乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌抗病毒治療中國(guó)專家共識(shí)(2023年版)

國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì) 中國(guó)研究型醫(yī)院肝膽外科專業(yè)委員會(huì) 中國(guó)研究型醫(yī)院病毒與腫瘤專業(yè)委員會(huì)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)下文簡(jiǎn)稱肝癌，是嚴(yán)重威脅人類健康的高發(fā)腫瘤，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，肝癌是世界第5大常見癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第2大原因[1]。肝癌高發(fā)是我國(guó)面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，每年全球新發(fā)肝癌病例中>50%來(lái)自我國(guó)[2]。 目前肝癌是我國(guó)第 4 位常見惡性腫瘤及第 2 位腫瘤致死病因[3-5]。盡管肝癌的診斷與治療水平進(jìn)步明顯，但近20年肝癌死亡率并未明顯降低。肝癌手術(shù)切除后 5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá) 40%～70%。腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，以及治療過(guò)程中的肝衰竭是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。

HBV感染是導(dǎo)致肝癌的最主要危險(xiǎn)因素[6]。在非洲和東亞，60%的肝癌由HBV感染引起[1]，而我國(guó)84%的肝癌由HBV感染導(dǎo)致[7]。多項(xiàng)研究證實(shí)抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎患者肝纖維化進(jìn)展和肝癌發(fā)生率[8-12]。近年來(lái)的研究結(jié)果顯示，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生HBV相關(guān)肝癌的患者，積極有效的抗病毒治療可以改善肝功能，預(yù)防病毒再激活，降低肝癌根治性治療后的復(fù)發(fā)率，從而顯著改善HBV相關(guān)肝癌患者預(yù)后[13-19]?！堵砸倚透窝追乐沃改?2019年版)》指出：HBV DNA陽(yáng)性的肝癌患者接受抗HBV治療可減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，HBsAg陽(yáng)性而HBV DNA陰性肝癌患者接受抗癌治療時(shí)則可能出現(xiàn)HBV再激活[20]。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中提到：抗病毒治療可以有效減少HBV相關(guān)肝癌抗癌治療后的腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后[21]?！禜BV相關(guān)肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)》將在此基礎(chǔ)上，針對(duì)腫瘤不同分期、不同抗癌方案進(jìn)一步總結(jié)國(guó)內(nèi)外最新臨床研究證據(jù)，幫助臨床醫(yī)師做出合理決策。

在總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究和充分體現(xiàn)多學(xué)科合作的基礎(chǔ)上，提出HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌診斷與治療過(guò)程中的抗病毒治療專家共識(shí)。依據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的進(jìn)展，將不斷修訂和完善這一共識(shí)，以期更好地為HBV相關(guān)肝癌患者服務(wù)。

證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見分級(jí)、制定和評(píng)價(jià) (grading of recommendations, assessment, development and evaluation，GRADE)方法學(xué)是目前使用最廣泛的證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見分級(jí)系統(tǒng)[22]。GRADE分級(jí)系統(tǒng)包括兩部分：第一部分為證據(jù)評(píng)價(jià)，根據(jù)證據(jù)體的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4種水平[23]；第二部分為推薦意見分級(jí)，GRADE分級(jí)系統(tǒng)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價(jià)值觀念與偏好、以及成本與資源耗費(fèi)等因素來(lái)制定推薦意見，并且將推薦意見分為強(qiáng)推薦和弱推薦(有條件推薦)2種[24]。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價(jià)值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費(fèi)越小，則越應(yīng)該考慮強(qiáng)推薦。反之，則應(yīng)考慮弱推薦(有條件推薦)。本規(guī)范中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)估參照了上述GRADE分級(jí)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則，采用了《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)2011版》(OCEBM Levels of Evidence)作為輔助工具具體執(zhí)行證據(jù)分級(jí)。 在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上編寫委員會(huì)主要參考了上述的GRADE分級(jí)系統(tǒng)對(duì)推薦意見分級(jí)的指導(dǎo)原則，但是同時(shí)結(jié)合了美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)指南的分級(jí)方案對(duì)推薦意見分級(jí)做了相應(yīng)改編[25]。最終將推薦強(qiáng)度分為2個(gè)等級(jí)，分別是強(qiáng)推薦、弱推薦。 強(qiáng)推薦代表編寫委員會(huì)對(duì)該推薦意見反映了最佳臨床實(shí)踐有很高的信心，絕大多數(shù)甚至所有的目標(biāo)用戶均應(yīng)采納該推薦意見。弱推薦代表編寫委員會(huì)對(duì)該推薦意見反映了最佳臨床實(shí)踐有一定信心，但是應(yīng)該有條件地應(yīng)用于目標(biāo)群體，強(qiáng)調(diào)醫(yī)患共同決策(見表1)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)

一、HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療目標(biāo)

HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療目標(biāo)：在針對(duì)肝癌的綜合治療基礎(chǔ)上，最大限度長(zhǎng)期抑制HBV DNA復(fù)制，減少HBV引起的肝臟損傷并阻止疾病進(jìn)展，提供良好的肝功能基礎(chǔ)，降低肝癌抗癌治療后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者生存。

