一體化管理及其信息化在新藥研發(fā)過程中的應(yīng)用

丁清揚(yáng) 丁斌

1.上海尋百會(huì)生物技術(shù)有限公司 上海 201210；

2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)管理學(xué)院 安徽 合肥 230026

引言

根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)與中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，2021年中國(guó)創(chuàng)新藥在研產(chǎn)品數(shù)量對(duì)全球的貢獻(xiàn)率分別上升至14%，已經(jīng)躋身全球“第二梯隊(duì)”前列。尤其在研發(fā)生物類似物的數(shù)量，中國(guó)已是全球之最。截至2019年6月11日，中國(guó)在研生物類似物251個(gè)，遠(yuǎn)多于歐盟的147個(gè)和美國(guó)的140個(gè)。以肝癌藥物為例，“十三五”期間共有110項(xiàng)登記臨床試驗(yàn)，年增長(zhǎng)率為52%[1]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)新藥臨床開發(fā)的時(shí)間范圍從5年到超過20年，平均需要8.3年。有統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)有225家企業(yè)開展了超200余種靶點(diǎn)的國(guó)際化進(jìn)程。由于很多企業(yè)選擇的靶點(diǎn)接近，扎堆研發(fā)現(xiàn)象在所難免。中國(guó)制藥企業(yè)在研發(fā)過度集中在抗腫瘤領(lǐng)域尤其是小分子靶向制劑[2]。因此，改進(jìn)研發(fā)管理，比競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手快一步推出新藥，讓新藥早日造?；颊卟@得投資回報(bào)，對(duì)于新藥研發(fā)企業(yè)具有重要意義。

1 新藥研發(fā)流程及其面臨的問題

新藥研發(fā)項(xiàng)目的目標(biāo)是在一定的資金、時(shí)間范圍內(nèi)完成研究工作并獲得新藥證書和生產(chǎn)批文[3]。圍繞研發(fā)目標(biāo)，新藥研發(fā)劃分為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、活性測(cè)試與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、生產(chǎn)工藝開發(fā)、三期臨床試驗(yàn)等若干過程，直至新藥上市。各類新藥研發(fā)流程略有不同，主要研發(fā)流程如下（見圖1）：

圖1 新藥研發(fā)流程

靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)是一種準(zhǔn)確定位致病基因并通過對(duì)該基因的修復(fù)達(dá)到治療疾病的目的的技術(shù)，對(duì)發(fā)展創(chuàng)新藥物、生物診斷和生物治療技術(shù)具有重要意義。靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是一個(gè)非常緩慢的過程，往往是大學(xué)或科研機(jī)構(gòu)在基金支持下，經(jīng)過不斷探索和實(shí)驗(yàn)，花費(fèi)很多年才能找到理想的靶點(diǎn)。由于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的過程很漫長(zhǎng)，只有大型藥企才有強(qiáng)大的研發(fā)隊(duì)伍可以做發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的工作。而中小企業(yè)由于實(shí)力不足，很難自己發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，往往采用合作模式，將大學(xué)或科研機(jī)構(gòu)的科研成果轉(zhuǎn)入藥品開發(fā)環(huán)節(jié)。

針對(duì)特定的靶點(diǎn)，需要設(shè)計(jì)藥物的分子結(jié)構(gòu)（例如，抗體序列），這個(gè)過程包括初步設(shè)計(jì)和迭代優(yōu)化。藥物的初步結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出來之后，需要通過分子、細(xì)胞和動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥物的活性測(cè)試，驗(yàn)證藥物的有效性；再根據(jù)測(cè)試結(jié)果的反饋，調(diào)整分子結(jié)構(gòu)，如此反復(fù)，直到達(dá)到滿意的結(jié)果。

