膠原蛋白改善骨關(guān)節(jié)健康的研究進(jìn)展

馬晨瑋，田曉靜，張凱，汪洋，張亞飛，劉新柱，王穩(wěn)航,2*

1(天津科技大學(xué) 食品科學(xué)與工程學(xué)院，天津，300457)2(星甲(天津)生物技術(shù)有限公司 卡勒貞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中心，天津，300457)

骨關(guān)節(jié)炎是全球范圍內(nèi)致殘及致畸率較高的一種慢性、進(jìn)行性疾病，以關(guān)節(jié)基質(zhì)崩解、軟骨細(xì)胞的減少為主要特征。公眾對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)注度因人口老齡化的加快和預(yù)期壽命的延長(zhǎng)而提高[1]。相關(guān)研究證實(shí)，骨關(guān)節(jié)炎對(duì)年輕人群體的影響日益顯著，并對(duì)其生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。目前，治療骨關(guān)節(jié)炎藥物的主要作用途徑是減輕疼痛，而未對(duì)內(nèi)在軟骨細(xì)胞及基質(zhì)大分子的合成起到任何作用。盡管目前在改善骨關(guān)節(jié)炎方面應(yīng)用了不同的替代療法，如補(bǔ)充硫酸軟骨素、葡萄糖胺等[2]，但仍存在不足，葡萄糖胺干擾了葡萄糖運(yùn)輸和胰島素分泌，導(dǎo)致高血糖和胰島素抵抗。近年來(lái)，膠原蛋白的安全性已得到認(rèn)證，且其對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的改善帶來(lái)了新的啟發(fā)，從而彌補(bǔ)了上述療法的不足[3]。然而，目前關(guān)于膠原蛋白治療骨關(guān)節(jié)炎的研究還相對(duì)較少，本文系統(tǒng)綜述了膠原蛋白在改善骨關(guān)節(jié)炎方面的研究進(jìn)展，為膠原蛋白作為新的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑提供理論參考。

1 關(guān)節(jié)軟骨與骨關(guān)節(jié)炎

軟骨是一種特殊的、堅(jiān)韌的、有彈性的組織，它覆蓋在關(guān)節(jié)的長(zhǎng)骨末端[4]，具有低摩擦系數(shù)和光滑的關(guān)節(jié)表面。軟骨由 90%的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)和10%的軟骨細(xì)胞組成。ECM包含大量的水[5]，其余為有機(jī)物質(zhì)。在軟骨的有機(jī)物質(zhì)中，主要的蛋白質(zhì)是Ⅱ型膠原蛋白，其占軟骨膠原蛋白的 90%～95%。因此，Ⅱ型膠原蛋白被認(rèn)為是軟骨的特征性膠原蛋白，具有促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化的功能。軟骨細(xì)胞是軟骨中唯一的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其過(guò)度凋亡會(huì)打破ECM合成和降解的平衡，可加快骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進(jìn)程[6]。作為最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，骨關(guān)節(jié)炎主要是在機(jī)械和生物因素共同作用下，引起軟骨細(xì)胞、ECM和軟骨下骨的分解代謝和合成的失衡[7-8]。軟骨細(xì)胞在調(diào)節(jié)合成代謝和分解代謝過(guò)程中起著中心作用，二者之間的平衡維持著軟骨基質(zhì)合成代謝和分解代謝的平衡，二者之間的失衡是ECM的降解和破壞的根本原因。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)65歲以上膝骨關(guān)節(jié)炎患病率高達(dá)85%，且女性高于男性，致殘率高達(dá)53%[9]；到2050年，全球預(yù)計(jì)至少有 1.3億人患骨關(guān)節(jié)炎[10-11]。骨關(guān)節(jié)炎主要影響負(fù)重關(guān)節(jié)，造成慢性疼痛和功能障礙[12]，極大地降低了人們的生活質(zhì)量[13-14]，從而加快了衰老的步伐，最終可能導(dǎo)致患者過(guò)早死亡[15]，但至今確切病因尚不清楚。

