腎移植受者接種新型冠狀病毒疫苗的最新進展

劉琪星 李月紅

腎移植受者長期應(yīng)用免疫抑制藥，常合并多種疾病，感染新型冠狀病毒后有更高的重癥風(fēng)險。疫苗接種是預(yù)防新型冠狀病毒感染的有效方式。自新型冠狀病毒疫情暴發(fā)以來，已產(chǎn)生了多種亞型如奧密克戎型，但有關(guān)腎移植受者接種疫苗保護力的研究較少，現(xiàn)進行相關(guān)綜述，以期為腎移植受者新型冠狀病毒疫苗的接種提供參考。

1 腎移植受者接種新型冠狀病毒疫苗的重要性

在新型冠狀病毒疫情暴發(fā)之初，法國器官移植新型冠狀病毒感染注冊項目納入了279例新型冠狀病毒感染腎移植受者（243例需住院治療，36例居家治療），大多數(shù)受者均有合并癥（90.1%合并高血壓，63.8%超重，41.3%合并糖尿病，36.2%合并心血管疾?。R床癥狀主要包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和腹瀉，其中106例（46%）發(fā)生嚴(yán)重新型冠狀病毒感染，43例住院患者死亡（30 d病死率為22.8%）[1]。另一項來自移植后腎小球疾病（post-TrANsplant GlOmerular disease，TANGO）國際聯(lián)盟的研究，納入美國、意大利和西班牙等12個移植中心144例新型冠狀病毒感染的住院腎移植受者，其中52%發(fā)生急性腎損傷，29%發(fā)生需要呼吸機輔助的呼吸衰竭，病死率為32%，46例死亡受者存在高齡、低淋巴細(xì)胞計數(shù)、低腎小球濾過率、高血清乳酸脫氫酶、高降鈣素原和高白細(xì)胞介素-6等特征[2]。

自2021年底奧密克戎型被發(fā)現(xiàn)以來，由于其強大的傳播能力，已經(jīng)成為了當(dāng)前全球最主要的新型冠狀病毒亞型[3]。一項研究納入了美國霍普金斯醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中自2021年12月22日至2022年2月9日共347例感染了新型冠狀病毒的器官移植受者（其中224例腎移植受者），90例（26%）需要住院治療，8例（2%）死亡，住院率和病死率顯著低于疫情早期（2020年3月至11月）的59.7%和5.2%[4]?？傮w而言，在這輪奧密克戎型疫情中，腎移植受者的重癥和死亡風(fēng)險較前降低，但仍高于一般人群。Bertrand等[5]根據(jù)抗新型冠狀病毒抗體濃度將自2021年12月23日至2022年2月7日期間共933例完成了至少3針信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）疫苗接種的腎移植受者分組，抗體濃度>264 AU/mL組受者的奧密克戎型感染率、癥狀發(fā)生率、住院率、重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）住院率以及病死率均顯著低于抗體濃度<264 AU/mL組。因此，對腎移植群體預(yù)防性接種疫苗，防止病情加重至關(guān)重要。

2 腎移植受者接種新型冠狀病毒疫苗的有效性

美國現(xiàn)已批準(zhǔn)4種新型冠狀病毒疫苗，包括2種mRNA疫苗BNT162b2（美國輝瑞公司）和mRNA-1273（美國莫德納公司），1種腺病毒載體疫苗Ad26.COV2.S和1種病毒蛋白疫苗Nuvaxovid，本文主要探討使用廣泛、研究較多的2種mRNA疫苗。

S蛋白是介導(dǎo)新型冠狀病毒識別并通過膜融合進入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白。BNT162b2和mRNA-1273是采用納米脂質(zhì)顆粒包裝編碼S蛋白的mRNA，通過激活接種者的細(xì)胞免疫（包括CD4+輔助T細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞）和體液免疫（產(chǎn)生中和抗體）起到保護作用[6]。中和抗體濃度能夠高度預(yù)測對癥狀性新冠肺炎的免疫保護作用[7]。由于編碼S蛋白基因的突變，現(xiàn)已出現(xiàn)多種不同的新型冠狀病毒亞型，包括阿爾法型、貝塔型、伽馬型、德爾塔型、奧密克戎型等，而mRNA疫苗對于不同亞型的效力較野生型均有所下降[8]，這給疾病的預(yù)防帶來了新的挑戰(zhàn)。