我國(guó)的肝癌患者中>80%為HBV相關(guān)肝癌。 HBV相關(guān)肝癌患者相較于非HBV相關(guān)肝癌患者，發(fā)生肝功能失代償比例更高[26]。HBV DNA水平與抗癌治療后短期及長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)[27-30]。多項(xiàng)研究結(jié)果已證實(shí)，術(shù)前HBV DNA高水平是腫瘤復(fù)發(fā)和(或)肝衰竭的顯著危險(xiǎn)因素，而低病毒血癥亦會(huì)對(duì)術(shù)后生存率造成不良影響，抗病毒治療可以有效改善患者預(yù)后，預(yù)防HBV再激活、降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、提高患者生存率[16，27, 31-32]。此外，HBsAg也是HBV感染的主要標(biāo)志物之一，術(shù)前HBsAg高水平與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[33-34]。因此，早期篩查HBsAg發(fā)現(xiàn)HBV感染患者，采用高靈敏試劑檢測(cè)HBV DNA水平，及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療并根據(jù)療效調(diào)整治療方案，對(duì)患者預(yù)后具有重要意義。

二、抗病毒治療適應(yīng)證

HBsAg陽(yáng)性的肝癌患者應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療。HBsAg陽(yáng)性的肝癌患者未接受抗病毒治療，在抗癌治療過(guò)程中發(fā)生病毒再激活[35-36]?！堵砸倚透窝追乐沃改?2019年版)》亦明確推薦HBsAg陽(yáng)性的肝癌患者應(yīng)當(dāng)在開始抗癌治療前預(yù)防性使用抗病毒藥物治療[20]。

對(duì)于既往HBV 感染患者，即抗-HBc陽(yáng)性、HBsAg陰性的患者是否需要給予抗病毒治療，目前仍存在爭(zhēng)議。已有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道僅抗-HBc陽(yáng)性的患者接受抗癌治療后亦會(huì)出現(xiàn)HBV再激活，可引起伴或不伴肝損傷的HBV載量上升，甚至在某些情況下危及生命。抗病毒治療可以有效抑制病毒復(fù)制，預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[37-39]。因此，對(duì)于這部分患者，抗腫瘤治療前及治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBsAg、HBV DNA、ALT等指標(biāo)變化。有關(guān)此類患者啟用抗病毒藥物治療的最佳時(shí)機(jī)，目前還需進(jìn)一步高質(zhì)量的文獻(xiàn)證據(jù)予以支持。

推薦意見1：對(duì)于所有確診肝癌患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性或anti-HBc陽(yáng)性患者，應(yīng)進(jìn)一步行血清HBV DNA定量檢測(cè)(強(qiáng)推薦，證據(jù)級(jí)別A)。

推薦意見2：HBsAg陽(yáng)性的肝癌患者，無(wú)論HBV DNA水平，建議立即啟動(dòng)抗病毒治療(強(qiáng)推薦，證據(jù)級(jí)別A)。

推薦意見3：對(duì)既往HBV 感染，即抗-HBc陽(yáng)性、HBsAg陰性的肝癌患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBsAg、HBV DNA、ALT等指標(biāo)變化(弱推薦，證據(jù)級(jí)別B)

三、HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療方案

(一)核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleoside analogue，NAs)治療 NAs主要通過(guò)阻斷逆轉(zhuǎn)錄的過(guò)程抑制HBV DNA復(fù)制，與干擾素比較，NAs類藥物總體抑制病毒能力強(qiáng)，安全性及耐受性好。已有大樣本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，NAs抗病毒治療可顯著改善HBV相關(guān)肝癌患者抗癌治療后的無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)[15,18]。其機(jī)制可能是NAs通過(guò)抑制肝臟炎癥活動(dòng)及剩余肝臟的慢性炎癥，從而降低再次發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，肝功能的改善也提高了患者對(duì)于抗腫瘤治療的耐受性[15]。NAs類藥物可以根據(jù)抗病毒效能和耐藥屏障進(jìn)一步區(qū)分，目前一線抗病毒藥物包括恩替卡韋(Entecavir, ETV)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide, TAF)、艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide,TMF)；非一線藥物包括拉米夫定(lamivudine,LAM)、阿德福韋(adefovir,ADV)和替比夫定(telbivudine,LdT)等。

已有研究結(jié)果顯示，更快的病毒抑制可以改善肝癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后[40]。因此，對(duì)于抗病毒初治患者，首選強(qiáng)效高耐藥屏障藥物。推薦采用一線抗病毒藥物如ETV、TDF、TAF、TMF。

ETV： ETV可以強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝功能且有較高的安全性[11,41]。對(duì)于初治患者，ETV具有高耐藥屏障，5年累積耐藥發(fā)生率為1.2%，對(duì)于LAM經(jīng)治患者，5年累積耐藥率上升至51%[42]。曾有研究報(bào)道肝硬化患者使用ETV出現(xiàn)乳酸酸中毒，受損的肝臟與腎臟功能可能導(dǎo)致用藥期間乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[43]。

TDF：TDF可以強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，長(zhǎng)期治療有效抑制肝纖維化進(jìn)展并可出現(xiàn)肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)[10]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的臨床研究未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)耐藥產(chǎn)生[44]。然而，有報(bào)道TDF在治療的人群中出現(xiàn)如急性腎衰竭或低磷血癥等腎臟事件[45-47]。因此在接受TDF治療之前及之后定期評(píng)估血清肌酐、磷、尿糖和尿蛋白等腎功能指標(biāo)。