生產(chǎn)工藝開發(fā)就是根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出優(yōu)化的生產(chǎn)工藝，用于藥品生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)有兩種方式，一種是自建生產(chǎn)線，這種方式要求很高，需要通過GMP認(rèn)證（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范），投資很多，過程很長(zhǎng)。大型藥企往往采用這種自建生產(chǎn)線的方式。另一種是委托生產(chǎn)，即新藥開發(fā)企業(yè)將產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝提供給藥廠，藥廠承擔(dān)生產(chǎn)過程。當(dāng)然，藥廠要符合GMP要求，具備很強(qiáng)的質(zhì)量控制能力。

這些工作完成了，證明藥物對(duì)動(dòng)物有用，再進(jìn)行三期的人體臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的安全性、療效與風(fēng)險(xiǎn)；通過臨床試驗(yàn)后，就可以進(jìn)行藥物注冊(cè)申請(qǐng)，開始批量生產(chǎn)，藥物上市。

新藥開發(fā)企業(yè)往往在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)之后才開始藥物研發(fā)，臨床實(shí)驗(yàn)一般委托專業(yè)公司完成，藥物注冊(cè)過程也是確定的。因此，藥企的主要工作，是分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、活性測(cè)試與生產(chǎn)工藝開發(fā)這3個(gè)環(huán)節(jié)。需要不斷通過分子設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)進(jìn)行迭代，找到優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)，之后再開發(fā)生產(chǎn)工藝。

2 新藥研發(fā)過程存在的問題

新藥研發(fā)過程充滿不確定性，需要參與開發(fā)的各部門、員工密切協(xié)作，不斷迭代，改進(jìn)藥品指標(biāo)。如果組織不好，往往會(huì)出現(xiàn)以下問題：

首先，部門各自為政。設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)和工藝開發(fā)，往往分屬不同的部門。從管理上來說，部門之間是并列關(guān)系，各自向上級(jí)負(fù)責(zé)，往往缺乏全局意識(shí)。各部門負(fù)責(zé)人按照自己的判斷安排下屬的工作，其輕重緩急的判斷標(biāo)準(zhǔn)不一定和公司一致。如果穿插研發(fā)以外的項(xiàng)目，可能出現(xiàn)優(yōu)先做其他項(xiàng)目而把新藥研發(fā)放緩的可能。

其次，信息銜接不暢。研發(fā)環(huán)節(jié)有很多信息需要在部門間傳遞，比如工作內(nèi)容、進(jìn)度要求、測(cè)試結(jié)果等。由于很多企業(yè)沒有統(tǒng)一的IT系統(tǒng)，信息傳遞依靠紙張、郵件、微信甚至電話。容易出現(xiàn)信息傳遞不完整、出現(xiàn)問題相互扯皮和相互推諉的現(xiàn)象。

再次，缺乏標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)和工藝開發(fā)工作，往往都是探索性的，公司難于制訂標(biāo)準(zhǔn)。而缺乏標(biāo)準(zhǔn)，就難于判斷優(yōu)劣。員工都在努力工作，但不知道是否朝著正確的方向前進(jìn)。

最后，效率低下。各部門都按照自己的計(jì)劃工作，信息傳遞不暢，缺乏工作優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)，協(xié)調(diào)性不夠，必然出現(xiàn)整體研發(fā)效率不高的問題。

新藥研發(fā)需要整個(gè)公司高度協(xié)調(diào)一致，打破部門的屏障。原有以部門為中心的管理模式不適合新藥這種項(xiàng)目型的研發(fā)管理。

一個(gè)組織往往由多種管理體系構(gòu)成，各個(gè)管理體系業(yè)績(jī)的綜合決定著組織的總體業(yè)績(jī)[4]。一體化管理是指以業(yè)務(wù)流程為中心，將公司的各項(xiàng)業(yè)務(wù)整合成一個(gè)整體，通過覆蓋全公司的IT系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一的計(jì)劃、組織、指揮和控制。一體化管理以公司最終目標(biāo)為導(dǎo)向，跨越部門的界限，對(duì)于新藥研發(fā)企業(yè)來說，可以加速迭代、提高研發(fā)質(zhì)量、縮短時(shí)間，是解決新藥研發(fā)企業(yè)管理問題的有效模式。

