不同腦小血管病影像學(xué)總負(fù)荷評(píng)分認(rèn)知正常中老年人腦灰質(zhì)體積的差異

張曉倩，劉思睿，范曉媛，侯 波，有 慧，朱以誠，馬 超，左真濤，馮 逢,5*

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科，2.神經(jīng)內(nèi)科，5.疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院人體解剖與組胚學(xué)系，北京 100730；4.中國科學(xué)院生物物理研究所腦與認(rèn)知科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101)

腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)影像學(xué)總負(fù)荷評(píng)分(簡稱總負(fù)荷評(píng)分)是針對(duì)顱腦MRI中的一些特征性表現(xiàn)，包括腔隙性梗死灶、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities, WMH)、微出血(cerebral microbleeds, CMB)及血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces, EPVS)等進(jìn)行綜合評(píng)估的結(jié)果，與認(rèn)知障礙患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[1]，可能是腦萎縮所致[2]；而上述影像學(xué)標(biāo)志物亦可見于認(rèn)知正常老年人顱腦MRI中，其意義尚未明確。本研究觀察不同影像學(xué)CSVD總負(fù)荷評(píng)分的認(rèn)知功能正常中老年人的腦灰質(zhì)體積(gray matter volume, GMV)的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年8月—11月67名接受老年癡呆篩查，以及2017年5月—2021年11月147名因參與老年遺體捐獻(xiàn)項(xiàng)目(倫理審批編號(hào)：031-2017)而于北京協(xié)和醫(yī)院接受頭部MR檢查且年齡>55歲志愿者，男81名、女133名，年齡55～90歲、平均(68.5±7.2)歲；認(rèn)知功能正常，經(jīng)受教育年限校正的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)評(píng)分≥26；頭顱 MRI可見CSVD總負(fù)荷評(píng)分相關(guān)標(biāo)志物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①主觀認(rèn)知或記憶障礙；②不能配合問卷采集；③神經(jīng)、精神類疾病或醫(yī)藥源性認(rèn)知損害；④非CSVD性WMH病變、淀粉樣病變、遺傳及免疫相關(guān)CSVD；⑤影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄率≥50%或閉塞，以及顱腦外傷或手術(shù)史；⑥心肺及肝腎功能障礙、腫瘤、系統(tǒng)性病變；⑦M(jìn)R圖像質(zhì)量不能滿足評(píng)估要求；⑧其他神經(jīng)功能障礙。檢查前所有志愿者均簽署知情同意書。本研究獲院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(JS-2653)。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750 3.0T或GE Discovery MR750w 3.0T MR儀、頭部8通道線圈行頭部掃描；參數(shù)：矢狀位3D T1WI[3]，TR 6.9～7.4 ms，TE 2.6～3.2 ms，TI 400～450 ms，層厚1.0 mm，層間距0；軸位T2WI，TR 3 324～7 912 ms，TE 81～92 ms，層厚4 mm，層間距0；T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)，TR 8 000～12 000 ms，TE 120～147 ms，層厚4 mm，層間距0；磁敏感加權(quán)血管造影(susceptibility-weighted angiography, SWAN)，TR 47～51 ms，TE 26～28 ms，層厚1 mm。

1.3 CSVD總負(fù)荷評(píng)分 由分別具有5年及15年神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的住院及副主任醫(yī)師各1名以盲法獨(dú)立閱片，意見不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商決定；根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)[4]觀察腦WMH、腔隙性梗死灶、CMB及EPVS，并評(píng)估CSVD總負(fù)荷評(píng)分(共4分)：①將側(cè)腦室旁WMH Fazekas 3分和/或腦深部WMH Fazekas評(píng)分≥2分計(jì)為WMH-1分；②將單側(cè)基底核區(qū)EPVS>10個(gè)計(jì)為EPVS-1分，雙側(cè)不對(duì)稱時(shí)取嚴(yán)重側(cè)進(jìn)行分析；③存在腦深部CMB或腔隙性腦梗死灶時(shí)分別計(jì)為1分；最終評(píng)分為以上各項(xiàng)評(píng)分之和[5]，見圖1、2。將CSVD總負(fù)荷評(píng)分0～2分者納入輕中度負(fù)荷組，3～4分者納入重度負(fù)荷組[5]。

