帕立骨化醇治療維持性血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)對(duì)微炎癥狀態(tài)的影響①

劉欣媛, 劉慧敏,顏嘉儀,李長紅

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154003)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)作為慢性腎衰維持性血液透析的嚴(yán)重并發(fā)癥越來越受到學(xué)者們的關(guān)注。SHPT是由于慢性腎衰導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂繼而出現(xiàn)甲狀旁腺激素異常升高。帕立骨化醇由于其高選擇性作用于甲狀旁腺維生素D受體(VDR)而發(fā)揮治療SHPT的作用，同時(shí)其升高血鈣的作用明顯低于其他活性維生素D，所以近年來備受青睞。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者中約35%～65%存在微炎癥狀態(tài)[1，2]。無論是甲狀旁腺功能異常還是微炎癥均已被證實(shí)是導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且心腦血管并發(fā)癥是慢性腎衰維持性血液透析患者最主要的死亡原因[3～5]?，F(xiàn)對(duì)本透析中心應(yīng)用帕立骨化醇治療SHPT的患者觀察其對(duì)微炎癥狀態(tài)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021-01～2022-06在佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科維持性血液透析治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65周歲，性別不限；②接受規(guī)律血液透析至少1年以上，停用其他維生素D制劑、擬鈣劑及其他影響骨代謝的藥物2周以上；③全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone,iPTH)>600pg/mL;④校正后血清總鈣(serum calcium after correction,cCa)<2.2mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①感染急性期患者；②接受免疫抑制劑治療或惡性腫瘤患者；③甲狀旁腺腺瘤或原發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者；④已行甲狀旁腺切除術(shù)患者；⑤合并嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥患者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①血鈣持續(xù)>2.6mmol/L或鈣磷乘積持續(xù)>75mg2/dl2;②對(duì)帕立骨化醇過敏或不能耐受；③患者要求退出。

1.2 方法

共篩選符合條件的患者18例，所有患者統(tǒng)一每周3次常規(guī)血液透析，每2周一次血液透析濾過，每次4h，血流量200～250mL/min,低分子肝素抗凝。

藥物治療方法：帕立骨化醇注射液(勝普樂)起始劑量0.04～0.10μg/kg,根據(jù)入組時(shí)血iPTH指標(biāo)及復(fù)查的血鈣磷指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，最大劑量不超過0.24μg/kg，每周3次血液透析結(jié)束前30min內(nèi)靜脈給藥，治療觀察12周。所有透析患者根據(jù)自身情況常規(guī)使用促紅細(xì)胞生成素、降壓藥物、降磷藥物等。

觀察指標(biāo)：于治療前及治療后第2、4、6、8、10、12周分別采透析最長間隔日晨空腹靜脈血，測(cè)定血清鈣、磷、iPTH、白介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 生化指標(biāo)

帕立骨化醇治療后1個(gè)月和2個(gè)月分別與治療前比較，血iPTH明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.035，P2=0.001)；治療后血清cCa及P均有逐漸升高趨勢(shì)，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 MHD伴SHPT患者應(yīng)用帕立骨化醇治療前后各生化指標(biāo)的變化

2.2 炎癥指標(biāo)

IL-6、CRP、TNF-α治療后應(yīng)用配對(duì)Wilcoxon檢驗(yàn)，與治療前相比明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 MHD伴SHPT患者應(yīng)用帕立骨化醇治療前后各炎癥指標(biāo)的變化

3 討論

隨著腎臟替代治療技術(shù)的提高以及醫(yī)保資金支持力度的加大，維持性血液透析患者的壽命得到了明顯延長，但隨之而來的并發(fā)癥之一繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率越來越高，有研究顯示，其發(fā)病率在維持性血液透析患者人群高達(dá)85%[6]。SHPT主要表現(xiàn)為鈣磷代謝異常，骨轉(zhuǎn)化和礦化異常、轉(zhuǎn)移性鈣化等，可加重患者的貧血、微炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)狀況等[7～9]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及存活時(shí)間。根據(jù)KDOQI指南將iPTH的目標(biāo)值確定為150～300pg/mL[10]。帕立骨化醇是一種維生素D類似物，通過高選擇性作用于甲狀旁腺的維生素D受體，可以有效治療SHPT[11]，同時(shí)其與腸道維生素D受體作用較弱，故其對(duì)影響腸道對(duì)鈣的吸收作用較弱。本研究中觀察到18例患者在帕立骨化醇治療前后血iPTH明顯下降，具有很好的療效。雖然帕立骨化醇升高血鈣的作用較弱，但我們?nèi)匀豢梢杂^察到血鈣略有升高，但與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是為了避免出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化，我們?nèi)匀恍枰鼑?yán)格的控制血鈣升高，同時(shí)注意控制血磷，給予積極的降磷治療。當(dāng)iPTH下降到比較理想的范圍可以考慮減量或停藥，若iPTH下降沒有達(dá)到治療目標(biāo)值，可以考慮聯(lián)合擬鈣劑[12，13]。

由于其自身毒素、高血壓、反復(fù)穿刺、留置導(dǎo)管等多方面因素所致，血液透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)。本研究也觀察到治療前患者血CRP、IL-6、TNF-α均明顯高于正常范圍，證實(shí)慢性腎衰維持性血液透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)。已有多項(xiàng)研究表明帕立骨化醇可以有效抑制炎癥反應(yīng)，降低血清IL-8/IL-6/TNF-α水平[14～18]。本研究也觀察到帕立骨化醇治療后，血清IL-8/IL-6/TNF-α水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。截至目前，帕立骨化醇抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制并未完全清楚，分析其原因可能有以下幾個(gè)方面。一方面可能通過減少活性氧的生成，從而抑制了炎癥細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放[19]，另一方面，可能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-kB等炎癥因子的激活，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)[20]。帕立骨化醇抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制途徑不同于其抑制甲狀旁腺的作用，可能是一個(gè)獨(dú)立的途徑，這有待于更多的研究去探討。

綜上所述，帕立骨化醇對(duì)治療血液透析患者繼發(fā)SHPT具有很好的療效，同時(shí)具有降低炎癥因子抑制炎癥反應(yīng)的作用，且其對(duì)炎癥的抑制作用可能獨(dú)立于其抑制iPTH之外的特殊途徑。