不同免疫狀態(tài)下細菌性肝膿腫患者臨床特點與預后影響因素

楊惠安，原津津，俞曉玲，官升燦，韓荔芬

(福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院 1. 感染科， 2. 藥學部，福建 福州 350025)

細菌性肝膿腫(pyogenic liver abscess，PLA)是常見的腹腔內感染局灶性疾病，嚴重者常導致膿毒性休克、多器官功能衰竭。PLA在亞洲國家發(fā)病率較高，每10萬人中約有12～18例患者[1]，發(fā)達國家近年研究報道其病死率為2.6%～9.6%[2-4]。PLA是不明原因發(fā)熱患者的重要診斷之一，癥狀非特異，包括發(fā)熱、右上腹痛、嘔吐、惡心和虛弱。PLA感染控制不佳可導致膿毒癥、多器官功能障礙乃至死亡，因此，準確診斷PLA并進行合理治療和管理是一項重大醫(yī)學挑戰(zhàn)[5]。近年來，社會發(fā)展變化快，人口老齡化嚴重，人口流動性大，器官移植、糖尿病、惡性腫瘤、艾滋病等免疫功能低下患者數(shù)量增多[6]，PLA的病因、致病菌和臨床特點隨之變化，給臨床診治工作帶來新的挑戰(zhàn)。目前，免疫功能低下人群并發(fā)PLA的相關研究較少，本研究回顧性分析近4年福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院收治的104例PLA患者的臨床資料，總結臨床特點，分析預后相關危險因素，有助于了解不同免疫功能狀態(tài)下PLA疾病變化情況，為臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2017年11月—2021年11月該院收治的PLA患者，PLA診斷參照相關專家共識[7]。納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)住院時間≥24 h；(3)確診為PLA。排除標準：(1)結核性及阿米巴性肝膿腫；(2)臨床資料不完整；(3)非初次確診。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者的一般資料：年齡、性別、既往病史、大量飲酒史(發(fā)病前2周內飲酒量大,折合乙醇量>80 g/d[8])、臨床表現(xiàn)、入院24 h內首次獲得的基線實驗室檢查[包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、血紅蛋白、血小板計數(shù)、C反應蛋白、降鈣素原、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素、血清清蛋白、肌酐]、影像學檢查、肝膿液/血病原微生物培養(yǎng)結果、治療方式、治療結果、并發(fā)癥、住院日數(shù)、住院死亡等。于入院首日根據(jù)標準：收縮壓(SBP)≤100 mmHg、呼吸頻率(RR)≥22 次/min及格拉斯哥昏迷評分(GCS)<13分，每項各計1分，計算快速序貫器官衰竭(qSOFA)評分(≥2分或<2分)。血或膿液培養(yǎng)確認病原微生物，并進行藥敏試驗。先根據(jù)病情經(jīng)驗性使用抗菌藥物：肝膿腫嚴重感染患者如繼發(fā)膿毒性休克，使用碳青霉烯類如美羅培南；對輕/中度感染肝膿腫患者常選用β-內酰胺酶類/β-內酰胺酶抑制劑、頭孢菌素第三代或聯(lián)合硝基咪唑類等[9]，后根據(jù)藥敏結果調整抗感染治療方案。耐藥菌指對三種或更多不同類別抗菌藥物不敏感的多重耐藥(MDR)菌株[10]，包括產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)細菌、耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌等。

1.2.2 研究分組 根據(jù)免疫功能正常與否將患者分成免疫正常組和免疫低下組，分析比較兩組的臨床特點；根據(jù)治療后疾病轉歸分為預后良好組(治療有效組)和預后不良組(治療無效組)，對治療干預后所致疾病轉歸進行影響因素分析。

免疫功能低下患者的定義參考最新國外相關指南[11]：(1)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染/獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者；(2)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者；(3)實體惡性腫瘤患者且接受過正規(guī)化學治療；(4)接受異基因造血干細胞移植或實體器官移植患者；(5)免疫風濕性疾病患者；(6)糖尿病患者；(7)尿毒癥患者；(8)行脾切除術患者；(9)長期全身使用腎上腺糖皮質激素的患者，尤其是強的松超過20 mg/d(≥2周)或入院前兩周內使用糖皮質激素沖擊治療的患者；(10)中性粒細胞計數(shù)<1.00×109/L患者；(11)原發(fā)性免疫缺陷病患者，包括經(jīng)基因確診的先天性疾病(T細胞或B細胞缺陷，巨噬菌體功能障礙)。

疾病轉歸判斷標準：(1)治療結果有效，包括癥狀、體征好轉或消失，膿腫縮小或消失；(2)治療結果無效，包括癥狀、體征無變化或加重，膿腔無改變、增大，死亡和復發(fā)(出院后90 d內再次出現(xiàn)發(fā)熱等臨床癥狀，伴膿腫變大或新發(fā)膿腫形成)。

