以肝衰竭為首要表現(xiàn)的惡性血液系統(tǒng)疾病
——附7例報道

賴曼 王蘇丹 沈琳 劉海霞

作者單位：100069 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院重癥醫(yī)學科(賴曼，劉海霞)，影像科(王蘇丹)，檢驗科(沈琳)

肝衰竭常見病因有HBV、HCV感染、酒精中毒、自身免疫性肝病或中毒性肝損傷等[1]。由血液系統(tǒng)惡性疾病引起的肝衰竭罕見，往往缺乏血液系統(tǒng)惡性疾病的典型臨床表現(xiàn)，極易造成漏診及誤診。本研究對7例以急性或亞急性肝衰竭起病的惡性血液系統(tǒng)疾病患者進行了回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

2017年1月至2021年1月首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院收治的急性或亞急性肝衰竭患者672例，其中最終診斷為惡性血液系統(tǒng)疾病患者7例。診斷標準：急性肝衰竭為發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)II度以上肝性腦病，并伴有以下表現(xiàn)者：①極度乏力，伴有明顯的厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重的消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進行性加深，血清總膽紅素(TBil)≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，凝血酶原活動度(PTA)≤40%或國際標準化比值(INR)≥1.5，且排除其他原因；④肝臟進行性縮小[1]。亞急性肝衰竭：起病較急，在2～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，伴有明顯的厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重的消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進行性加深，TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，PTA≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因[1]。所有患者均接受骨髓穿刺，提示惡性血液系統(tǒng)疾病。

結(jié) 果

一、一般資料

7例血液系統(tǒng)惡性疾病患者均為女性，年齡為7～65歲。其中急性肝衰竭1例，亞急性肝衰竭6例。

二、臨床表現(xiàn)和體征

7例患者均有皮膚、鞏膜黃染和肝性腦病的臨床表現(xiàn)。所有患者在病程中均有發(fā)熱，體溫波動在37.5～40 ℃，發(fā)熱時間不定，持續(xù)時間不定。多為近1個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，病例4反復(fù)發(fā)熱1年。有4例患者在病程中出現(xiàn)四肢或全身不同程度的皮疹，均為紅色斑丘疹。入院時1例患者淺表淋巴結(jié)腫大，3例為影像學檢查提示肝門部或腹膜后淋巴結(jié)腫大。6例患者影像學檢查發(fā)現(xiàn)脾腫大。

三、實驗室檢查

入院實驗室檢查可見有1例患者出現(xiàn)白細胞減低，3例白細胞升高，3例患者貧血，2例血小板減低，但住院過程中，5例患者出現(xiàn)了不同程度的三系減低現(xiàn)象。所有患者均存在重度的肝臟損傷，ALT、AST、TBil、DBil及血氨均明顯升高，INR明顯升高。見表1。

表1 7例LF患者實驗室檢查結(jié)果

四、骨髓細胞學檢查

所有患者均完善了骨髓穿刺，提示為惡性血液系統(tǒng)疾病可能。骨髓細胞學檢查結(jié)果：病例1、2、5骨髓涂片可見噬血細胞，病例3可見疑似惡性組織細胞，占8.5%，體積大小不等，外形規(guī)則或不規(guī)則圓形，病例4巨核細胞分化不良，血小板減少，可見噬血細胞，病例6骨髓涂片可見一類似淋巴瘤細胞，細胞比例32.5%，病例7異性B淋巴細胞彌漫浸潤骨髓，免疫組化：CD20(+)，Ki67(陽性指數(shù)約70%)，CD1a(-)，S100(少部分細胞+)，Mum-1(+)，考慮診斷為B細胞淋巴瘤。見圖1～3。

圖1 骨髓涂片可見噬血細胞

圖2 骨髓涂片可見惡性組織細胞

圖3 骨髓涂片可見淋巴瘤細胞

五、影像學檢查

腹部影像學表現(xiàn)見表2、圖4，6例患者存在脾大，3例患者存在淋巴結(jié)腫大，1例患者出現(xiàn)骨質(zhì)受侵。

表2 影像學檢查結(jié)果

圖4 患者胸腹CT表現(xiàn) 胸骨、肋骨、錐體、骨盆多發(fā)低密度灶

圖5 患者肝臟腫大，腹腔淋巴結(jié)腫大

六、診斷、治療及預(yù)后

7例患者初始診斷無一為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病，待完善相關(guān)檢查，并請血液科醫(yī)師會診，考慮最終診斷均為血液系統(tǒng)相關(guān)惡性疾病，其中4例患者為噬血細胞綜合征，2例患者為淋巴瘤，病例3考慮為惡性組織細胞病可能性大，因病情進展迅速，未能完善相關(guān)檢查?；颊咦≡簳r間3～30 d，確診時間3～28 d。所有患者均接受保肝等常規(guī)治療，5例患者在診療過程中使用了激素，1例患者使用了丙種球蛋白，1例患者行血漿置換治療。7例患者中4例患者經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至血液?？浦委?。見表3。

表3 最終診斷、治療及預(yù)后

討 論

血液系統(tǒng)惡性疾病也可以影響肝臟功能，輕者表現(xiàn)為肝功能異常，重者可表現(xiàn)為肝衰竭，誘發(fā)肝衰竭的血液系統(tǒng)惡性疾病發(fā)病率低，診斷困難，誤診率高，往往延誤患者的治療[2]。

Rich等[3]回顧性分析了1910例急性肝衰竭患者，其中病因為惡性腫瘤者27例(1.4%)，27例患者中11例患者為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