TAF：TAF與TDF均為TFV前體。全球III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TAF同樣具有強(qiáng)效抑制病毒的能力，且可顯著改善肝臟功能(如ALT復(fù)常率更高)并且具有較好的骨腎安全性。尚未發(fā)現(xiàn)TAF相關(guān)耐藥產(chǎn)生[48-49]。

TMF：TMF是第二代的替諾福韋前體藥，采用ProTide技術(shù)對(duì)替諾福韋分子進(jìn)行了磷酰胺酯化修飾。與第一代藥物TDF比較，血漿半衰期更長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)藥物遞送效率更高。在中國(guó)的49家研究中心開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、非劣效性研究結(jié)果顯示，TMF抗HBV的有效性不劣于TDF，ALT復(fù)常比例較高，并顯示出更好的骨和腎臟安全性。尚未發(fā)現(xiàn)TMF相關(guān)耐藥產(chǎn)生[50]。

對(duì)于存在骨腎疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者(如年齡>60歲、長(zhǎng)期使用類固醇藥物、合并慢性腎臟疾病等)，推薦首選ETV、TAF或TMF治療，而非TDF。根據(jù)目前已上市的NAs藥物說(shuō)明書信息，TAF可用于除肌酐清除率(creatinine clearance ，CrCl)<15 mL/min且正在接受血液透析的不同程度腎損傷患者，并且無(wú)需調(diào)整藥物使用劑量；而其他NAs藥物在CrCl<50 mL/min時(shí)均需減量使用。

近期有研究結(jié)果顯示，TDF較ETV可更有效地預(yù)防肝癌發(fā)生[51-52]。與接受ETV治療的患者比較，接受TDF抗病毒治療的肝癌患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率更低、總生存率更高[53-55]。Zhang等[54]收集并觀察233例伴肝硬化背景并行肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者，其中107例接受TDF治療，126例接受ETV治療；隨訪期間，174例(74.68%)患者發(fā)生肝癌復(fù)發(fā)，47例患者死亡。TDF組和ETV組中位DFS分別為33個(gè)月和24個(gè)月(P<0.05)，多因素分析發(fā)現(xiàn)，接受TDF治療與更低的肝癌復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)(HR為0.35，95%CI為0.33～0.84)。Choi等[53]收集1 695例巴塞羅那肝癌臨床分級(jí)為0或A級(jí)并行肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者，術(shù)后分別接受ETV(813例)或TDF(882例)治療，經(jīng)過(guò)傾向性評(píng)分匹配配對(duì)后進(jìn)行多因素分析。其結(jié)果顯示，TDF組較ETV組有更低的肝癌復(fù)發(fā)率(HR=0.82， 95%CI為0.68～0.98，P=0.03)和病死/肝移植率(HR=0.62， 95%CI為0.44～0.88，P=0.01)；TDF是HBV相關(guān)肝癌早期(<2年，HR=0.79，P=0.03)或晚期(≥2年，HR為0.68，P=0.03)復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素。TMF、TAF與TDF均為TFV的前體藥物，有關(guān)TFV在改善HBV相關(guān)肝癌患者抗癌治療預(yù)后方面是否優(yōu)于ETV，仍然需要更高等級(jí)臨床研究進(jìn)一步論證。

對(duì)于已接受非一線抗病毒藥物治療的肝癌患者，建議換用一線抗病毒藥物(ETV、TDF、TAF、TMF)治療：(1)ADV單藥治療的患者，隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)生骨腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增大，建議調(diào)整為ETV、TAF或TMF治療。(2) LAM或LdT單藥治療的患者，長(zhǎng)期用藥存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是治療后仍處于低病毒血癥的患者，建議換用TDF、TAF或TMF治療。(3)LAM應(yīng)答不佳聯(lián)合ADV治療的患者，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，建議調(diào)整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時(shí)合并骨腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，建議換用TAF或TMF治療。(4)ADV應(yīng)答不佳聯(lián)合LAM治療的患者，由于存在較高的骨腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，建議換用ETV、TAF或TMF治療。(5)LdT聯(lián)合ADV治療的患者，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，建議調(diào)整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時(shí)合并骨腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，建議換用TAF或TMF治療。(6)ETV聯(lián)合ADV治療的患者，若仍處于低病毒血癥或應(yīng)答不佳，建議調(diào)整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時(shí)合并骨腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，建議換用TAF或TMF治療[20,56]。

推薦意見4：HBV相關(guān)肝癌患者推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF(強(qiáng)推薦，證據(jù)級(jí)別A)。

推薦意見5：對(duì)于既往或目前接受非一線抗病毒藥物治療的肝癌患者，建議換用一線抗病毒藥物降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)和(或)骨腎損傷風(fēng)險(xiǎn)。 含LAM或LdT治療方案的患者建議換用TDF、TAF或TMF治療；含ADV治療方案的患者建議換用ETV、TAF或TMF治療(強(qiáng)推薦，證據(jù)級(jí)別B)。