2 結果

2.1 研究對象人口統(tǒng)計學和基線臨床特征 104例病例中，男性71例(68.3%)，女性33例(31.7%)，男女比例為2.2∶1，平均年齡(56.2±12.2)歲。免疫正常組70例(67.3%)，免疫低下組34例(32.7%)，包括：17例糖尿病患者，病程>2年，入院糖化血紅蛋白均≥7.5%；9例AIDS患者，均確診艾滋病，入院外周血CD4+T淋巴細胞計數(shù)<200個/μL，或既往伴有至少一種艾滋病指征性疾??；肝臟移植術后、原發(fā)性肝癌放射治療和化學治療及術后、脾切除術后患者各2例，病史均超過1年；非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病患者各1例，均接受過放射治療和化學治療。

兩組間性別、年齡、基礎疾病、大量飲酒史、qSOFA評分≥2分分布比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，免疫低下組住院日數(shù)較免疫正常組延長(P<0.05)。臨床最常見癥狀依次為發(fā)熱、右上腹痛、胃腸不適，兩組患者臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；實驗室指標中，免疫低下組患者血清降鈣素原較高、血清清蛋白較低(均P<0.05)，白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、C反應蛋白水平等其他指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 免疫低下組與免疫正常組PLA患者人口統(tǒng)計學和基線臨床特征比較

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.2 病原微生物和影像學檢查結果 血、肝膿液培養(yǎng)各送檢104及60份，其中血培養(yǎng)陽性率15.4%(16份)，膿液培養(yǎng)陽性率68.3%(41份)，6例患者血、膿液培養(yǎng)結果一致且均為單一致病菌，不重復統(tǒng)計，故共49.0%(51份)的患者病原學培養(yǎng)結果呈陽性，其中2例為復數(shù)菌感染(1例為大腸埃希菌與屎腸球菌，1例為表皮葡萄球菌與肺炎克雷伯菌)。血培養(yǎng)檢出1株凝固酶陰性葡萄球菌，考慮為污染菌，未納入結果。檢出居前2位的病原菌依次是肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌，其患者各占30.8%(32份)、7.7%(8份)，其中感染ESBLs的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的患者分別是2、4例，未檢出耐碳青霉烯類病原菌。免疫低下組和免疫正常組病原菌、大腸埃希菌、耐藥菌陽性率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；肺炎克雷伯菌檢出率在免疫低下組(84.2%)中更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。影像學特征比較，兩組組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 免疫低下組與免疫正常組PLA患者病原學、影像學比較[例(%)]

2.3 并發(fā)癥、治療與轉歸 在并發(fā)癥(胸腔積液、肺炎、膿腫遠處轉移、膿毒性休克)發(fā)生率和治療方式方面，兩組患者差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。住院病死率為4.81%(5/104)，兩組入住重癥監(jiān)護室、住院病死率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。治療預后良好(臨床治愈和好轉)患者共90例(86.5%)，預后不良(治療無效)患者共14例(13.5%)，包括復發(fā)(4例)、膿腫較前增大(3例)、昏迷自動出院(2例)和死亡(5例)。免疫低下組和免疫正常組患者不良預后率分別為26.5%(9例)、7.1%(5例)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 免疫低下組與免疫正常組PLA患者的并發(fā)癥、治療及轉歸比較[例(%)]

2.4 預后分析 以預后不良為因變量(賦值：陽性=1，陰性=0)，納入表4單因素分析中P<0.05的指標，使用二元logistic回歸分析篩選最終危險因素。結果表明，膿腫的最大直徑≥10 cm、免疫功能低下、繼發(fā)膿毒性休克并發(fā)癥是患者預后不良(治療無效)的獨立危險因素(均P<0.05)，見表5。

表4 PLA患者預后不良的單因素分析[例(%)]

表5 PLA患者預后不良的多因素logistic回歸分析

3 討論

PLA是腹腔臟器中常見的膿腫類型，在肝膿腫中占80%，近年來發(fā)病率逐年上升。越來越多的PLA患者合并糖尿病，且糖尿病、惡性腫瘤、肝移植狀態(tài)等免疫功能低下患者與PLA發(fā)病密切相關[3,7]。本研究根據(jù)最新免疫功能低下人群相關指南中的定義，在考慮患者是否合并免疫功能低下基礎疾病的基礎上，回顧PLA臨床資料，首次評價不同基礎免疫狀態(tài)下PLA患者的臨床特征差異，分析PLA治療不良預后的影響因素，有助于全面了解不同免疫功能狀態(tài)下PLA的變化，對臨床診治決策有重要意義。

高齡、男性、高血壓和膽道疾病被視為PLA發(fā)病的危險因素[7,12]，本研究涵蓋了存在這些危險因素的個體，結果顯示，免疫低下組與免疫正常組患者在年齡、性別、高血壓病和膽道疾病等基礎疾病方面沒有差異，提示這些潛在危險因素與PLA患者的免疫功能差異并不相關。相較免疫正?；颊?，免疫功能低下的PLA患者血清降鈣素原水平顯著升高、營養(yǎng)監(jiān)測指標白蛋白顯著下降、住院日數(shù)顯著延長(均P<0.05)，與相關報道[13]一致，提示免疫功能低下基礎病合并PLA患者感染重、營養(yǎng)差、住院時間延長。PLA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，本研究中，PLA最常見癥狀依次為發(fā)熱、右上腹痛、胃腸不適，兩組間臨床表現(xiàn)沒有顯著差異。由于免疫缺損程度及易感病原體類型不同，兩組患者機體對膿腫炎性反應、免疫應答強度也不同，免疫功能低下患者存在C反應蛋白偏低、白細胞計數(shù)偏低、肝功能受損較輕等情況[14]。