2 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎潛在的病理特征比簡(jiǎn)單的軟骨“磨損”更為復(fù)雜。它不是一種單一組織疾病，而是涉及整個(gè)關(guān)節(jié)的疾病[16]。隨著骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，軟骨機(jī)制的平衡被打破，導(dǎo)致軟骨結(jié)構(gòu)破壞和軟骨損傷。

2.1 結(jié)構(gòu)成分的損失或破壞

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制涉及多種途徑之間的相互作用，其中，肥胖、衰老、創(chuàng)傷、重復(fù)性劇烈關(guān)節(jié)活動(dòng)和遺傳均是發(fā)病的危險(xiǎn)因素。其中Ⅱ型膠原蛋白質(zhì)的降低和量的減少是關(guān)節(jié)軟骨喪失其正常生物力學(xué)特性的直接原因。如果軟骨中的Ⅱ型膠原蛋白被破壞，則易使軟骨細(xì)胞暴露，引起細(xì)胞機(jī)械性損傷，造成軟骨結(jié)構(gòu)的缺損和破壞，最終引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎。

2.2 炎癥因子

骨關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀與滑膜炎及軟骨的損傷有關(guān)。在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展過(guò)程中，關(guān)節(jié)軟骨也會(huì)產(chǎn)生幾種與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)作用相反的促炎因子，如白細(xì)胞介素-1b(interleukin-1b，IL-1b)[17]、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和前列腺素E2。

這些促炎因子通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteases, MMPs)與蛋白聚糖酶等[18-19]多種分解代謝介質(zhì)，來(lái)抑制ECM合成和降解酶的表達(dá)，從而影響關(guān)節(jié)軟骨分解代謝[17]，導(dǎo)致ECM降解，最終引起關(guān)節(jié)軟骨損傷[20]。IL-1b 和 TNF-α上調(diào)軟骨細(xì)胞中與軟骨基質(zhì)破壞相關(guān)的因子，如MMPs、誘導(dǎo)酶與自由基等，同時(shí)通過(guò)抑制軟骨特異性基因的表達(dá)抑制軟骨基質(zhì)的合成[21]。

圖1 促炎因子誘導(dǎo)關(guān)節(jié)損傷機(jī)制[21]Fig.1 Mechanism of joint injury induced by pro-inflammatory factors[21]

2.3 軟骨細(xì)胞衰老

年齡是骨關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素之一[22]，骨關(guān)節(jié)炎與年齡增加引起的軟骨細(xì)胞衰老及軟骨損傷修復(fù)異常密切相關(guān)[23-24]。除此之外，衰老細(xì)胞能夠加速軟骨退變進(jìn)程[24-25]，這些相關(guān)的老化改變了基質(zhì)的組成，使得軟骨失去彈性，更易受外界損傷。GAO等[23]發(fā)現(xiàn)在膝骨關(guān)節(jié)炎受損軟骨組織周圍與衰老相關(guān)的 β-半乳糖苷酶染色陽(yáng)性的軟骨細(xì)胞增多，且陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量與骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度密切相關(guān)。XU等[26]將體外構(gòu)建的帶熒光標(biāo)記的衰老軟骨細(xì)胞移植入野生型小鼠膝關(guān)節(jié)中，通過(guò) 18-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描示蹤衰老軟骨細(xì)胞，移植衰老軟骨細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出典型骨關(guān)節(jié)炎病理變化。由此可見(jiàn)，軟骨細(xì)胞衰老在骨關(guān)節(jié)炎病理生理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，但調(diào)控軟骨細(xì)胞衰老的具體機(jī)制暫不明確。JEON等[24]從接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨細(xì)胞中選擇性去除衰老細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了衰老和炎癥標(biāo)志物的表達(dá)降低，同時(shí)軟骨組織ECM蛋白的表達(dá)有所增加。

3 骨關(guān)節(jié)炎的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑——膠原蛋白及其水解物