(二)干擾素治療 干擾素治療主要包括普通干擾素(IFN-α-2b)和聚乙二醇干擾素(Peg-IFN-α-2a)，均為較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)劑。干擾素可促進(jìn)宿主免疫細(xì)胞的活性并誘導(dǎo)干擾素刺激基因的產(chǎn)生，后者直接編碼抗病毒效應(yīng)蛋白[57]。既往研究結(jié)果顯示，與未治療比較，干擾素治療可顯著降低肝癌發(fā)生率[58-59]。然而，干擾素治療對(duì)HBV相關(guān)肝癌患者抗癌治療后預(yù)后的影響目前結(jié)論尚不一致[60-63]。

Xu等[64]的Meta分析結(jié)果顯示，并非所有HBV相關(guān)肝癌患者可從干擾素治療中獲益，只有病灶長(zhǎng)徑<3 cm的患者接受干擾素治療后腫瘤復(fù)發(fā)率降低(RR=0.50, 95%CI為0.35～0.72，P<0.01)。Yang等[65]系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果顯示，干擾素聯(lián)合TACE治療可使患者明顯獲益，但對(duì)于行肝切除術(shù)的患者應(yīng)用干擾素并未明顯降低復(fù)發(fā)率或病死率。Zuo等[66]回顧性收集228例行肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者的臨床資料，術(shù)后126例接受TACE治療，102例接受TACE聯(lián)合干擾素治療。其結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合干擾素治療患者OS明顯長(zhǎng)于TACE治療(24.5個(gè)月比36.3個(gè)月,P<0.05)。此外，TACE聯(lián)合干擾素治療患者3年和5年復(fù)發(fā)率亦顯著降低(P<0.05)。Qi等[67]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，探討干擾素聯(lián)合ETV治療對(duì)DFS和OS的影響。其結(jié)果顯示，切除和(或)RFA術(shù)后立即應(yīng)用干擾素聯(lián)合ETV治療較1年后再進(jìn)行干擾素聯(lián)合ETV治療或單用ETV治療具有更好的療效；術(shù)后早期聯(lián)合治療患者術(shù)后2年和8年的DFS更長(zhǎng)，8年的總生存率更高(P<0.05)；術(shù)后早期聯(lián)合治療患者HBsAg如在第48周時(shí)較基線下降>1 500 IU/mL，則預(yù)示著更低的復(fù)發(fā)率和病死率。

干擾素應(yīng)用前必須掌握藥物的絕對(duì)和(或)相對(duì)禁忌證，干擾素治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生?？紤]干擾素治療前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的HBV感染狀態(tài)、肝硬化程度及全身情況，對(duì)于治療前HBsAg低水平(<1 500 IU/mL)的患者，建議使用干擾素治療，對(duì)伴有肝硬化患者不建議使用干擾素治療[68-71]。單獨(dú)使用干擾素抗病毒治療，或與NAs聯(lián)合應(yīng)用改善HBV相關(guān)肝癌患者預(yù)后的療效，仍需要更多更高等級(jí)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

推薦意見6：對(duì)于HBV相關(guān)肝癌患者，若無(wú)Peg-IFN 應(yīng)用禁忌證，且HBsAg<1 500 IU/mL的患者，可應(yīng)用Peg-IFN 或Peg-IFN 聯(lián)合NAs治療(弱推薦，證據(jù)級(jí)別A)；Peg-IFN 聯(lián)合高效高耐藥屏障NAs治療可延長(zhǎng)OS(弱推薦，證據(jù)級(jí)別B)。

四、不同抗癌治療方案中HBV相關(guān)肝癌患者的抗病毒治療策略

根據(jù)國(guó)內(nèi)外肝癌診斷與治療規(guī)范，肝癌患者基于其腫瘤大小、有無(wú)血管侵犯、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移情況及肝功能等，分為早、中、晚期及終末期。各期患者依據(jù)指南推薦選擇合理的抗癌治療方案?？共《局委熥鳛镠BV相關(guān)肝癌綜合治療方案的重要組成部分，其治療應(yīng)貫穿于抗癌治療的各個(gè)時(shí)期。

(一)接受肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 對(duì)于早期肝癌患者，肝切除術(shù)是最主要的根治性治療手段。有研究結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后5年總生存率可達(dá)60%[72-73]。術(shù)后肝功能恢復(fù)障礙以及腫瘤復(fù)發(fā)仍是導(dǎo)致圍手術(shù)期及遠(yuǎn)期患者死亡的最重要原因。對(duì)于HBV相關(guān)肝癌患者，術(shù)前HBV感染狀態(tài)與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)：術(shù)前HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA高水平或HBsAg高水平均顯著增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低遠(yuǎn)期生存率[33-34]。肝切除手術(shù)可導(dǎo)致HBV再激活，從而增加術(shù)后肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而術(shù)前積極抗病毒治療可以有效預(yù)防HBV再激活，保護(hù)患者肝功能，降低術(shù)后肝衰竭發(fā)生率[36]。

