子宮縱隔不孕癥患者行宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)后IVF/ICSI結(jié)局分析

張雨婷，朱媛，周建軍

子宮縱隔是常見的子宮畸形，由胚胎發(fā)育時(shí)兩側(cè)副中腎管吸收不良所致，育齡期女性的發(fā)病率約為0.2%～2.3%，在不孕癥患者中約為3%[1]。研究表明，子宮縱隔會(huì)增加不孕、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒生長(zhǎng)受限等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。子宮縱隔導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的機(jī)制尚不明確，縱隔的組織學(xué)和基因表達(dá)異常均可能導(dǎo)致子宮縱隔患者不良妊娠結(jié)局[3-5]。目前基于觀察性研究和非隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為，宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)（transcervical resection of septum，TCRS）是改善子宮縱隔患者妊娠結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[6]。但是對(duì)TCRS的有效性仍有爭(zhēng)議，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（American Society of Reproductive Medicine，ASRM）子宮縱隔指南建議子宮縱隔患者切除縱隔（C級(jí)證據(jù)）[7]，而歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）和英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南均不建議子宮縱隔患者實(shí)施TCRS[8]，我國(guó)《女性生殖器官畸形診治的中國(guó)專家共識(shí)》建議有生育要求及有不孕、不良產(chǎn)史者，可在腹腔鏡或超聲監(jiān)護(hù)下行TCRS[9]。目前關(guān)于子宮縱隔不孕癥患者體外受精（in vitro fertilization，IVF）/卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）前是否常規(guī)行TCRS仍有爭(zhēng)議。本研究回顧性分析TCRS對(duì)子宮縱隔不孕癥患者IVF/ICSI治療結(jié)局的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2013年1月—2020年7月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院（我院）生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF/ICSI的子宮縱隔不孕癥患者共183例，其中156例患者TCRS后實(shí)施IVF/ICSI（TCRS組），27例患者拒絕TCRS，直接行IVF/ICSI（未行TCRS組）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（批準(zhǔn)編號(hào)：2018-169-01），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 TCRS手術(shù)指征根據(jù)《女性生殖器官畸形診治的中國(guó)專家共識(shí)》：有生育要求及有不孕、不良產(chǎn)史者，可在腹腔鏡或超聲監(jiān)護(hù)下行TCRS。

1.3 IVF/ICSI根據(jù)操作指南采取合適的控制性促排卵方案，根據(jù)男方精子情況選擇常規(guī)IVF或ICSI受精。體外培養(yǎng)后根據(jù)卵裂球數(shù)量、形態(tài)、分布和碎片量等情況進(jìn)行胚胎評(píng)分，視患者具體情況選擇優(yōu)質(zhì)胚胎行新鮮胚胎移植或凍融胚胎移植。

1.4 隨訪胚胎移植術(shù)后繼續(xù)黃體支持，移植后2周查血人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）；移植后4周行陰道超聲檢查明確有妊娠囊及胎心搏動(dòng)者判定為臨床妊娠；移植后6周再次復(fù)查超聲確定胚胎發(fā)育情況；妊娠12周后在產(chǎn)科門診定期行產(chǎn)前檢查；妊娠28周門診電話隨訪統(tǒng)計(jì)流產(chǎn)率，分娩后門診電話隨訪胎兒出生體質(zhì)量、分娩孕周及妊娠期并發(fā)癥等情況。

1.5 觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)為臨床妊娠率和活產(chǎn)率；次要觀察指標(biāo)為胚胎種植率、異位妊娠率、流產(chǎn)率、雙胎妊娠率、早產(chǎn)率及胎兒出生體質(zhì)量。其中，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總移植周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/總移植周期數(shù)×100%；胚胎種植率=種植胚胎數(shù)/總移植胚胎數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；雙胎妊娠率=雙胎妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；早產(chǎn)率=早產(chǎn)周期數(shù)/活產(chǎn)周期數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)對(duì)定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。定性資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮縱隔不孕癥患者臨床資料比較2組女方年齡、男方年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、不孕時(shí)間、不孕類型、基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）、基礎(chǔ)卵泡刺激素（folliclestimulation hormone，F(xiàn)SH）、精子密度、精子活力、促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量、Gn時(shí)間、獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞（metaphaseⅡ，MⅡ）數(shù)、雙原核（two pronucleus，2PN）數(shù)和可移植胚胎數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組不孕原因比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），未行TCRS組有分娩史的患者比例顯著高于TCRS組（P=0.007）。見表1、表2。