3.1 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑

骨關(guān)節(jié)炎的治療旨在控制疾病的發(fā)展進(jìn)程，緩解疼痛，最終改善或維持軟骨關(guān)節(jié)的正常功能。雖然傳統(tǒng)的治療藥物(如阿司匹林和雙氯芬酸[27-28])有一定的治療效果，但長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，例如皮疹、過(guò)敏、腎功能損害、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加以及胃腸道出血，限制了其作為臨床一線藥物的長(zhǎng)期使用[29-30]。而營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑則通過(guò)直接供應(yīng)天然化合物，從而抑制或增強(qiáng)生物介質(zhì)在維持身體結(jié)構(gòu)和功能完整方面的作用。因此，在改善骨關(guān)節(jié)炎方面開(kāi)始傾向于補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)劑，包括補(bǔ)充硫酸軟骨素、葡萄糖胺和透明質(zhì)酸以及膠原衍生物，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)劑既可以緩解癥狀，又可以對(duì)軟骨及軟骨細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用[2]。目前，葡萄糖胺[31-32]和硫酸軟骨素的聯(lián)合應(yīng)用來(lái)緩解疼痛和促進(jìn)軟骨再生最為常見(jiàn)[33-34]。然而，也有研究表明，葡萄糖胺會(huì)干擾葡萄糖運(yùn)輸和胰島素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致高血糖和胰島素抵抗[35]，因此，其療效有待進(jìn)一步探究。

盡管目前在緩解骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛和抑制炎癥方面取得了重大進(jìn)展，但依舊有很大的發(fā)展空間?，F(xiàn)如今，人們更加關(guān)注健康飲食對(duì)疾病的預(yù)防作用，這不僅可以緩解病痛，還可以延緩疾病發(fā)展，且無(wú)毒副作用。由于口服使用的膠原蛋白可在腸道中被消化并可參與目標(biāo)組織中的代謝過(guò)程，且膠原蛋白衍生產(chǎn)品(如明膠或水解膠原蛋白)的安全性已得到醫(yī)療界的認(rèn)可[36]。近些年的研究也發(fā)現(xiàn)天然或水解膠原蛋白在治療骨關(guān)節(jié)炎方面有積極作用[37]。膠原蛋白在癥狀治療方面與非甾體類抗炎藥相似，因此，膠原衍生物在改善骨關(guān)節(jié)炎方面值得深入探索。

3.2 膠原蛋白及其水解物

臨床上用于骨關(guān)節(jié)炎治療的三大膠原衍生物主要是基于膠原蛋白的不同水解程度來(lái)劃分的，分別為明膠、水解膠原和天然未變性膠原。膠原蛋白是一種天然蛋白質(zhì)，是ECM的主要蛋白質(zhì)成分，其含有特定的氨基酸，即羥脯氨酸(hydroxyproline，Hyp)。雖然未變性Ⅱ型膠原已被證明可以保護(hù)關(guān)節(jié)[38-39]，減少關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生[40]，但由于其高分子質(zhì)量和三螺旋結(jié)構(gòu)，口服攝入的天然膠原蛋白吸收效果不佳，而膠原蛋白水解物可以提高其吸收效果。

膠原蛋白水解物也被稱為水解膠原蛋白(hydrolyzed collagen，CH)，是天然膠原蛋白經(jīng)過(guò)變性和水解，生成分子質(zhì)量非常低(3～6 kDa)[41]的膠原肽，CH具有更高的生物利用度和溶解度，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被用于改善血液循環(huán)和緩解骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛等。不同處理方法產(chǎn)生的CH具有不同的膠原肽序列和分子質(zhì)量，這些差異可能影響其調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎癥和軟骨下骨作用。它們以不同的組合和排列方式通過(guò)肽鍵共價(jià)連接，主要為含Gly-X-Y的重復(fù)結(jié)構(gòu)。研究表明當(dāng)膠原蛋白以三肽形式攝入時(shí)，水解產(chǎn)物能被人體有效吸收。CH獨(dú)特的氨基酸組成和結(jié)構(gòu)使其具有良好的穩(wěn)定性和不同的蛋白酶裂解位點(diǎn)；且高含量脯氨酸的CH通常會(huì)因?yàn)榱呀馕稽c(diǎn)附近的脯氨酸殘基，阻止蛋白酶進(jìn)一步裂解肽鍵，從而提高了它們對(duì)消化酶和腸道肽酶的穩(wěn)定性，因而更容易被小腸吸收。BELLO等[42]研究發(fā)現(xiàn)，C14標(biāo)記的膠原水解物在血漿中的放射性達(dá)到最大濃度600 dpm/100 μL，這說(shuō)明膠原蛋白在口服后可被腸道吸收[43]。WANG等[44]采用藥代動(dòng)力學(xué)方法測(cè)定Hyp在大鼠口服后的生物利用度，進(jìn)一步證實(shí)了CH可以被小腸吸收。對(duì)健康志愿者給予不同劑量的CH，血液Hyp水平以劑量依賴的方式增加[45]，Hyp在血液中不僅以游離氨基酸的形式存在，還以小肽的形式存在[46]。并且有研究表明，可以通過(guò)口服Ⅱ型膠原蛋白誘導(dǎo)自身免疫耐受，抑制關(guān)節(jié)炎[47]。這些研究結(jié)果更好地說(shuō)明了膠原蛋白水解物在體內(nèi)的吸收為其在骨關(guān)節(jié)炎治療方面提供了可能性。