2項(xiàng)前瞻性RCT證實(shí)，對(duì)于接受肝切除術(shù)的HBV相關(guān)肝癌患者，無(wú)論術(shù)前HBV DNA處于高水平抑或是低水平，及時(shí)和長(zhǎng)期的NAs抗病毒治療均可有效預(yù)防HBV再激活、降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的遠(yuǎn)期生存且耐受良好[15-16]。相關(guān)meta分析也發(fā)現(xiàn)，NAs抗病毒治療可以減少HBV相關(guān)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，改善預(yù)后[74-78]。Yuan等[77]的薈萃分析納入15項(xiàng)研究，收集8 060例患者的臨床資料。其結(jié)果顯示，與未抗病毒治療組比較，術(shù)后NAs抗病毒治療組可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率(1年:RR=0.41，P<0.000 01; 3年:RR=0.63，P=0.001)并提高1、3、5年總生存率及無(wú)病生存率。一項(xiàng)meta分析收集9 009例HBV相關(guān)肝癌患者(2 546例接受抗病毒治療、6 463 例未接受抗病毒治療)的臨床資料。其結(jié)果顯示，抗病毒治療可顯著提高患者OS(HR=0.58，95%CI為0.51～0.67，P=0.000 01)和DFS(HR=0.68，95%CI為0.63～0.74，P<0.000 01)；亞組分析結(jié)果顯示，抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)基線HBV DNA高載量(>20 000 IU/mL)患者術(shù)后OS(HR=0.69，95%CI為0.52～0.92，P=0.01)和DFS[78]。

接受肝切除術(shù)治療的HBV相關(guān)肝癌患者當(dāng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性時(shí)立即啟動(dòng)抗病毒治療。肝癌術(shù)前90 d甚至更早開始抗病毒治療有利于降低腫瘤微血管侵犯，改善預(yù)后[79]。此外，對(duì)于HBV感染導(dǎo)致肝功能異?；颊撸共《局委熞嗫筛纳苹颊吒喂δ軤顟B(tài)，使患者盡早符合擇期手術(shù)治療要求。對(duì)于肝功能失代償患者(Child-Pugh B/C級(jí))，應(yīng)待肝功能恢復(fù)至Child-Pugh A再行手術(shù)治療，避免由于肝臟炎癥導(dǎo)致的術(shù)中出血增加及術(shù)后肝功能恢復(fù)障礙[21]。對(duì)于伴有肝功能異常(ALT>2 ULN)的患者，應(yīng)盡快給予抗病毒治療的同時(shí)給予保肝治療以最大限度避免術(shù)后病毒再激活及肝衰竭[36]。

推薦意見7：HBsAg陽(yáng)性肝癌患者接受肝切除術(shù)前，應(yīng)盡早啟動(dòng)ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療。術(shù)前肝功能失代償患者，可在抗病毒治療基礎(chǔ)上給予保肝等對(duì)癥支持治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后擇期手術(shù)治療。(強(qiáng)推薦，證據(jù)級(jí)別B)

(二)接受TACE治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 TACE是肝癌非手術(shù)治療中常用方法之一。然而，TACE治療也可導(dǎo)致HBV再激活以及肝臟炎癥暴發(fā)。一項(xiàng)納入11項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，無(wú)論是HBeAg陽(yáng)性還是陰性患者，TACE 治療均可顯著增加HBV相關(guān)肝癌患者HBV再激活(OR=3.70，95%CI為1.45～9.42，P<0.01)以及肝臟炎癥暴發(fā)(OR=4.30; 95%CI為2.28～8.13，P<0.01)風(fēng)險(xiǎn)[80]。即使是在HBsAg陰性的患者中，TACE治療亦可重新激活HBV復(fù)制，并且治療強(qiáng)度與病毒重新激活之間存在劑量-風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。一項(xiàng)納入109例HBsAg陰性肝癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示，高強(qiáng)度TACE治療(如多藥聯(lián)合TACE、多藥聯(lián)合TACE+放療)相較于低強(qiáng)度TACE治療(單藥TACE)顯著增加HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)(37.8%、44.3% 比6.2%，aHRs 為4.63、10.91比1)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)既往確診過(guò)慢性乙型肝炎患者接受TACE治療后，相較于既往未確診過(guò)慢性乙型肝炎患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)增加[81]。

TACE治療前HBV DNA高水平與治療引起的病毒再激活密切相關(guān)，預(yù)防性抗病毒治療可以有效降低再激活風(fēng)險(xiǎn)，顯著改善患者預(yù)后[80,82-84]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，108例HBV相關(guān)肝癌患者經(jīng)TACE治療后，42例(38.9%)出現(xiàn)HBV再激活?；€HBV DNA≥104拷貝/mL組的患者HBV再激活率為65.8%(25/38)，顯著高于基線HBV DNA<104拷貝/mL組的24.3%(17/70)[84]。一項(xiàng)前瞻性研究納入98例HBV DNA陰性的HBV相關(guān)肝癌患者分為抗病毒治療組和未抗病毒治療組，其結(jié)果顯示，抗病毒治療組5.9% (3/51)發(fā)生HBV再激活，顯著低于未接受抗病毒治療組23.4%(11/47)(P<0.05)[85]。

推薦意見8：HBsAg陽(yáng)性肝癌患者，接受TACE治療時(shí)應(yīng)盡早啟動(dòng)抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF(強(qiáng)推薦，證據(jù)級(jí)別B)。HBsAg 陰性、抗-HBc陽(yáng)性的肝癌患者，接受高強(qiáng)度TACE治療(如多藥聯(lián)合TACE、多藥聯(lián)合TACE+放療)，建議啟動(dòng)ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療。(弱推薦，證據(jù)級(jí)別C)