表1 TCRS組與未行TCRS組一般資料比較

表2 TCRS組與未行TCRS組促排卵結(jié)局比較

2.2 2組IVF/ICSI結(jié)局比較共移植247個(gè)周期，其中新鮮胚胎移植周期100個(gè)，凍融胚胎移植周期147個(gè)，共139個(gè)周期獲得臨床妊娠，108個(gè)周期獲得活產(chǎn)。新鮮胚胎移植周期臨床妊娠率64.0%，活產(chǎn)率49.0%；凍融胚胎移植周期臨床妊娠率51.0%，活產(chǎn)率40.1%。

2.2.1 2組新鮮胚胎移植周期臨床資料及IVF/ICSI結(jié)局比較 2組在新鮮胚胎移植周期中女方年齡、男方年齡、BMI、移植日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、胚胎種植率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率和單胎妊娠新生兒出生體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。但是與TCRS組比較，未行TCRS組的雙胎妊娠率高，分娩孕周小，新生兒出生體質(zhì)量低（均P＜0.05）。見表3。

表3 TCRS組與未行TCRS組新鮮胚胎移植周期臨床資料及治療結(jié)局比較

2.2.2 2組凍融胚胎移植周期臨床資料及IVF/ICSI結(jié)局比較 2組在凍融胚胎移植周期中女方年齡、男方年齡、BMI、移植日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、胚胎種植率、臨床妊娠率、異位妊娠率、自然流產(chǎn)率、雙胎妊娠率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率、分娩孕周、新生兒出生體質(zhì)量和單胎妊娠新生兒出生體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 TCRS組與未行TCRS組凍融胚胎移植周期臨床資料及治療結(jié)局比較

3 討論

子宮由雙側(cè)副中腎管發(fā)育形成，在胚胎形成第6周女性生殖道開始發(fā)育，兩側(cè)副中腎管經(jīng)歷分化、遷移、融合、吸收，最終形成完整的子宮和宮頸，在胚胎

發(fā)育第19～20周，若副中腎管未被完全吸收，則形成子宮縱隔[10]。研究顯示子宮縱隔的組織學(xué)結(jié)構(gòu)異常以及縱隔處內(nèi)膜的雌、孕激素表達(dá)水平下降不利于胚胎種植，可導(dǎo)致不孕癥或自然流產(chǎn)[11]。有研究顯示縱隔子宮患者臨床妊娠率顯著降低（OR=0.45；95%CI：0.21～0.95，P=0.04），自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是正常女性的2.55倍（OR=2.55；95%CI：1.33～4.91，P=0.005）[12]。根據(jù)ASRM子宮縱隔指南，子宮縱隔增加了流產(chǎn)和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（B級(jí)），然而沒(méi)有足夠的證據(jù)表明子宮縱隔與不孕癥相關(guān)（C級(jí)）[7]。目前關(guān)于子宮縱隔是否影響不孕癥治療結(jié)局，是否需行TCRS仍有爭(zhēng)議。