4 CH的作用

膠原蛋白無(wú)論其來(lái)源如何，包含19種氨基酸，包括Hyp，而Hyp不存在于其他蛋白質(zhì)中[48]。氨基酸可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其他生物活性化合物，如蛋氨酸轉(zhuǎn)化為S-腺苷蛋氨酸，這已被證明可改善關(guān)節(jié)健康[49]。與生物活性肽一樣，攝入CH后，餐后血漿氨基酸增加。值得注意的是，在攝入CH后，觀察到血漿甘氨酸、脯氨酸、Hyp、賴氨酸和丙氨酸的增加[46]，這些氨基酸在關(guān)節(jié)健康方面發(fā)揮了重要作用。

圖2 膠原蛋白氨基酸序列Fig.2 Amino acid sequence of collagen

4.1 體外刺激軟骨細(xì)胞合成ECM大分子

ECM組成的變化會(huì)影響軟骨細(xì)胞合成活性和降解活性的平衡。軟骨細(xì)胞具有生成和維持膠原蛋白和蛋白聚糖等軟骨基質(zhì)的功能，負(fù)責(zé)ECM的合成、組織和維持?？诜﨏H后，由于其分子質(zhì)量較低，具有更高的生物利用度和溶解度，因此與未變性膠原蛋白相比，其更易被小腸吸收[41,46]。OESSER等[43]發(fā)現(xiàn)膠原蛋白肽以完整的肽形式(不再經(jīng)酶裂解為氨基酸)直接通過(guò)小腸黏膜吸收，積聚在關(guān)節(jié)軟骨，刺激產(chǎn)生Ⅱ型膠原蛋白(關(guān)節(jié)軟骨的主要蛋白質(zhì))和蛋白多糖(軟骨ECM)。

OESSER等[50]證實(shí)了降解的膠原對(duì)軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原合成的刺激作用，并提出了軟骨組織中膠原轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)的可能反饋機(jī)制。他們?cè)谘芯拷到饽z原對(duì)成熟牛軟骨細(xì)胞形成Ⅱ型膠原的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)合成和維持軟骨基質(zhì)的軟骨細(xì)胞在體外受到來(lái)自水解Ⅰ型膠原或水解Ⅱ型膠原的刺激時(shí)，產(chǎn)生Ⅱ型膠原，證實(shí)了降解膠原對(duì)軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原生物合成的刺激作用。SCHUNCK等[51]在軟骨細(xì)胞培養(yǎng)模型中，研究了CH對(duì)ECM大分子生物合成的效果，并比較了氨基葡萄糖硫酸鹽(glucosamine sulfate，GS)和氨基葡萄糖鹽酸鹽(glucosamine hydrochloride，GH)的作用效果。在培養(yǎng)基中添加CH可使蛋白多糖合成量顯著增加(P<0.05)。與對(duì)照細(xì)胞相比，CH處理后細(xì)胞相關(guān)蛋白多糖的數(shù)量幾乎增加了1倍。服用CH也增加了聚集蛋白聚糖表達(dá)和Ⅱ型膠原生物合成，合成量顯著增加了1.5倍(P<0.05)。相反，給予GS或GH對(duì)軟骨細(xì)胞的Ⅱ型膠原生物合成沒(méi)有刺激作用。上述結(jié)果表明CH對(duì)蛋白多糖和Ⅱ型膠原的合成有促進(jìn)作用。同時(shí)也說(shuō)明，GS和GH不能刺激軟骨細(xì)胞合成ECM大分子。CH可能通過(guò)刺激軟骨組織中的合成代謝過(guò)程來(lái)幫助減少ECM的退行性改變。

