基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的阿爾茨海默病醫(yī)案用藥規(guī)律研究*

馬芝艷 辛先貴

（山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院內(nèi)科，山東 萊陽 265200）

阿爾茨海默病是一種漸進性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，往往起病隱匿，臨床表現(xiàn)多為記憶障礙、失語、失用等，是嚴(yán)重危害老年人健康和影響生活質(zhì)量的疾病之一。隨著我國老齡化的加劇，預(yù)計至2040 年，我國將成為該病的第一發(fā)病大國[1]。

近年來，中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病的文獻較多，但因為個人經(jīng)驗的不同，故病因病機、處方用藥自然也各不相同，也難找到藥物之間的配伍規(guī)律，不利于推廣和應(yīng)用。本課題針對這一情況，借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)整理中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病的用藥經(jīng)驗，挖掘用藥規(guī)律，歸納用藥特點，明晰其病因病機，為臨床治療提供新的參考，以進一步提高中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病的臨床效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本課題圖書文獻收集的范圍以讀秀學(xué)術(shù)搜索所收錄的書目及年代跨度為準(zhǔn)。期刊文獻收集的范圍以中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊庫1915 年—2019 年所收錄的文章為準(zhǔn)。

1.2 文獻的檢索和獲取 以山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校購買的中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊庫和讀秀學(xué)術(shù)搜索為主要的文獻檢索和獲取的工具。中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊庫：以主題詞字段檢索“阿爾茨海默病”，再以分類號字段“R249”二次檢索，得到與阿爾茨海默病有關(guān)的期刊文獻23 篇。另以主題詞字段檢索“阿爾茨海默病”和“醫(yī)案”，得到期刊文獻89 篇。讀秀學(xué)術(shù)搜索：以全部字段檢索“阿爾茨海默病”，學(xué)科限定在“醫(yī)案、醫(yī)話”范圍內(nèi)，在圖書中檢索，獲得文獻9 篇。

1.3 文獻的納入標(biāo)準(zhǔn) 符合阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用中醫(yī)辨證治療，有確切的癥狀、體征、用藥等數(shù)據(jù)，且為運用中藥內(nèi)服治療，公開發(fā)表于省級以上期刊的文獻以及收錄于讀秀學(xué)術(shù)搜索數(shù)據(jù)庫中的圖書文獻。重復(fù)發(fā)表的文獻以較早發(fā)表的一篇計算。

1.4 文獻的排除標(biāo)準(zhǔn) 非公開發(fā)表的文獻；會議、報紙、學(xué)位論文等；研究進展類或綜述類文獻；同時使用針灸或聯(lián)用西藥治療者；運用中藥注射液治療者；使用單味藥物治療者；動物實驗類文獻；醫(yī)案癥狀、體征、方藥過于簡略影響辨證者；純理論探討者。

1.5 文獻整理結(jié)果 逐一瀏覽文獻全文，排除不符合要求文獻，最后得到符合條件的文獻32 篇，其中期刊文獻28 篇，圖書文獻4 篇。以一個醫(yī)案的辨證結(jié)果及處方作為一組相對獨立的數(shù)據(jù)單元，總計收集醫(yī)案處方32 張。

1.6 文獻資料的規(guī)范 中藥名及藥性規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》[2]規(guī)范，藥典未收錄者，以《中華本草》[3，4]統(tǒng)一命名。對不同炮制品，若功效有明顯區(qū)別者，分為2 味統(tǒng)計。藥物分類參照《中藥學(xué)》教材[5]。

1.7 文獻資料的錄入及分析 在Windows 7 平臺上，以一個醫(yī)案及相關(guān)處方作為一相對獨立數(shù)據(jù)單元，采用Microsoft Office Excel 2003 建立數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫建好后，借助Excel 進行頻數(shù)分析；借助數(shù)據(jù)挖掘軟件SPSS Clementine 12.0，進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘出醫(yī)案用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 單味藥頻數(shù)及頻率 共收集到治療阿爾茨海默病醫(yī)案相關(guān)有效處方32 張，共涉及120 味中藥，累計頻率450 次。在32 張?zhí)幏街惺褂妙l數(shù)≥10、使用頻率排名前12 位的最常用的藥物依次為石菖蒲、丹參、山萸肉、遠(yuǎn)志、白術(shù)、茯苓、熟地黃、黃芪、炙甘草、半夏、川芎、當(dāng)歸。見表1。

表1 32 張?zhí)幏剿幬锓植记闆r

2.2 藥物的四氣分布分析 使用頻數(shù)≥4 的藥物43味，其四氣總頻數(shù)為43。四氣分布頻數(shù)和頻率按降序排列分別為：溫和微溫（20，46.5%）、寒和微寒（11，25.6%）、平（8，18.6%）、熱（3，7.0%）、涼（2，4.7%）。溫性中藥多具有溫中、助陽、散寒等作用，多用于治療寒性病證，溫性所占比重最大，說明阿爾茨海默病的病性偏寒，可能為陽虛。

2.3 藥物的五味分布分析 使用頻數(shù)≥4 的藥物43味，藥物的五味累計頻數(shù)為71。五味分布頻數(shù)和頻率按降序排列分別為：甘（26，36.6%）、苦（18，25.4%）、辛（18，25.4%）、酸（3，4.2%）、咸（3，4.2%）、澀（2，2.8%）、淡（1，1.4%）。排前3 位的為甘、苦、辛味。甘味藥能有補虛、和中、緩急、調(diào)和藥性等作用；苦味藥，能清泄、通泄、降泄、燥濕。辛味藥大多能發(fā)散、行氣、活血。說明阿爾茨海默病的治療主要使用補、清、消法。