(三)接受肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 HAIC是廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的治療方法之一。采用FOLFOX 方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)的HAIC治療是晚期肝癌患者的一線治療方案[86-87]。HAIC治療可導(dǎo)致HBV再激活，而抗病毒治療可以有效預(yù)防HBV再激活[87]。一項(xiàng)回顧性研究納入了170例HBsAg陽(yáng)性晚期肝癌患者，均采用FOLFOX方案HAIC治療，其中137例患者同時(shí)接受預(yù)防性抗病毒治療。最終共有25例(14.7%)患者在HAIC治療后發(fā)生HBV再激活，預(yù)防性抗病毒治療組HBV再激活率為11.7%(16/137)顯著低于未抗病毒治療組的27.3%(9/33)，(OR=12.35, 95%CI為4.35～33.33,P<0.001)。該研究中，預(yù)防性抗病毒治療組約有40%患者不定期服用抗病毒藥物，這可能是導(dǎo)致該組HBV再激活發(fā)生率較高的原因。此外，預(yù)防性抗病毒組OS較未抗病毒組顯著延長(zhǎng)( 16.46個(gè)月比10.68個(gè)月，HR=0.57，95%CI為0.36～0.91，P<0.05)[87]。

推薦意見9：HBsAg陽(yáng)性肝癌患者，接受HAIC治療時(shí)應(yīng)盡早啟動(dòng)抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級(jí)別C)

(四)接受放射治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 放射治療也是肝癌有效的局部治療方法，尤其是伴有門靜脈、下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的 IIIa 期、IIIb 期肝癌患者，放射治療有著較好的療效。部分患者經(jīng)放療后腫瘤縮小或降期，可重獲手術(shù)治療機(jī)會(huì)。HBsAg陽(yáng)性的HBV相關(guān)肝癌患者接受放射治療，可能出現(xiàn)HBV再激活，且HBV DNA水平與病毒活化密切相關(guān)，預(yù)防性抗病毒治療可以有效降低再激活風(fēng)險(xiǎn)[88-89]。HBsAg陰性、 抗-HBc陽(yáng)性患者在放療治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)HBV DNA、HBsAg及ALT水平的變化[90]。

一項(xiàng)回顧性研究納入133例接受放療的HBsAg陽(yáng)性肝癌患者，將患者分為未預(yù)防性抗病毒治療組(27例)和抗病毒治療組(106例)。其結(jié)果顯示，17例(12.7%)患者在放療后出現(xiàn)HBV再激活，抗病毒治療組HBV再激活率顯著低于未抗病毒治療組(7.5%比 33.3%，P<0.001)；抗病毒治療組肝炎發(fā)生率也較對(duì)照組明顯降低(3.8% 比14.8%，P= 0.031)[88]。

推薦意見10：HBsAg陽(yáng)性肝癌患者，接受放射治療時(shí)應(yīng)盡早啟動(dòng)抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級(jí)別C)

(五)接受靶向治療的HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療策略 索拉非尼、侖伐替尼是批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的一線分子靶向藥物。在接受索拉非尼治療的晚期HBV相關(guān)肝癌患者中，基線HBV DNA高載量與病毒再激活相關(guān)，是生存的不利預(yù)后因素，而使用抗病毒治療后患者生存率顯著提高[91-93]。

一項(xiàng)多中心、回顧性研究納入了130例接受索拉非尼治療的晚期HBV相關(guān)肝癌患者。其結(jié)果顯示，靶向治療前HBV DNA≤104拷貝/mL的患者中位OS顯著優(yōu)于基線HBV DNA>104拷貝/mL的患者(10.4個(gè)月比6.6個(gè)月，P=0.002)。接受抗病毒治療的患者相比未治療的患者可獲得更好OS(12.0個(gè)月比8.3個(gè)月，P=0.058)。多因素分析結(jié)果顯示，HBV DNA>104拷貝/mL(HR=2.294，95%CI為1.429～3.676，P=0.001)和抗病毒治療(HR=0.617，95%CI為0.390～0.975，P=0.038)是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[91]。在另一項(xiàng)回顧性研究中，索拉非尼治療前HBV DNA高水平(HBV DNA>2 000 IU/mL)與病毒再激活、總生存率降低(HR=2.85，P=0.005)以及疾病進(jìn)展(HR=87.4，P=0.008)密切相關(guān)。未接受預(yù)防性抗病毒治療的患者較接受抗病毒治療的患者更容易發(fā)生HBV再激活(4/38比0/40，P=0.025)[92]。NAs抗病毒治療可以顯著改善索拉非尼治療的HBV相關(guān)肝癌患者生存率。一項(xiàng)回顧性研究納入151例接受索拉非尼治療的HBV相關(guān)肝癌患者，其結(jié)果顯示，NAs治療組(88例)較未治療組(63例)顯著延長(zhǎng)中位OS(16.47個(gè)月比13.10個(gè)月，P=0.03)以及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.67, 95%CI為0.46～0.98,P=0.04)[93]。

推薦意見11：HBsAg陽(yáng)性的肝癌患者，接受靶向治療的同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級(jí)別C)

(六)接受免疫治療的HBV相關(guān)肝癌患者的抗病毒治療策略 肝癌的免疫治療主要指免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)。PD-1 / PD-L1是在B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞中表達(dá)的一種免疫抑制分子，可抑制抗癌免疫，并且已被發(fā)現(xiàn)與肝癌的病程、HBV感染相關(guān)[94-95]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，接受抗PD-1/PD-L1治療的HBV相關(guān)肝癌患者有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)[96]。即使低HBV DNA肝癌患者接受抗PD-1/PD-L1治療也仍有發(fā)生HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)[97]。預(yù)防性抗病毒治療可顯著減少HBV再激活并降低HBV相關(guān)肝炎暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[98]。