動(dòng)物模型對(duì)于理解疾病進(jìn)展和測(cè)試治療的安全性和有效性至關(guān)重要。DAR等[52]研究了動(dòng)物口服Ⅰ型膠原制劑的影響，在補(bǔ)充Ⅰ型膠原后發(fā)現(xiàn)Ⅰ型CH可刺激蛋白多糖和膠原蛋白的合成，證明了Ⅰ型膠原水解物在骨關(guān)節(jié)炎治療中通過(guò)體外刺激軟骨細(xì)胞增加蛋白多糖和膠原蛋白的合成來(lái)表現(xiàn)出對(duì)軟骨的保護(hù)作用。

4.2 免疫調(diào)節(jié)

膠原蛋白肽可以通過(guò)T調(diào)節(jié)細(xì)胞(tregulatory cell, Treg)誘導(dǎo)和遷移到炎癥和損傷區(qū)域來(lái)調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)，Treg 的作用也與骨關(guān)節(jié)炎癥狀的緩和有關(guān)，BROERE等[53-54]研究發(fā)現(xiàn) Treg 產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子可刺激軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)成分，此外還在免疫調(diào)節(jié)中作為信號(hào)分子[41]。

在免疫調(diào)節(jié)方面, Treg 細(xì)胞通過(guò) IL-10 的產(chǎn)生抑制炎癥，IL-10 能通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞表面主要組織相容性抗原II的表達(dá)，降低其抗原呈遞作用，下調(diào)T淋巴細(xì)胞活性抑制炎性細(xì)胞的激活、遷移和黏附；同時(shí)，IL-10 也能抑制炎癥因子的合成與釋放，從而在治療中發(fā)揮作用。

圖3 膠原蛋白通過(guò)T調(diào)節(jié)細(xì)胞作用的抗炎機(jī)制[53, 55]Fig.3 Anti-inflammatory mechanism of collagen regulating cell action through Treg[53, 55]

在動(dòng)物模型中，張慧琴等[56]發(fā)現(xiàn)羊骨膠原蛋白肽作用于正常狀態(tài)的巨噬細(xì)胞，可以提高其代謝活性、吞噬活性以及TNF-α、IL-6的分泌量，上調(diào)Toll樣受體(Toll like receptor,TLR)通路相關(guān)基因表達(dá)量，通過(guò)TLRs信號(hào)通路對(duì)炎癥免疫反應(yīng)發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用。證明膠原蛋白肽可以通過(guò)對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)在骨關(guān)節(jié)炎治療中起到作用。

4.3 作為細(xì)胞外信號(hào)分子抑制軟骨細(xì)胞肥大

最初，Ⅱ型膠原被認(rèn)為只是軟骨基質(zhì)的一種結(jié)構(gòu)成分，但最近LIAN等[55]研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原也可以作為細(xì)胞外信號(hào)分子抑制軟骨細(xì)胞肥大。軟骨細(xì)胞的表型變化，如異常分化、肥大等，能夠?qū)е鹿顷P(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)降解[57-58]，由于BMP-SMAD1信號(hào)的持續(xù)激活誘導(dǎo)周圍部分軟骨細(xì)胞發(fā)生肥大分化，下調(diào)COL2A1的表達(dá)，上調(diào)可分解現(xiàn)有COL2A1的MMPs。COL2A1的減少可阻止其對(duì)BMP-SMAD1通路的抑制，進(jìn)一步加速軟骨細(xì)胞肥大。軟骨細(xì)胞肥大和軟骨基質(zhì)破壞可以從局灶性損傷傳播到鄰近的軟骨，最終引起關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。因而可以通過(guò)補(bǔ)充COL2A1，抑制BMP-SMAD1信號(hào)的激活，抑制軟骨細(xì)胞肥大減緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