PLA分離的病原微生物存在地域差異，歐美發(fā)達地區(qū)多見大腸埃希菌，東亞地區(qū)如韓國、中國以肺炎克雷伯菌為主[7]。本研究中，肺炎克雷伯菌感染數(shù)量最多，其次是大腸埃希菌，與既往報道[12-13]類似。PLA耐藥菌檢出率低，為5.8%(6/104)，略低于韓國學者報道[15]的6.6%(55/833)，且主要病原體肺炎克雷伯菌仍對大多數(shù)抗菌藥物敏感。然而，大腸埃希菌ESBLs陽性率達50.0%(4/8)，稍高于CHINET的監(jiān)測報道[16]。免疫功能低下組肺炎克雷伯菌檢出率顯著偏高(P<0.05)，提示該組患者對肺炎克雷伯菌有易感傾向，可能與其免疫細胞功能缺陷、血管內膜異常、高糖環(huán)境利于細菌繁殖而造成肺炎克雷伯菌隱源性感染或血流播散感染有關，結果與既往研究[13,14]類似。本研究顯示，病原學培養(yǎng)陽性檢出率、大腸埃希菌檢出率、耐藥菌感染沒有因免疫功能差異而不同；膿腫位置、數(shù)量和分隔情況的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義。由于醫(yī)學技術的進步，使用有效抗菌藥物并聯(lián)合超聲引導的經(jīng)皮引流已經(jīng)成為主要治療策略。本研究中，兩組不同免疫狀態(tài)下PLA的治療方式均以抗菌藥物聯(lián)合局部引流或手術為主，治療方式未見明顯差異，且組間住院病死率無差異，住院總病死率為4.8%(5例)。因醫(yī)療環(huán)境不同，國內學者研究報告PLA病死率為1.3%～19.4%[5,17]，而韓國學者報道[15]PLA總住院病死率為4.1%(34/833)。制定治療方案時全面考慮患者膿腫病灶大小、基礎免疫狀態(tài)對降低病死率十分必要。本研究進一步發(fā)現(xiàn)，膿腫內積氣占11.5%(12例)，略高于既往報道[5]的9.6%，可能與機體高糖環(huán)境或免疫狀態(tài)低下利于產(chǎn)氣病原體繁殖有關[18]。由于免疫功能低下合并PLA患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，如影像學檢查發(fā)現(xiàn)有膿腫內積氣表現(xiàn)，應警惕合并PLA可能。

免疫功能異?？捎绊懩摱景Y患者預后，免疫低下的患者預后較差[19]。既往研究[2,4,12,17]顯示，合并癥(糖尿病、惡性腫瘤)、年齡、女性、肝膿腫最大直徑、肝臟手術病史與PLA預后不良有關；本研究表明，潛在的免疫功能低下基礎疾病、較大的膿腫長徑(最大直徑)、繼發(fā)膿毒性休克是治療后疾病轉歸不良預后(治療無效)相關的獨立危險因素，但未發(fā)現(xiàn)與年齡及性別相關。值得注意的是，免疫功能低下患者感染重、營養(yǎng)狀態(tài)差，可能對膿腫鄰近環(huán)境產(chǎn)生不利影響，使全身狀況惡化，導致治療無效或死亡。目前的治療策略應考慮盡快控制免疫功能低下患者基礎病病情，提高機體免疫力，強調使用抗菌藥物控制病情。

本研究存在一定局限性。首先，以單個中心進行的回顧性研究可能會增加選擇和信息偏差，組間的不同基線特征可能會影響結果；其次，受實驗室病原學檢測手段限制，病原菌相關數(shù)據(jù)不充分，如沒有報告主要病原體hvKp菌株數(shù)據(jù)，需要進行毒力測定。最后，作為區(qū)域性研究，受就診人群結構影響，研究對象未能完全覆蓋指南列出的所有免疫功能低下人群，若需獲得更好的預后評估還有待進行大規(guī)模的前瞻性多中心研究。

綜上所述，不同免疫功能狀態(tài)下PLA的流行病學和臨床特點存在一定差異，免疫功能低下合并PLA患者感染重、營養(yǎng)差、住院時間延長，情況更復雜，且合并免疫功能低下基礎病、膿毒性休克、膿腫的最大長徑≥10 cm是PLA預后不良危險因素，故制定治療方案時應考慮患者的基礎免疫狀態(tài)，制定積極治療策略，重點監(jiān)測免疫功能低下的特殊人群。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。