一項(xiàng)回顧性研究納入114例HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA陰性并接受抗PD-1/PD-L1治療的腫瘤患者，其中85例患者在接受抗PD-1/PD-L1治療前啟動(dòng)預(yù)防性抗病毒治療[94]。其結(jié)果顯示， 6例患者發(fā)生HBV再激活，其中5例未接受抗病毒治療， 1例接受ETV預(yù)防性治療并發(fā)生HBV再激活，考慮可能與ETV耐藥有關(guān)。HBV再激活時(shí)，5例患者同時(shí)出現(xiàn)HBV相關(guān)性肝炎；進(jìn)一步分析結(jié)果顯示，未抗病毒治療是HBV再激活的唯一顯著危險(xiǎn)因素(OR為17.50, 95%CI為1.95～157.07,P=0.004)。另一項(xiàng)回顧性研究中，隨訪了62例接受了ICIs治療的患者，其中35例患者基線HBV DNA≤100 IU/mL并在ICI治療同時(shí)接受NAs抗病毒治療，該組患者未發(fā)生HBV再激活；19例患者HBV DNA>100 IU/mL并在ICI治療同時(shí)接受NAs抗病毒治療，研究過(guò)程中同樣未發(fā)生HBV再激活；另有6例未接受NAs抗病毒治療的患者，其中1例患者在ICI治療后第9周出現(xiàn)HBV再激活[96]。值得注意的是，上述研究中，發(fā)現(xiàn)HBV激活可發(fā)生在免疫治療結(jié)束后第6周，這意味著ICI作用持續(xù)可超過(guò)治療期。目前指南建議在最后一劑免疫抑制劑或化療結(jié)束后，抗病毒治療持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。然而對(duì)于接受ICI治療的患者，抗病毒治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚。

推薦意見12：HBsAg陽(yáng)性的肝癌患者，接受抗PD-1/PD-L1治療的HBV相關(guān)肝癌患者有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防性抗病毒治療可顯著減少HBV再激活并降低HBV相關(guān)肝炎暴發(fā)風(fēng)險(xiǎn), 推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據(jù)級(jí)別C)

(七)接受肝移植的HBV相關(guān)肝癌患者的抗病毒治療策略 國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于慢性HBV感染的肝移植患者有較為明確的推薦意見。所有將要進(jìn)行肝臟移植的HBsAg陽(yáng)性患者均應(yīng)啟動(dòng)NAs抗病毒治療，聯(lián)合或不聯(lián)合乙肝免疫球蛋白；HBsAg陰性患者，接受HBsAg陰性但抗-HBc陽(yáng)性移植物時(shí)，應(yīng)當(dāng)接受長(zhǎng)期抗病毒治療以預(yù)防病毒再激活?？共《局委煈?yīng)終身使用[20-21,90,99]。

推薦意見13：所有將要進(jìn)行肝移植的HBsAg陽(yáng)性患者都應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)NAs抗病毒治療；HBsAg陰性患者，接受HBsAg陽(yáng)性或HBsAg陰性但抗-HBc陽(yáng)性移植物時(shí)，應(yīng)當(dāng)接受長(zhǎng)期抗病毒治療以預(yù)防病毒再激活(強(qiáng)推薦，證據(jù)級(jí)別A)。

五、抗病毒治療療程

(一) NAs治療 對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的HBV相關(guān)肝癌患者建議長(zhǎng)期使用NAs抗病毒治療。由于目前已有的抗病毒藥物均無(wú)法徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，而長(zhǎng)期抗病毒治療能夠最大限度地抑制HBV DNA復(fù)制，持續(xù)控制肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)非癌組織的纖維化，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后[21,90,100]。伴有肝硬化的慢性乙型肝炎患者停止NAs抗病毒治療后，43.6%的患者出現(xiàn)肝炎暴發(fā)，嚴(yán)重者甚至威脅生命[101]。由于目前尚無(wú)確切可靠的指標(biāo)預(yù)測(cè)NAs停藥后患者預(yù)后，因此，為了避免病毒再激活及其可能引起的肝功能失代償，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肝癌的患者，建議長(zhǎng)期使用NAs抗病毒治療。對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者，預(yù)防性抗病毒治療應(yīng)在抗癌治療結(jié)束后繼續(xù)使用NAs療≥12個(gè)月，之后再進(jìn)行個(gè)體化治療[102]。

(二)干擾素治療 干擾素的治療療程在參考慢性乙型肝炎患者治療指南的同時(shí)應(yīng)充分考慮肝癌患者抗病毒治療的特殊性，目前以推薦干擾素聯(lián)合NAs抗病毒治療為主，不建議單獨(dú)應(yīng)用干擾素治療。干擾素聯(lián)合NAs抗病毒治療的療程，目前暫時(shí)沒有較好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，考慮不良反應(yīng)和成本效益，建議療程以48周為宜，≤96周。Peg-IFN-α-2a 治療24周時(shí)，若HBsAg定量>2×104IU/mL且HBV DNA下降<2 lg IU/mL(HBeAg陽(yáng)性)或HBsAg下降<1 lg IU/mL且HBV DNA下降<2 lg IU/mL(HBeAg陰性)，建議停用Peg-IFN-α-2a[68]。