3 一體化管理的內(nèi)容

對(duì)于新藥研發(fā)企業(yè)來說，一體化管理的總體思路是：組建研發(fā)項(xiàng)目一體化團(tuán)隊(duì)并明確職責(zé)；建立藥物分子設(shè)計(jì)、活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)工藝開發(fā)一體化流程；確定一體化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；建立一體化IT信息系統(tǒng)平臺(tái)。從而形成從設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)到工藝開發(fā)的快速循環(huán)，使藥物評(píng)價(jià)指標(biāo)不斷提升、研發(fā)迭代時(shí)間大幅度縮短。

一體化團(tuán)隊(duì)：以每個(gè)新藥研發(fā)項(xiàng)目為單元，組建研發(fā)團(tuán)隊(duì)。每個(gè)團(tuán)隊(duì)有項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，全權(quán)負(fù)責(zé)該研發(fā)項(xiàng)目的組織工作。成員在團(tuán)隊(duì)中有明確的崗位職責(zé)。團(tuán)隊(duì)成員是動(dòng)態(tài)的，可以同時(shí)承擔(dān)多個(gè)項(xiàng)目的研發(fā)，工作可以有交叉。一體化團(tuán)隊(duì)打破了以部門為中心的管理模式，體現(xiàn)了以項(xiàng)目為中心的管理思想。

一體化流程：為每個(gè)項(xiàng)目建立一體化的研發(fā)流程，包含設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)和工藝開發(fā)等子項(xiàng)目，每個(gè)子項(xiàng)目之下可以進(jìn)一步細(xì)分為若干活動(dòng)。建立子項(xiàng)目（或活動(dòng)）之間銜接的規(guī)范和數(shù)據(jù)接口，避免信息傳遞不完整、銜接不暢等問題。一體化流程包括一個(gè)小循環(huán)和一個(gè)大循環(huán)（見圖2）：

圖2 一體化流程中的兩個(gè)循環(huán)

小循環(huán)是指分析結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)的循環(huán)。在小循環(huán)中，研發(fā)人員不斷改進(jìn)分子結(jié)構(gòu)、不斷進(jìn)行實(shí)驗(yàn)、反饋結(jié)果再優(yōu)化設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)；大循環(huán)是指從設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)到工藝開發(fā)的循環(huán)。工藝開發(fā)可以是針對(duì)的是某一類的分子結(jié)構(gòu)，不需要針對(duì)每一次的分子結(jié)構(gòu)開發(fā)工藝。

一體化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：為每個(gè)子項(xiàng)目（或活動(dòng)）建立標(biāo)準(zhǔn)（指標(biāo)）以評(píng)價(jià)其工作的有效性。比如分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)用預(yù)測(cè)活性和成藥性指標(biāo)；實(shí)驗(yàn)結(jié)果用活性、可成藥性指標(biāo)；工藝開發(fā)用生產(chǎn)設(shè)施投資額、單位藥品生產(chǎn)成本等指標(biāo)。這些標(biāo)準(zhǔn)，是后期臨床試驗(yàn)、上市材料申報(bào)所需要的。這樣，每經(jīng)過一次迭代，就可以看到各環(huán)節(jié)和總體結(jié)果的改善情況，有助于明確下一階段的改進(jìn)目標(biāo)。

