān)系數(shù)均顯著大于ALT與HBV DNA的Spearman相關(guān)系數(shù)(Z=2.744,P=0.0061和Z=2.195,P=0.0281)。

三、生化學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異

總體、疑似HBV高復(fù)制人群生化學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異比較見(jiàn)表1。

SQRT: 平方根；紅色框圈定部分為高水平HBsAg、HBeAg和HBV DNA

表1 生化學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異比較

四、病理學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異

總體、疑似HBV高復(fù)制人群病理學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異比較見(jiàn)表2。

表2 病理學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA之間的差異比較

五、HBsAg、HBeAg和HBV DNA預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的性能

總體和疑似HBV高復(fù)制人群，“生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥20 IU/L)”、“生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥30 IU/L)”及“生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥40 IU/L)”的流行率分別為96.83%(489/505)和96.06%(268/279)、92.08%(465/505)和89.96%(251/279)及86.93%(439/505)和84.59%(236/279)。

HBsAg、HBeAg和HBV DNA預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的ROC曲線見(jiàn)圖2，預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的AUC和基于Youden指數(shù)確定的最佳截?cái)嘀导皩?duì)應(yīng)的診斷參數(shù)見(jiàn)表3。

A、C和E: 總體人群; B、D和F: 疑似HBV高復(fù)制人群. A和B: 預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥20 IU/L); C和D: 預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥30 IU/L); E和F: 預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥40 IU/L).

表3 HBsAg、HBeAg和HBV DNA預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的AUC、最佳截?cái)嘀导皩?duì)應(yīng)的診斷參數(shù)

參考HBsAg、HBeAg的系列相同實(shí)測(cè)值對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)“生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥20 IU/L)”的特異度與預(yù)測(cè)“生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)(ALT≥40 IU/L)”的靈敏度之差的最小值，優(yōu)選易于記憶的HBsAg、HBeAg預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的實(shí)用截?cái)嘀?。HBsAg、HBeAg和HBV DNA預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的實(shí)用截?cái)嘀导皩?duì)應(yīng)的診斷參數(shù)見(jiàn)表4。

表4 HBsAg和HBeAg預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的實(shí)用截?cái)嘀导皩?duì)應(yīng)的診斷參數(shù)

六、HBsAg、HBeAg串聯(lián)ALT預(yù)測(cè)肝臟病理狀態(tài)的可靠性

基于HBsAg和HBeAg的實(shí)用截?cái)嘀岛虯LT的三個(gè)ULN，HBsAg或HBeAg及其串聯(lián)ALT的患者肝臟不同病理學(xué)分級(jí)和分期的構(gòu)成比見(jiàn)表5。

表5 HBsAg或HBeAg及其串聯(lián)ALT的患者肝臟不同病理學(xué)分級(jí)和分期的構(gòu)成比

討 論

慢性HBV感染持續(xù)和發(fā)病的病毒學(xué)機(jī)制尚未闡明。本研究ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的散點(diǎn)圖顯示，總體人群、疑似HBV高復(fù)制或HBsAg、HBeAg和HBV DNA各自的高水平人群，ALT≥40 IU/L的構(gòu)成比均超過(guò)2/3，提示生化學(xué)顯著肝炎活動(dòng)在HBV高復(fù)制人群也廣泛存在。本研究ALT與HBsAg、HBeAg和HBV DNA的相關(guān)分析顯示，總體人群，ALT與HBsAg無(wú)顯著相關(guān)性，與HBeAg和HBV DNA均呈顯著正相關(guān)；疑似HBV高復(fù)制或HBsAg、HBeAg和HBV DNA各自的高水平人群，ALT與HBsAg和HBeAg均呈顯著負(fù)相關(guān)，與HBV DNA無(wú)顯著相關(guān)性。提示高水平HBsAg、HBeAg可能通過(guò)限制針對(duì)HBV的免疫應(yīng)答誘導(dǎo)慢性HBV感染的持續(xù)[20-22]，中-低水平HBeAg可能通過(guò)激活針對(duì)HBV的免疫應(yīng)答導(dǎo)致慢性HBV感染的發(fā)病。

本文結(jié)果也支持實(shí)驗(yàn)研究提出的關(guān)于慢性HBV感染持續(xù)和發(fā)病機(jī)制的推論：高水平和中-低水平的血清HBsAg可能分別通過(guò)誘導(dǎo)免疫耗竭和免疫忽視參與慢性HBV感染的持續(xù)，高水平和中-低水平的血清HBeAg可能分別通過(guò)誘導(dǎo)免疫耗竭和免疫激活參與慢性HBV感染的持續(xù)和發(fā)病[23-25]；血清HBV DNA水平可能反映肝細(xì)胞內(nèi)HBV轉(zhuǎn)譯水平，高水平和中-低水平的HBV轉(zhuǎn)譯所產(chǎn)生的肝細(xì)胞HBcAg/HBeAg以及血清中-低水平的HBeAg均為免疫攻擊的主要靶標(biāo)。HBeAg誘導(dǎo)免疫耗竭和免疫激活的兼性效應(yīng)可能與其成功的近視進(jìn)化(short sighted evolution)有關(guān)[26]。