推薦意見14：HBV相關(guān)肝癌患者建議長(zhǎng)期(終身)使用NAs抗病毒治療(弱推薦, 證據(jù)級(jí)別B)

六、HBV相關(guān)肝癌患者抗病毒治療隨訪與監(jiān)測(cè)

抗癌治療后接受NAs抗病毒治療的患者，必須重視隨訪監(jiān)測(cè)，每3～6個(gè)月檢測(cè)病毒學(xué)、血生化等指標(biāo)以及影像學(xué)檢查(腹部超聲、CT/MRI)[21]。未接受抗病毒治療的患者，應(yīng)定期每3～6個(gè)月檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、ALT等指標(biāo)以及進(jìn)行影像學(xué)檢查(腹部超聲、CT/MRI)[90]。病毒再激活常發(fā)生在停止抗病毒治療后。因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA及ALT水平，在停止抗病毒治療后的前3個(gè)月至少每月監(jiān)測(cè)1次，之后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。定期隨訪監(jiān)測(cè)有助于評(píng)估抗病毒治療的療效并及時(shí)調(diào)整治療、有效預(yù)防病毒再激活及肝炎暴發(fā)。

一項(xiàng)回顧性研究納入 565 例HBV相關(guān)肝癌患者，并根據(jù)隨訪期間 HBV DNA 變化分為持續(xù)病毒學(xué)抑制組(HBV DNA<9 IU/mL)和低病毒血癥組，其結(jié)果顯示，相較于得到持續(xù)病毒學(xué)抑制的患者，伴有低病毒血癥的 HBV 相關(guān)肝癌患者在隨訪期間肝炎急性發(fā)作的發(fā)生率顯著升高，并且與較差的總生存率相關(guān)[32]。此外，我國(guó)一項(xiàng)研究結(jié)果：顯示，經(jīng)過(guò)抗病毒治療但HBV DNA仍處于低水平陽(yáng)性的患者(多數(shù)患者 HBV DNA 水平為 20～200 IU/mL)相較于獲得完全病毒學(xué)抑制(HBV DNA<20 IU/mL)的患者肝纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增高(HR=4.84, 95%CI為1.30～17.98,P=0.019)[103]。一項(xiàng)韓國(guó)的回顧性研究比較了低病毒血癥(low level viremia LLV)與持續(xù)病毒學(xué)抑制(HBV DNA<12 IU/mL)的患者，其結(jié)果顯示，LLV患者5年肝癌累積發(fā)生率顯著增高(14.3% 比7.5%,P=0.015)，LLV是肝癌 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 (HR=1.98, 95%CI為1.28～3.06,P=0.002)[104]。綜合以上研究結(jié)果，推薦隨訪監(jiān)測(cè)過(guò)程中使用高靈敏試劑(最低檢測(cè)下限10～20 IU/mL)，對(duì)于處于低病毒血癥的患者，及時(shí)調(diào)整抗病毒治療藥物，最大限度抑制病毒復(fù)制。AASLD 2018建議接受ETV或TDF/TAF單藥治療的過(guò)程中，若 HBV DNA較最低點(diǎn)升高> 1 log，或者經(jīng)治療后達(dá)檢測(cè)下限(<10 IU / mL)后，HBV DNA再次≥100 IU/mL，更換為另一種抗病毒單藥治療或增加一種抗病毒藥物[90]。多項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，>1/5一線抗病毒藥物治療的患者存在低病毒血癥， ETV 經(jīng)治 LLV 患者換用 TAF 后，病毒學(xué)抑制率、ALT 復(fù)常率及肝臟硬度均得到改善[103-104]。

推薦意見15：接受NAs抗病毒治療的患者，每3～6個(gè)月檢測(cè)病毒學(xué)、血生化等指標(biāo);未接受抗病毒治療的患者，每1～3個(gè)月檢測(cè)HBV DNA、HBsAg及ALT等指標(biāo)(弱推薦，證據(jù)級(jí)別B)。推薦使用高靈敏血清HBV DNA檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)低病毒血癥的患者，調(diào)整抗病毒藥物，最大限度抑制病毒復(fù)制(弱推薦, 證據(jù)級(jí)別B)。

圖1 HBV相關(guān)肝癌抗病毒治療流程圖

編寫委員會(huì)專家(按姓氏漢語(yǔ)拼音排序)：

陳成偉(解放軍海軍第905醫(yī)院)

陳擁軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

陳孝平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)

蔡偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

董家鴻(北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院)

樊嘉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

傅青春(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)

賀佳(海軍軍醫(yī)大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室)

黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

江建寧(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

陸倫根(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)

李欣(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院)

毛杰(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院)

孟巖(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

孫劍(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院)

王魯(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)

王建華(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

王俊學(xué)(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院)

王葵(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

吳志峰(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

許潔(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院)

徐軍明(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)

謝青(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

楊業(yè)發(fā)(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

葉勝龍(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

袁振剛(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

翟博(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)

周儉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

鐘林(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)

張繼明(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

張建軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)

周偉平(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

執(zhí)筆：

黃罡(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院)

謝青(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)

賀佳(海軍軍醫(yī)大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室)

孫劍(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。