一體化信息系統(tǒng)平臺(tái)：實(shí)行信息資源一體化管理，把分散的信息資源集中起來，形成信息產(chǎn)品，加大信息傳遞力度，實(shí)現(xiàn)信息資源共享[5]。開發(fā)應(yīng)用新藥研發(fā)過程管理一體化平臺(tái)，該平臺(tái)為全體項(xiàng)目人員提供服務(wù)。團(tuán)隊(duì)成員的工作成果以結(jié)構(gòu)化的方式進(jìn)入平臺(tái)，并自動(dòng)流轉(zhuǎn)到下一環(huán)節(jié)，不浪費(fèi)時(shí)間；軟件可以自動(dòng)提取格式化數(shù)據(jù)，輸出標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)報(bào)告；提供可視化工具，方便每個(gè)成員看到相鄰部門的進(jìn)展，更能展示整個(gè)項(xiàng)目的主要指標(biāo)提升趨勢(shì)。新藥研發(fā)過程一體化平臺(tái)軟件，可以購(gòu)買商品化的軟件，也可以由企業(yè)自己組織開發(fā)。從技術(shù)上來說，研發(fā)一體化管理平臺(tái)應(yīng)基于最新的互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，采用Web架構(gòu)，除了公司內(nèi)部應(yīng)用，還可以向供應(yīng)商、合作伙伴開放以便協(xié)同開發(fā)。

在一體化平臺(tái)之下，各環(huán)節(jié)可以采用獨(dú)立的軟件，例如，分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)可以用ChemBio 3D、Alphafold之類的建模和仿真系統(tǒng)提高設(shè)計(jì)效率。

4 一體化管理應(yīng)用過程

一體化管理體系得到有效實(shí)施的一個(gè)前提，就是需要所有涉及的人員，清楚正確地理解他們的工作所涉及的方針和目標(biāo)的要求[4]。要使一體化管理應(yīng)用于新藥開發(fā)企業(yè)，需要經(jīng)歷4個(gè)階段：

第一階段，建立標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)流程。藥企往往同時(shí)開發(fā)多種藥物，每種藥物的開發(fā)過程可能有少量不同。如果針對(duì)每種藥物的開發(fā)建立不同的流程，必然加大管理難度。因此，需要兼顧各種藥物研發(fā)，制訂標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)流程，作為公司藥物研發(fā)管理的標(biāo)準(zhǔn)。

第二階段，優(yōu)化單元過程。對(duì)每個(gè)研發(fā)過程的單元進(jìn)行深入分析，以縮短研發(fā)時(shí)間、提高研發(fā)質(zhì)量為目標(biāo)，采用軟件模擬與仿真等技術(shù)手段，優(yōu)化每個(gè)單元，提高研發(fā)效率。

第三階段，為每個(gè)過程制訂標(biāo)準(zhǔn)。包括研究規(guī)范、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。研究規(guī)范是指每個(gè)研發(fā)階段需要依據(jù)的規(guī)范，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指每個(gè)階段的質(zhì)量指標(biāo)，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)是指每個(gè)階段結(jié)束之后提交的數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式標(biāo)準(zhǔn)。

第四階段，建立一體化信息平臺(tái)。通過購(gòu)買或自行開發(fā)軟件的方式，建立貫穿整個(gè)研發(fā)過程的信息平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)各研發(fā)環(huán)節(jié)的工作協(xié)同，從而高效開展研發(fā)工作。

5 結(jié)束語

新藥研發(fā)過程存在環(huán)節(jié)多、反復(fù)迭代、周期長(zhǎng)等問題，有很多不確定性。一體化管理包括一體化團(tuán)隊(duì)、一體化流程、一體化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、一體化信息系統(tǒng)平臺(tái)等內(nèi)容，可以跨越部門的界限，加速迭代、提高研發(fā)質(zhì)量、縮短研發(fā)時(shí)間。

新藥開發(fā)企業(yè)應(yīng)用一體化管理，需要循序漸進(jìn)，建立標(biāo)準(zhǔn)的研發(fā)流程，優(yōu)化單元過程，為每個(gè)過程制訂標(biāo)準(zhǔn)，建立一體化信息平臺(tái)，讓一體化管理落到實(shí)處，真正發(fā)揮助力研發(fā)的作用。