3.1 無(wú)不良妊娠史的子宮縱隔不孕癥患者行IVF/ICSI前可不行宮腔鏡TCRS TCRS是治療子宮縱隔的一線治療方法。早期研究提示TCRS可以降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，提高活產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局。Carrera等[6]薈萃分析提示，TCRS治療后患者流產(chǎn)率顯著下降（OR=0.45，95%CI：0.22～0.90）。一項(xiàng)納入84例子宮縱隔患者的自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，行TCRS治療后的患者臨床妊娠率（82.1%vs.64.3%，P=0.009）和活產(chǎn)率（58.9%vs.4.9%，P＜0.001）升高，自然流產(chǎn)率降低（16.4%vs.58.8%，P＜0.001）[13]?；谶@些結(jié)果有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)不考慮患者既往妊娠情況，在診斷子宮縱隔后行TCRS[14]。然而2020年一項(xiàng)納入257例子宮縱隔患者的隊(duì)列研究結(jié)果表明TCRS不能提高活產(chǎn)率，同時(shí)也沒(méi)有降低自然流產(chǎn)率[15]。同樣2021年一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，根據(jù)ESHRE/歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE）定義的子宮縱隔患者行TCRS與期待治療的臨床妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率及活產(chǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。筆者認(rèn)為導(dǎo)致這些研究結(jié)果的異質(zhì)性一部分原因可能與目前缺乏子宮縱隔的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。雖然有薈萃分析結(jié)果提示TCRS可以降低自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于反復(fù)自然流產(chǎn)患者仍缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究強(qiáng)烈支持這些患者需行TCRS。我國(guó)《女性生殖器官畸形診治的中國(guó)專家共識(shí)》指出，對(duì)既往無(wú)不良孕產(chǎn)史者可先試孕，有生育要求及有不孕、不良產(chǎn)史者可行TCRS[9]。本研究結(jié)果顯示行TCRS和未行TCRS的患者在新鮮胚胎移植周期和凍融胚胎移植周期中胚胎種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、早產(chǎn)率和單胎妊娠胎兒出生體質(zhì)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為無(wú)不良妊娠史的子宮縱隔不孕癥患者行IVF/ICSI前可不行TCRS。

3.2 子宮縱隔不孕癥患者IVF/ICSI時(shí)應(yīng)行單胚胎移植本研究結(jié)果顯示在新鮮胚胎移植周期中未行TCRS組的新生兒出生體質(zhì)量低于TCRS組，這是否是子宮縱隔發(fā)育缺陷導(dǎo)致了子宮體積比正常子宮體積偏小，不能滿足妊娠宮腔容量的需求，從而造成胎兒出生體質(zhì)量較低？通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，在新鮮胚胎移植周期中未行TCRS組的分娩孕周低于TCRS組，而在凍融胚胎移植周期中2組無(wú)差異，推測(cè)子宮縱隔可能不是導(dǎo)致胎兒出生體質(zhì)量低的主要原因。進(jìn)一步分析顯示在新鮮胚胎移植周期中，未行TCRS組的雙胎妊娠率顯著高于TCRS組，而在凍融胚胎移植周期中2組的雙胎妊娠率無(wú)差異，因此雙胎妊娠可能是導(dǎo)致早產(chǎn)率增加及未行TCRS組胎兒出生體質(zhì)量低的主要原因。因此對(duì)于這些患者為降低早產(chǎn)率，改善胎兒結(jié)局，建議行單胚胎移植。

3.3 本研究的局限性本研究屬于回顧性研究，由于未行TCRS的患者較少，導(dǎo)致TCRS組和未行TCRS組的病例數(shù)不均衡，可能會(huì)產(chǎn)生潛在的偏倚。其次本研究缺乏子宮縱隔的大小及寬度數(shù)據(jù)，無(wú)法根據(jù)子宮縱隔的大小及寬度進(jìn)行亞組分析來(lái)評(píng)估TCRS最受益的人群。另外本研究未分析子宮縱隔不孕癥患者及子宮形態(tài)正常不孕癥患者的IVF/ICSI結(jié)局差異，所以無(wú)法進(jìn)一步討論子宮縱隔是否可引起不良妊娠結(jié)局及手術(shù)治療是否可改善其妊娠結(jié)局。

綜上所述，本研究認(rèn)為對(duì)于無(wú)不良妊娠史的子宮縱隔不孕癥患者IVF/ICSI前可不行TCRS，為我國(guó)子宮縱隔的手術(shù)指征提供了一些具體參考。為了改善子宮縱隔不孕癥患者行IVF/ICSI后的早產(chǎn)發(fā)生率，建議行單胚胎移植。但未來(lái)仍需納入子宮形態(tài)正常的不孕癥患者進(jìn)行大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)這些結(jié)果的臨床應(yīng)用價(jià)值。