本研究7例患者均有不同程度的發(fā)熱，往往因發(fā)熱就診，并給予抗生素、退熱藥物、中藥等治療，因此出現(xiàn)肝功能損傷后，多考慮為藥物性肝損傷。且患者發(fā)熱遷延，對抗生素治療不敏感，有部分患者肝功能好轉(zhuǎn)后仍存在持續(xù)發(fā)熱。除發(fā)熱外，4例患者伴有皮疹，4例伴淋巴結(jié)腫大，6例患者伴脾大，這些癥狀具有一定的提示作用。而隨著病情進展，患者可出現(xiàn)白細胞減少、貧血、血小板減少等表現(xiàn)，甚至進行性三系減低。鐵蛋白是一種急性期蛋白，血清水平升高與多種臨床疾病相關(guān)，包括糖尿病、慢性腎病、炎癥和惡性腫瘤，患有肝病的患者經(jīng)常出現(xiàn)上述多種因素，因此并不具有特異性[4]。但對于噬血細胞綜合征，血清鐵蛋白是診斷的關(guān)鍵指標，且與疾病活動程度有關(guān)，鐵蛋白>10 000 μg/L對診斷HLH的特異度和敏感度分別為96%和90%，噬血細胞綜合征期間的最高血清鐵蛋白水平和治療后<50%的下降與較高的病死率相關(guān)[5-9]。此外連續(xù)鐵蛋白測量有助于監(jiān)測對治療的反應(yīng)，治療成功后觀察到基線下降，復(fù)發(fā)時出現(xiàn)反彈[10]。

影像學檢查可發(fā)現(xiàn)大部分患者存在脾大，但并不具備特異性，但多發(fā)淋巴結(jié)腫大及骨髓侵犯，則提示血液系統(tǒng)惡性疾病可能性大。

骨髓細胞學為明確診斷的重要手段，7例患者中4例患者為噬血細胞綜合征，2例患者為淋巴瘤，1例患者高度懷疑惡性組織細胞病。噬血細胞綜合征涉及多器官和多系統(tǒng)，其特征是細胞毒性 T 淋巴細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞的無節(jié)制激活，導致高細胞因子血癥和免疫介導的多器官系統(tǒng)損傷[11]。表現(xiàn)為發(fā)熱、脾腫大、神經(jīng)功能障礙、凝血功能障礙、肝功能障礙、血細胞減少、高三酰甘油血癥、高鐵蛋白血癥、噬血細胞增多和 NK 細胞活性降低[12]。約85%的噬血細胞綜合征患者存在肝功能損傷，肝衰竭患者少見，肝功能損傷程度與預(yù)后密切相關(guān)[13]。噬血細胞綜合征患者肝功能損傷的詳細機制尚不清楚，有人認為活化的噬血細胞組織細胞的浸潤或細胞因子的過度產(chǎn)生可能會對一個或多個器官造成損傷，尤其是肝臟損傷[12]。但也有人認為噬血細胞綜合征發(fā)生在肝衰竭病程的中晚期，所以可能由于肝衰竭病程中的嚴重感染或免疫失衡所誘發(fā)[12]。噬血細胞綜合征患者可出現(xiàn)低纖維蛋白血癥、血小板減少，且可能導致嚴重的出血表現(xiàn)，包括皮膚瘀點、瘀斑、紫癜、胃腸道出血和彌散性血管內(nèi)凝血都與肝衰竭臨床表現(xiàn)相似，難以鑒別[14]。惡性組織細胞病可表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓等器官或組織中出現(xiàn)廣泛的惡性組織細胞灶性增生,常伴有血細胞被吞噬的現(xiàn)象[15]。淋巴瘤誘發(fā)肝衰竭患者少見，對近10年文獻進行檢索分析，約70%的病例為非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤，患者多以黃疸、肝性腦病、肝臟腫大、發(fā)熱為首發(fā)癥狀，經(jīng)肝臟活檢、淋巴結(jié)活檢確診，預(yù)后極差，及時化療或肝移植可改善預(yù)后[16-20]。淋巴瘤導致肝衰竭發(fā)生機制也并不明確，可能由于腫瘤細胞大量浸潤肝竇導致缺血性損傷和細胞壞死，也可能由于肝實質(zhì)被惡性細胞替代[3]。此外，對于原因不明的肝炎患者，應(yīng)考慮罕見的原發(fā)性肝淋巴瘤，患者病情迅速惡化，并在出現(xiàn)后2周內(nèi)死亡[21]。

本研究納入的患者往往因發(fā)熱、皮疹、皮膚黃染等癥狀就診，且病情遷延，在確診前已應(yīng)用抗生素、退熱藥物、中藥等治療，往往誤診為藥物性肝損傷等疾病，缺乏典型癥狀，診斷十分困難，延誤病情。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者往往使用激素治療，而對并發(fā)肝衰竭的患者，激素能否起到頓挫病情的作用尚不可知，但對于此類患者及早進行化療或者肝移植可能可以起到挽救患者生命的作用。因此對于原因不明的肝衰竭患者需要警惕惡性血液系統(tǒng)疾病，特別是三系進行性減少、鐵蛋白明顯升高、淋巴結(jié)腫大、持續(xù)發(fā)熱且抗生素治療效果欠佳等表現(xiàn)的患者，應(yīng)盡早完善骨髓細胞學檢查明確病因，爭取早期明確診斷，早期治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。