多個獨立研究報道，2.5%～48.0%的腎移植受者接種2針mRNA疫苗后，可檢測到抗S蛋白免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）。無新型冠狀病毒感染史的腎移植受者在以下情況中能更好地產(chǎn)生抗S蛋白IgG：移植一段時間后再接種疫苗（與免疫抑制程度較低相關(guān)）、腎小球濾過率更高、第1針疫苗接種后檢測到更高的抗S蛋白IgG等。但高齡、糖尿病和免疫抑制狀態(tài)與較差的疫苗反應(yīng)力相關(guān)[9]。Sattler等[10]比較了健康人群、血液透析者和腎移植受者在接種2針BNT162b2疫苗后的免疫反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)腎移植受者的S蛋白特異性體液免疫和細(xì)胞免疫較健康人群和血液透析者均顯著減弱，未產(chǎn)生抗人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體和發(fā)生急性排斥反應(yīng)。但已完成2針mRNA疫苗接種的腎移植受者仍可能發(fā)生嚴(yán)重新型冠狀病毒感染，Caillard等[11]觀察的55例受者中，15例（27%）需要住院接受治療，其中6例入住ICU，3例死亡。

針對不同亞型，Benning等[12]發(fā)現(xiàn)在接種2針新型冠狀病毒疫苗后發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的腎移植受者中，所有人都產(chǎn)生了對阿爾法型新型冠狀病毒的中和能力，在體外實驗中保護50%的細(xì)胞不受感染的中位數(shù)血清滴度能達到80，但只有64%和67%的腎移植受者能夠分別檢測到對貝塔型和德爾塔型新型冠狀病毒的中和能力，且中位數(shù)滴度均僅有20。有研究報道，對于奧密克戎型的中和能力更是顯著低于其他的病毒亞型[13]。上述證據(jù)提示2針的標(biāo)準(zhǔn)疫苗接種并不足以對腎移植受者提供足夠的保護作用。

3 腎移植受者接種新型冠狀病毒疫苗的特殊性

3.1 疫苗接種時機

美國疾病控制與預(yù)防中心（Center for Disease Control and Prevention，CDC）咨詢委員會提出，當(dāng)前授權(quán)的新型冠狀病毒疫苗并不是活疫苗，能夠安全地用于免疫抑制人群，并建議決定器官移植受者接種新型冠狀病毒疫苗的時機需考慮以下因素：（1）在理想情況下，器官移植受者應(yīng)在等待接受移植時接種疫苗；（2）應(yīng)至少在器官移植前2周完成疫苗接種或在移植1個月后開始疫苗接種；（3）在使用T細(xì)胞或B細(xì)胞耗竭治療的情況下（如抗胸腺細(xì)胞球蛋白或利妥昔單抗），推遲接種至移植3個月后或許更為合適；（4）目前不建議在疫苗接種前減少或停用免疫抑制藥；（5）完成疫苗接種后，仍要注意減少新型冠狀病毒暴露風(fēng)險（如戴口罩、與他人保持2 m距離、避開人群和封閉的環(huán)境等）。

3.2 疫苗接種劑次和間隔時間

實體器官移植受者接種3針mRNA疫苗后，部分個體的免疫應(yīng)答會有所改善，且無顯著的不良反應(yīng)或排斥反應(yīng)[14]。已有多項研究表明，在實體器官移植受者中，3針mRNA疫苗接種能產(chǎn)生更好的免疫反應(yīng)，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為40%～68%。美國食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)包括實體器官移植受者在內(nèi)的免疫抑制人群接種3針mRNA疫苗。美國CDC建議對于中重度免疫抑制人群（包括腎移植受者），若選擇BNT162b2（≥12歲）或mRNA-1273（≥18歲）疫苗，應(yīng)接種3針作為基礎(chǔ)免疫系列和2針加強針，第3針應(yīng)與第2針間隔至少4周，2針加強針應(yīng)分別與上一針接種間隔至少3～4個月。

有關(guān)第3針疫苗接種在腎移植受者中的作用，Benotmane等[15]為159例已接種2針mRNA-1273但特異性IgG濃度<50 AU/mL的腎移植受者接種了第3針疫苗，并在4周后發(fā)現(xiàn)有78例受者（49%）的抗體濃度>50 AU/mL。一項臨床隨機對照試驗納入共120例器官移植受者，接種完2針mRNA-1273 2個月后，接種第3針疫苗的受者抗S蛋白抗體濃度>100 AU/mL的比例顯著高于生理鹽水對照組（55%比18%），實驗組的新型冠狀病毒特異性T細(xì)胞計數(shù)也高于對照組[16]。Masset等[17]回顧性分析了456例接種2針BNT162b2的腎移植受者，其中227例（49.7%）檢測到特異性抗體，136例繼續(xù)接種第3針疫苗的受者中，抗體陽性率進一步提升至69.2%（94例）。