圖1 輕中度組志愿者，女，69歲，CSVD總負(fù)荷評(píng)分為0分 A.頭部軸位T2WI示基底核無明顯EPVS，評(píng)分為0分；B、C.頭部軸位T2-FLAIR圖示未見明顯白質(zhì)高信號(hào)及腔隙性腦梗死灶，評(píng)分均為0分；D.頭部軸位SWAN圖示未見明顯微出血灶，評(píng)分為0分

1.4 提取腦區(qū)GMV 應(yīng)用搭載于Matlab平臺(tái)的SPM12軟件CAT12工具包進(jìn)行分析，主要步驟：①將3D T1WI分割為腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)和腦脊液概率圖；②將概率圖映射到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所空間，以其標(biāo)準(zhǔn)為模板腦；③采用8 mm FWHM高斯核進(jìn)行平滑；④基于Hammers圖譜提取區(qū)域性GMV數(shù)據(jù)和顱內(nèi)總體積(total intracranial volume, TIV)，去除腦室及幕下等10個(gè)腦區(qū)，選擇58個(gè)腦區(qū)的GMV進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以加權(quán)Kappa檢驗(yàn)分析觀察者間評(píng)估CSVD總負(fù)荷評(píng)分的一致性：Kappa≤0.20為一致性較差，0.20

2 結(jié)果

2名醫(yī)師評(píng)估總負(fù)荷評(píng)分的一致性優(yōu)秀[Kappa=0.87，95%CI(0.82，0.92)，P<0.05]。214名志愿者中，CSVD總負(fù)荷評(píng)分結(jié)果為0分64名(64/214，29.91%)，1分77名(77/214，35.98%)、2分34名(34/214，15.89%)，3分24名(24/214，11.21%)，4分15名(15/214，7.01%)。CSVD 結(jié)果為1分的77名中，包括39名單純EPVS，21名CMB，9名腔隙性腦梗死灶及8名單純WMH；34名得分2分，其中11名PVS+WMH，9名EPVS+腔隙性腦梗死灶，6名EPVS+CMB，4名WMH+腔隙性腦梗死灶，2名WMH+CMB，2名CMB+腔隙性腦梗死灶；24名CSVD 3分，包括15名EPVS+WMH+腔隙性腦梗死灶，4名EPVS+CMB+腔隙性腦梗死灶，4名EPVS+WMH+CMB，1名WMH+CMB+腔隙性腦梗死灶。輕中度負(fù)荷組共175名，重度負(fù)荷組共39名。

圖2 重度組志愿者，男，64歲，CSVD總負(fù)荷評(píng)分為4分 A.頭部軸位T2WI示基底核區(qū)密集EPVS，評(píng)分1分；B、C.頭部軸位T2-FLAIR圖示雙側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)，評(píng)分為1分，左側(cè)側(cè)腦室后角旁腔隙性腦梗死灶(箭，C)，評(píng)為1分；D.頭部軸位SWAN示左側(cè)基底核區(qū)微出血灶(箭)，評(píng)為1分

經(jīng)FDR校正，相比輕中度負(fù)荷組，重度負(fù)荷組雙側(cè)梭狀回、右側(cè)顳上回、左側(cè)額下回及左側(cè)頂葉下外側(cè)GMV縮小，而雙側(cè)紋狀體(尾狀核、殼核及蒼白球)GMV增大(Padj<0.05)。見表1及圖3。

圖3 CSVD輕中度組與重度負(fù)荷組之間GMV存在差異的腦區(qū) (色譜柱代表F值)

表1 CSVD輕中度與重度負(fù)荷中老年人腦區(qū)GMV比較(ml)