2.4 藥物的歸經(jīng)分布分析 使用頻數(shù)≥4 的藥物43味，藥物歸經(jīng)累計頻數(shù)為122。歸經(jīng)頻數(shù)和頻率按降序排列分別為：肝經(jīng)（23，18.9%）、心經(jīng)（21，17.2%）、腎 經(jīng)（21，17.2%）、脾 經(jīng)（19，15.6%）、肺 經(jīng)（17，13.9%）、胃經(jīng)（9，7.4%）、膽經(jīng)（5，4.1%）、大腸經(jīng)（4，3.3%）、小腸經(jīng)（1，0.8%）、三焦經(jīng)（1，0.8%）、心包經(jīng)（1，0.8%）。其中歸經(jīng)以五臟為主，排前3 位的為肝、心、腎。說明阿爾茨海默病病位與五臟六腑都有一定關(guān)系，但與五臟關(guān)系更密切，與肝、心、腎尤為密切。

2.5 藥物的藥類分布分析 使用頻數(shù)≥4 的藥物43味，主要分布在安神藥、補虛藥、化濕藥、化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、解表藥、理氣藥、開竅藥、利水滲濕藥、清熱藥、收澀藥、溫里藥12 類中，其中藥物類別使用頻數(shù)和頻率按降序排列分別為補虛藥（19，44.2%）、清熱藥（6，14.0%）和活血化瘀藥（4，9.3%）。這說明阿爾茨海默病的病機以正虛為主，兼有瘀熱，治則是以扶正為主，兼清熱、活血化瘀。

2.6 藥物與藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Clementine 12.0，基于Apriori 算法，對使用頻率＞6.9%的排名前12 位的最常用的藥物（石菖蒲、丹參、山萸肉、遠(yuǎn)志、白術(shù)、茯苓、熟地黃、黃芪、炙甘草、半夏、川芎、當(dāng)歸）進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[6]。主要分析哪些藥物最有可能同時使用。在Model 選項卡中指定前項最小支持度為10%，最小置信度為80%，前項包含的最大項目數(shù)為1。結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生了5 條關(guān)聯(lián)規(guī)則。這5 條規(guī)則可解釋為5種配伍關(guān)系，以置信度從高到低排列依次為遠(yuǎn)志配石菖蒲、熟地黃配山萸肉、川芎配石菖蒲、山萸肉配熟地黃、山萸肉配石菖蒲。4 號規(guī)則置信度為93.33%，說明使用遠(yuǎn)志時有93.33%的概率配用石菖蒲，同理，除4 號規(guī)則之外的4 個規(guī)則，分別表明熟地黃配山萸肉、川芎配石菖蒲、山萸肉配熟地黃、山萸肉配石菖蒲的概率分別為92.31%、80.00%、80.00%、80.00%。見表2。

表2 藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

可見，以上幾種藥物配伍關(guān)系是高頻組合，也是治療阿爾茨海默病較為常用且有效的高頻藥對。

以上藥物配伍使用，有補腎精、活血行氣、開竅豁痰等作用，防治阿爾茨海默病確有一定的效果[7-10]。說明腎精不足、髓?？仗?、痰蒙心神、氣滯血瘀等是阿爾茨海默病的核心病機。

3 小結(jié)

阿爾茨海默病是危害老年人健康的神經(jīng)退行性疾病，通常會出現(xiàn)認(rèn)知、記憶和行為等方面的功能障礙。中醫(yī)藥在長期的發(fā)展中積累了一些寶貴的經(jīng)驗，取得了可喜的療效。本課題通過對醫(yī)案的數(shù)據(jù)挖掘初步明確了用藥規(guī)律：治療阿爾茨海默病使用頻率較高的藥物依次為石菖蒲、丹參、山萸肉、遠(yuǎn)志、白術(shù)、茯苓、熟地黃、黃芪、炙甘草、半夏、川芎、當(dāng)歸。在以上高頻藥物中，石菖蒲是臨床最常用的藥物，具有豁痰開竅、益智醒神、化濕開胃的功效，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果也表明，遠(yuǎn)志配石菖蒲、川芎配石菖蒲、山萸肉配石菖蒲等是高頻組合，故石菖蒲應(yīng)屬核心藥物，因此在多個醫(yī)案處方中常常選用。據(jù)此可推論：痰濁困阻，蒙蔽腦竅是阿爾茨海默病發(fā)病的重要因素。

另外，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，熟地黃和山萸肉的配伍也是非常常見的組合。熟地黃可補血滋陰、益精填髓，山萸肉能補益肝腎、收澀固脫，二者相配是補益肝腎的經(jīng)典藥對。說明肝腎不足、髓?？仗撌前柎暮Ｄ“l(fā)病的又一重要因素，故在多個醫(yī)案處方中常常出現(xiàn)。

在四氣分布上，溫性藥物所占比重最大，藥味方面以甘、苦、辛味為主；在歸經(jīng)分布上，其中歸經(jīng)以五臟為主，排前3 位的為肝、心、腎；在藥類分布上，補虛藥、清熱（涼血）藥和活血化瘀藥最多。這說明阿爾茨海默病的病性是以虛為主，病位與五臟六腑都有一定關(guān)系，但與五臟關(guān)系更密切，與肝、心、腎尤為密切，這是由其功能所決定的。

如上所述，本課題利用數(shù)據(jù)分析的方法，發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病的用藥規(guī)律，明確了阿爾茨海默病的病因病機、治法，希望對提高中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病的效果提供有益的參考和借鑒。