圖4 Ⅱ型膠原(COL2A1)在BMP-SMAD1信號(hào)通路的作用機(jī)制[55]Fig.4 Mechanism of action of type II collagen (COL2A1) in BMP-SMAD1 signaling pathway[55]

目前已有體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體實(shí)驗(yàn)研究證明了在骨關(guān)節(jié)炎病變中，CH有助于疼痛的緩解、軟骨細(xì)胞的改善以及相關(guān)炎癥因子的調(diào)節(jié)等，例如軟骨面積、軟骨細(xì)胞數(shù)量、Ⅱ型膠原蛋白水平的增加以及 MMP-13 和 CTX-II水平的降低[52,59]，CTX-Ⅱ是軟骨降解的生物標(biāo)志物，表明結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷的減少依賴于膠原蛋白。在對(duì)來(lái)自于豬的天然Ⅱ型膠原蛋白作為止痛劑和軟骨保護(hù)劑有效性的研究中，經(jīng)過(guò)治療的動(dòng)物尿和血漿中 CTX-Ⅱ水平降低[39]，這一證據(jù)為進(jìn)一步研究低劑量膠原蛋白的機(jī)制及其在骨關(guān)節(jié)炎治療中的相關(guān)性提供了重要依據(jù)。Ⅱ型膠原蛋白可增加關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)械強(qiáng)度，有效減輕骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷[60]。MA等[61]發(fā)現(xiàn)雞胸骨軟骨水解液能抑制軟骨下骨異常表達(dá)，并以劑量依賴的方式防止骨贅形成，有效預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎。通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞變化和膠原結(jié)構(gòu)的破壞，來(lái)抑制膠原的降解，從而減輕軟骨損傷。雖然膠原蛋白在治療骨關(guān)節(jié)炎效應(yīng)的潛在機(jī)制尚不明確，但這些研究數(shù)據(jù)為膠原蛋白在骨關(guān)節(jié)炎治療方面提供了切實(shí)有效的證據(jù)，包括可以通過(guò)體外刺激軟骨細(xì)胞合成ECM、調(diào)節(jié)免疫的表達(dá)和抑制軟骨細(xì)胞肥大等。

5 結(jié)語(yǔ)

骨關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)展受軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原蛋白的降解的影響，Ⅱ型膠原蛋白的降解可破壞軟骨基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而破壞ECM各成分的平衡。在膠原衍生物中，CH具有良好的生物利用度，其中高含量的脯氨酸和甘氨酸等氨基酸會(huì)影響軟骨中膠原蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抑制炎癥因子的表達(dá)和抑制軟骨細(xì)胞肥大。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多研究與臨床試驗(yàn)結(jié)果都表明，CH可以通過(guò)腸道直接被吸收，適量補(bǔ)充CH可以促進(jìn)體內(nèi)膠原蛋白的合成，幫助維持膠原蛋白的穩(wěn)態(tài)水平，在骨關(guān)節(jié)健康方面發(fā)揮積極的作用。因此，膠原蛋白可作為功能活性成分應(yīng)用作營(yíng)養(yǎng)膳食補(bǔ)充劑，用于改善因膠原蛋白缺失所引起的各種亞健康狀態(tài)。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)膠原蛋白和其他營(yíng)養(yǎng)素在改善骨關(guān)節(jié)健康中存在協(xié)同作用。但目前針對(duì)不同人群的研究有限，此外，不同分子質(zhì)量的膠原蛋白肽功效等問(wèn)題也需要進(jìn)行深入研究。且這些生物活性肽的分子靶標(biāo)尚未完全闡明，其作用機(jī)制需要從分子生物學(xué)角度進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)關(guān)于膠原蛋白肽與免疫、炎癥的關(guān)系研究應(yīng)更貼近基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)，運(yùn)用基因解析、組學(xué)、生物信息學(xué)等現(xiàn)代科技手段，對(duì)膠原蛋白肽如何提高免疫力、緩解炎癥的分子機(jī)制進(jìn)行探究。此外，臨床觀察實(shí)驗(yàn)也應(yīng)重視，使用更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)評(píng)估膠原蛋白肽的適宜攝入量及潛在毒性。未來(lái)還需要更多的研究來(lái)闡明膠原蛋白的具體作用機(jī)制，以期為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供新的見(jiàn)解。