預(yù)測(cè)慢性HBV感染顯著肝炎活動(dòng)的ALT水平尚未達(dá)成共識(shí)[1-4]。在參考相關(guān)文獻(xiàn)[1-5]的基礎(chǔ)上，我們預(yù)設(shè)了三3個(gè)層級(jí)的ULN，即ALT≥20 IU/L、≥30 IU/L和≥40 IU/L，作為生化學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。基于3個(gè)層級(jí)ULN標(biāo)準(zhǔn)的比較分析顯示，總體人群，僅HBV DNA顯示了一致結(jié)果：生化學(xué)顯著肝炎活動(dòng)患者HBV DNA水平顯著高于非顯著肝炎活動(dòng)患者；疑似HBV高復(fù)制人群，HBsAg、HBeAg和HBV DNA均顯示了相似結(jié)果：生化學(xué)顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg水平均顯著低于非顯著肝炎活動(dòng)患者，而生化學(xué)顯著與非顯著肝炎活動(dòng)患者HBV DNA水平之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前被廣泛使用的Scheuer、Ludwig、Ishak和METAVIR肝臟組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)慢性肝炎肝臟病理學(xué)分級(jí)和分期的判別標(biāo)準(zhǔn)高度一致[27]。本文采用Scheuer標(biāo)準(zhǔn)，將病理學(xué)分級(jí)>G1或分期>S1作為病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)；參照該標(biāo)準(zhǔn)的比較分析顯示，無(wú)論總體人群或疑似HBV高復(fù)制人群，病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平均顯著低于非顯著病理學(xué)肝炎活動(dòng)患者。提示采用病理學(xué)與采用生化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的顯著肝炎活動(dòng)患者HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平的分布不完全一致：ALT水平和病理學(xué)分級(jí)或分期分別是反映HBsAg、HBeAg和HBV DNA動(dòng)態(tài)變化的相對(duì)靈敏和相對(duì)特異的指標(biāo)。

為此，我們采用生化學(xué)與病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合的方式，即以“ALT≥三個(gè)層級(jí)的ULN或(病理學(xué)分級(jí)>G1或分期>S1)”作為生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)了HBsAg、HBeAg和HBV DNA預(yù)測(cè)三個(gè)層級(jí)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的性能。本文ROC曲線分析顯示，總體人群，HBsAg和HBeAg預(yù)測(cè)三個(gè)層級(jí)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的AUC分別均小于0.75和均小于0.70；疑似HBV高復(fù)制人群，HBsAg和HBeAg預(yù)測(cè)三個(gè)層級(jí)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的AUC分別均大于0.75和均大于0.70；無(wú)論總體人群或疑似HBV高復(fù)制人群，HBV DNA預(yù)測(cè)三個(gè)層級(jí)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的AUC與對(duì)角參考線下面積之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示HBsAg和HBeAg對(duì)HBeAg陽(yáng)性顯著肝炎活動(dòng)有良好預(yù)測(cè)意義，而HBV DNA對(duì)HBeAg陽(yáng)性顯著肝炎活動(dòng)沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。

基于ROC曲線分析，我們優(yōu)選了HBsAg和HBeAg預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的實(shí)用截?cái)嘀?。其中，HBsAg預(yù)測(cè)生化學(xué)/病理學(xué)顯著肝炎活動(dòng)的實(shí)用截?cái)嘀蹬c我們前期參照歐洲肝病學(xué)會(huì)指南(2017)標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果相一致[18]?；诒疚馁Y料，ALT≥20 IU/L、≥30 IU/L和≥40 IU/L的患者，其病理學(xué)分期≤S2的構(gòu)成比分別為90.6%、83.2%和79.6%，≥S4的構(gòu)成比分別為9.4%、10.8%和12.1%；HBsAg>4.699 log10 IU/mL(>5×104IU/mL)和HBeAg>3.156 log10 SCO(1.45×103SCO)的患者，其病理學(xué)分期≤S2的構(gòu)成比分別為98.6%和94.4%，≥S4的構(gòu)成比分別為0.0%和3.3%。“HBsAg>4.699 log10 IU/mL且ALT<40 IU/L”或“HBeAg>3.156 log10 SCO且ALT<40 IU/L”的患者，病理學(xué)分期≤S2的構(gòu)成比均為100%。提示ALT預(yù)測(cè)廣泛肝纖維化(病理學(xué)分期≥S3)和肝硬化(病理學(xué)分期≥S4)的能力非常有限；但是，HBsAg或HBeAg單獨(dú)或串聯(lián)ALT預(yù)測(cè)廣泛肝纖維化和肝硬化的性能近乎超卓。

概言之，HBeAg陽(yáng)性疑似HBV高復(fù)制人群，ALT與HBsAg和HBeAg均呈顯著負(fù)相關(guān)，與HBV DNA無(wú)顯著相關(guān)性；HBsAg和HBeAg對(duì)顯著肝炎活動(dòng)有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值，HBV DNA對(duì)顯著肝炎活動(dòng)無(wú)預(yù)測(cè)意義。以HBsAg>5×104IU/mL或HBeAg>1.45×103SCO且ALT<40 IU/L為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)排除HBeAg陽(yáng)性患者廣泛肝纖維化和肝硬化有卓越性能。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。