針對不同的病毒亞型，Massa等[18]分析了61例腎移植受者，其中有27例（44.3%）在接種2針疫苗后發(fā)生了血清學(xué)轉(zhuǎn)換，在接種第3針疫苗后增加至38例（62.3%），且對于野生型、阿爾法型、貝塔型、伽馬型和德爾塔型新型冠狀病毒的抑制率均有顯著提高[18]。Kumar等[19]在腎移植受者接種3針疫苗1個月后，檢測到野生型和德爾塔型的新型冠狀病毒中和抗體陽性率為58.3%和55.0%，但對奧密克戎型的陽性率僅有18.3%。Al Jurdi等[13]發(fā)現(xiàn)在接種2針疫苗的腎移植受者中，針對野生型、阿爾法型、貝塔型、伽馬型和德爾塔型新型冠狀病毒的S蛋白抗體產(chǎn)生率分別為29%、12%、22%、6%和2%，接種第3針疫苗后，增至67%、51%、53%、39%和25%；接種2針疫苗后對野生型、德爾塔型新型冠狀病毒的病毒中和試驗陽性率僅29%、24%，接種第3針后可增長至61%、59%，但第3針接種前后對奧密克戎型中和陽性率僅為0和12%。這些證據(jù)表明加強針能增強腎移植受者對不同病毒亞型的免疫力，體現(xiàn)其必要性，但對奧密克戎型的中和能力仍不理想。

關(guān)于高劑次疫苗接種的作用，一項研究納入92例已接種3針疫苗、抗S蛋白IgG<143 AU/mL的腎移植受者，接種第4針mRNA疫苗后50%超過該閾值，且中位數(shù)從16.4 AU/mL升高至145.0 AU/mL[20]。有回顧性分析納入1 452例腎移植受者，1 203例完成基礎(chǔ)2針疫苗接種，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達19.5%，此后分別有603例、250例、40例完成了第3、4、5針疫苗接種，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為29.4%、55.6%和57.5%[21]。有證據(jù)表明第4針疫苗接種能夠提高對德爾塔型的中和能力[22]?？梢姼邉┐我呙缃臃N能夠進一步促進特異性抗體的產(chǎn)生。

除了接種mRNA疫苗，新型冠狀病毒感染史也能為腎移植受者提供保護作用。隨訪法國斯特拉斯堡大學(xué)醫(yī)院137例新近感染過新型冠狀病毒和736例未感染但完成2針新型冠狀病毒疫苗接種的腎移植受者，在有感染史受者隨訪中位時間顯著長于疫苗接種者的前提下（289 d比79 d），有感染史的受者無一再次感染，而疫苗接種受者中有20例發(fā)生感染，有感染史受者的特異性體液免疫反應(yīng)也強于疫苗接種受者[23]。也有研究發(fā)現(xiàn)在41例曾經(jīng)感染過新型冠狀病毒的腎移植受者中，1針mRNA疫苗即可誘導(dǎo)抗S蛋白IgG顯著升高（從平均842 AU/mL升高至22 801 AU/mL），且與健康對照者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。有新型冠狀病毒感染史的腎移植受者對于不同的病毒亞型也具有更高的中和能力[25]。

4 免疫抑制治療對新型冠狀病毒疫苗效力的影響

為避免移植物的排斥反應(yīng)，會給予腎移植受者免疫抑制治療，常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）（如環(huán)孢素、他克莫司）、抗代謝藥物（如嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑（如西羅莫司、依維莫司）、共刺激阻滯劑（如貝拉西普）等。調(diào)整免疫抑制藥有可能提高疫苗在腎移植人群中的效果，但調(diào)整治療方案的同時必須評估器官排斥反應(yīng)的潛在風(fēng)險。當(dāng)前美國CDC不推薦對免疫抑制治療進行常規(guī)調(diào)整，有部分專家支持在接種疫苗前后停用抗代謝藥以提高疫苗的效力，但目前關(guān)于調(diào)整免疫抑制治療提高疫苗效力及具體調(diào)整方案的證據(jù)仍十分有限。