3 討論

根據(jù)CSVD總負(fù)荷評(píng)分能更全面地評(píng)估全腦損傷，且評(píng)分結(jié)果與血管性認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[1]。多種CSVD影像學(xué)標(biāo)志物常同時(shí)存在，其血管危險(xiǎn)因素相似；加深對(duì)CSVD總負(fù)荷評(píng)分的認(rèn)識(shí)，有利于預(yù)防老年人心血管事件等?；跇?biāo)準(zhǔn)化定義的CSVD總負(fù)荷評(píng)分易于獲取，且結(jié)果穩(wěn)定、可靠，有助于提示腦區(qū)GMV改變。本研究利用CSVD總負(fù)荷評(píng)分觀察認(rèn)知功能正常且年齡>55歲中老年人志愿者，發(fā)現(xiàn)重度負(fù)荷組雙側(cè)梭狀回、右側(cè)顳上回、左側(cè)額下回及左側(cè)頂葉下外側(cè)GMV縮小，而雙側(cè)紋狀體GMV增大；CSVD影像學(xué)標(biāo)志物可能通過破壞小血管內(nèi)皮功能而致慢性低灌注，進(jìn)而損傷或減少皮層下神經(jīng)元，并破壞白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)，造成下游神經(jīng)元營養(yǎng)障礙、去神經(jīng)支配而導(dǎo)致皮層萎縮[6]。相比健康對(duì)照者，皮層下缺血性癡呆患者顳葉及眶額葉GMV縮小[7]。張駿[8]發(fā)現(xiàn)CSVD患者左側(cè)顳上回、直回及眶額上回GMV縮小。本研究亦發(fā)現(xiàn)重度負(fù)荷組皮層部分腦區(qū)萎縮，而非僅局限于皮層下影像學(xué)標(biāo)志物周圍，部分結(jié)果支持以上觀點(diǎn)[7-8]；而結(jié)果部分與上述研究不一致，主要原因可能在于樣本差異：本研究的中重度負(fù)荷者可能為臨床癥狀前階段患者，而上述研究對(duì)象均為已出現(xiàn)腔隙綜合征等急性或認(rèn)知障礙等亞急性/慢性臨床癥狀者。

梭狀回參與面孔識(shí)別等高階視覺識(shí)別過程[9]，顳上回、左側(cè)額下回與處理面部情緒變化能力相關(guān)[10]，左側(cè)下頂葉與社會(huì)性認(rèn)知及語義加工密切相關(guān)[11]。CAO等[12]基于靜息態(tài)MRI研究發(fā)現(xiàn)老年人前扣帶回嘴部與顳上回及額下回之間的功能連接增加，認(rèn)為其與情緒調(diào)控有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)重度負(fù)荷CSVD促進(jìn)部分皮層腦區(qū)GMV萎縮，且其發(fā)生先于認(rèn)知功能改變，原因可能在于腦區(qū)萎縮反映高階認(rèn)知及情緒調(diào)控障礙，而MoCA評(píng)分等量表鮮有體現(xiàn)，或腦區(qū)萎縮與認(rèn)知障礙發(fā)展并非完全平行[13]。本研究中，重度負(fù)荷組紋狀體GMV較輕中度負(fù)荷組增大，可能是皮層—紋狀體—丘腦連接環(huán)路的代償作用[14]所致，與輕度認(rèn)知障礙和重度EPVS[3]相關(guān)研究結(jié)果相符。另有部分針對(duì)CSVD患者的研究僅見尾狀核GMV增加[8]，或未見深部核團(tuán)GMV增加[15]。

本研究的主要局限性：①為單中心回顧性橫斷面分析，志愿者一般資料欠完整，且未行比較分析；②CSVD總負(fù)荷評(píng)分為半定量評(píng)分，存在一定的主觀性，有待開展多中心、大樣本縱向研究進(jìn)一步觀察。

綜上，認(rèn)知功能正常、年齡>55歲中老年人中，相比CSVD輕中度負(fù)荷者，重度負(fù)荷者部分腦區(qū)皮層GMV縮小而雙側(cè)紋狀體GMV增大；上述發(fā)現(xiàn)對(duì)監(jiān)測個(gè)體健康、預(yù)測認(rèn)知情緒等行為功能改變及加深對(duì)于皮層—紋狀體—丘腦回路的認(rèn)識(shí)具有一定意義。