大劑量糖皮質(zhì)激素的使用與低疫苗效力相關(guān)。一項meta分析綜合了共29項實體器官移植受者對疫苗反應(yīng)的研究（腎移植受者為主），發(fā)現(xiàn)霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）或嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）治療、大劑量糖皮質(zhì)激素使用、三聯(lián)免疫抑制治療是疫苗低抗體反應(yīng)的危險因素，而mTOR抑制劑使用則起到保護作用[26]。

鈣調(diào)磷酸酶是T細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵分子，CNI通過抑制T細(xì)胞活性、細(xì)胞因子產(chǎn)生和輔助T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增殖起作用。有前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)在308例接種2針BNT162b2疫苗的受者中，最后1針疫苗接種2周后，僅112例（36.4%）檢測到抗S蛋白IgG陽性。使用低MPA劑量和低血CNI濃度與抗體反應(yīng)顯著相關(guān)。血清CNI濃度較高（他克莫司>7 ng/mL、環(huán)孢素>150 ng/mL）的受者沒有血清學(xué)轉(zhuǎn)換更常見[27]。

MMF在體內(nèi)可分解為活性產(chǎn)物MPA，是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，抑制鳥嘌呤核苷酸合成，減少B細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖與成熟。一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，接種mRNA疫苗后，56例（24.9%）腎移植受者及163例（93.8%）健康對照者血清學(xué)轉(zhuǎn)換為陽性，中位數(shù)抗體濃度分別為239 AU/mL和1 826 AU/mL，分析發(fā)現(xiàn)是否使用MMF治療是預(yù)測疫苗免疫反應(yīng)的最佳指標(biāo)（比值比13.25，P<0.001），且高濃度MMF使用與更低的抗體滴度相關(guān)，提示存在劑量依賴效應(yīng)[28]。

mTOR抑制劑能夠調(diào)節(jié)胞內(nèi)mTOR相關(guān)信號通路的活性，從而抑制細(xì)胞的增殖與免疫功能。Netti等[29]評估132例接種2針BNT162b2疫苗的腎移植受者體液和細(xì)胞免疫，發(fā)現(xiàn)接受mTOR抑制劑治療的受者有更高的抗S蛋白IgG滴度和新型冠狀病毒特異性的T細(xì)胞反應(yīng)，提示mTOR抑制劑可能有提高新型冠狀病毒疫苗效力的作用。

貝拉西普通過結(jié)合抗原提呈細(xì)胞上的CD80和CD86，阻斷CD28介導(dǎo)的T細(xì)胞共刺激信號，抑制T細(xì)胞激活。101例使用貝拉西普的腎移植受者分別在0、28 d接種2針BNT162b2疫苗，28 d和60 d分別僅2.0%、5.7%的患者檢測到抗S蛋白抗體，5.0%及30.4%的患者檢測到特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，提示在使用貝拉西普的腎移植人群中疫苗的效力仍十分有限[30]。

現(xiàn)有的免疫抑制治療對新型冠狀病毒疫苗效力的雙盲試驗非常有限。Regele等[31]挑選40例對至少3針mRNA疫苗無有效反應(yīng)的腎移植受者，嘗試在額外接種1針mRNA疫苗的前后1周內(nèi)，停用MPA或6-巰基嘌呤，并在疫苗接種后4～5周，檢測是否有抗體生成，但發(fā)現(xiàn)對照組與停用MPA或6-巰基嘌呤組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前正在進行的雙盲試驗研究NCT05060991，旨在探究短時停用抗代謝藥物是否能提高第3針mRNA疫苗在腎移植受者中的作用及其安全性。筆者總結(jié)的未感染新型冠狀病毒器官移植受者接種2針或3針mRNA疫苗后血清學(xué)轉(zhuǎn)換率見表1[10,12,14-16,18,27,30,32-38]。

表1 未感染新型冠狀病毒的器官移植受者接種2針或3針mRNA疫苗后血清學(xué)轉(zhuǎn)換率Table 1 Seroconversion of organ transplant recipients without previous novel coronavirus history after vaccinated with the 2nd or 3rd doses of mRNA vaccine

5 小 結(jié)

綜上所述，腎移植受者是重癥新型冠狀病毒感染的高風(fēng)險人群，且對新型冠狀病毒疫苗的反應(yīng)性較差。增加腎移植受者接種疫苗的次數(shù)，能增強特異性體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)，提高對不同病毒亞型的免疫保護作用。免疫抑制治療對提高疫苗效力的證據(jù)仍十分有限，有待進一步研究與驗證。