嗜麥芽窄食單胞菌感染患者死亡危險因素的Meta 分析

屈玉華，陳鳳鳴，范潤平

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，四川 成都 610072）

嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomonas maltophilia，SMA）是一種廣泛存在于自然界中的不發(fā)酵糖革蘭氏陰性桿菌。近年來，隨著氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類抗菌藥物使用及氣管切開、靜脈置管等侵入性操作的普遍應(yīng)用，其感染率和臨床檢出率呈明顯升高趨勢，已成為醫(yī)院感染中高發(fā)病率和高死亡率的致病菌[1]。2017 年CHINET 中國細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，嗜麥芽窄食單胞菌占檢出細菌的2.87%，占不發(fā)酵糖革蘭氏陰性桿菌的11.9%，僅次于鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌[2]。由于其對多種抗菌藥物天然耐藥，給臨床治療和護理工作帶來了巨大困難，其不僅延長患者住院時間，增加住院費用，還會導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險增加[3]。研究顯示[4，5]，SMA 感染患者死亡率可達33.3%～65.1%。早期發(fā)現(xiàn)SMA 感染患者死亡危險因素，并及時采取干預(yù)措施，對于降低SMA 感染患者死亡率，改善患者預(yù)后具有重要意義。雖然國內(nèi)外學(xué)者對SMA 感染患者死亡危險因素進行了探討，但各研究的危險因素存在差異。因此，本研究對國內(nèi)外SMA 感染患者死亡危險因素相關(guān)研究進行系統(tǒng)評價，旨在為臨床工作提供早期預(yù)警，以降低SMA 感染患者病死率，改善患者預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于SMA 感染患者死亡危險因素的文獻；②研究類型：前瞻性或回顧性研究；③研究對象：根據(jù)SMA 感染后是否死亡分為死亡組和存活組；④死亡組和存活組有明確的暴露因素，且納入研究至少包括1 項危險因素。

1.1.2 排除標準 ①病例報告、綜述及動物實驗；②無法獲取全文或原始研究中未提供可利用數(shù)據(jù)；③重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data、CBM 數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年3 月發(fā)表的關(guān)于SMA 感染患者的死亡危險因素的文獻。檢索方式采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式。中文檢索策略為“嗜麥芽窄食單胞菌/SMA”“死亡/病死/預(yù)后”“危險因素/影響因素/高危因素/相關(guān)因素”等。英文檢索策略為“stentrophomonas maltophilia/xanthomonas maltophilia/pseudomonas maltophilia/SMA”“mortality/attributable mortality”“risk factor/outcome/prognostic factors”等。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2 名研究者獨立完成文題、摘要、全文篩選和資料提取，若遇分歧，則通過討論或與第3 名研究人員協(xié)商后解決。資料提取內(nèi)容包括：文題、作者、發(fā)表時間、樣本量、死亡人數(shù)、死亡率、死亡危險因素、研究類型、診斷標準等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 本研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行文獻質(zhì)量評價，由2 名研究者按照評價標準獨立評價每篇文獻，若意見不同，則通過協(xié)商解決或?qū)で蟮? 方裁定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件對資料進行Meta 分析。若P＞0.1，I2＜50%，則研究間同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；反之，則研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。計量資料選擇加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為合并效應(yīng)量指標，計數(shù)資料選擇比值比（odds ratio，OR）作為合并效應(yīng)量指標。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 通過檢索初步得到相關(guān)文獻1712 篇，其中中文文獻81 篇，英文文獻1631 篇，按照文獻納入排除標準篩選后最終納入16 篇文獻，均為英文文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻基本特征 納入的研究中有14 篇為回顧性研究，2 篇為前瞻性研究。3 篇文獻來自日本，3篇文獻來自中國，3 篇來自韓國，2 篇來自土耳其，2篇來自法國，1 篇來自巴西，1 篇來自意大利，1 篇來自美國，共包含1449 例患者，其中死亡691 例。納入文獻NOS 評分為5～8 分。13 篇文獻得分≥6 分，3篇文獻得分＜6 分。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 異質(zhì)性檢驗結(jié)果 性別、APACHEⅡ評分、住院時間、Charlson 合并癥指數(shù)、SOFA 評分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、復(fù)數(shù)菌敗血癥、多菌性感染、急性髓性白血病、中性粒細胞減少癥、造血干細胞移植、糖尿病、惡性血液病、血小板減少癥、貧血、肝臟疾病、再生障礙性貧血、淋巴瘤、皮膚和軟組織感染、腹腔內(nèi)感染、尿路感染、機械通氣、中心靜脈置管、留置尿管、留置鼻胃管、手術(shù)、移植術(shù)后、化療、腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺酶類抑制劑、糖肽類抗生素等因素異質(zhì)性較好（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進行分析；年齡、心血管疾病、實體腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、慢性腎衰竭、肺炎、導(dǎo)管、氣管切開、糖皮質(zhì)激素治療、喹諾酮類、不恰當?shù)目股刂委?、血液透析、頭孢菌素、復(fù)方磺胺甲惡唑等因素存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。

2.4 Meta 分析結(jié)果 Meta 分析顯示，APACHEⅡ評分、Charlson 合并癥指數(shù)、SOFA 評分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、中性粒細胞減少癥、糖尿病、惡性血液病、血小板減少癥、機械通氣、中心靜脈置管、留置尿管、留置鼻胃管、手術(shù)、腸外營養(yǎng)、碳青霉烯類、糖肽類抗生素是SMA 感染患者死亡的危險因素，見表2。

表2 SMA 感染患者死亡危險因素Meta 分析結(jié)果

表2（續(xù)）

2.5 發(fā)表偏倚分析 對Meta 分析納入研究個數(shù)≥10個的影響因素進行發(fā)表偏倚檢測。本研究對包含性別、住ICU、中性靜脈置管3 個指標的納入文獻制作漏斗圖，結(jié)果顯示，性別因素漏斗圖散點分布基本對稱均勻，提示不存在發(fā)表偏倚；中心靜脈置管、住ICU 漏斗圖散點分布存在部分不對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性，見圖2～圖4。

圖2 性別漏斗圖

圖3 住ICU 漏斗圖

圖4 中心靜脈置管漏斗圖

3 討論

近年來，隨著SMA 在世界范圍內(nèi)的廣泛流行及對多種抗菌藥物的天然耐藥和獲得性耐藥，其已成為醫(yī)院感染的主要病原體之一，SMA 耐藥機制多而復(fù)雜，主要通過季銨鹽化合物耐藥基因、二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶、多重耐藥外排泵、氨基糖苷類修飾酶等多種機制使細菌耐藥[20，21]。目前，臨床可選擇的治療SMA 的藥物較少，給臨床感染的防控和治療帶來極大困難。患者感染SMA 后預(yù)后較差，死亡率極高，Cho SY 等[10]研究顯示，SMA 血流感染患者歸因死亡率可達38.7%，嚴重威脅著患者生命安全。故明確SMA 感染患者死亡的危險因素，積極采取預(yù)防措施，對降低SMA 感染患者死亡率具有重要意義。本研究從患者一般情況、原發(fā)疾病、感染來源、侵入性操作、治療因素、抗菌藥物使用6 個方面對SMA 感染患者死亡危險因素進行系統(tǒng)評價，旨在為降低SMA 感染患者病死率提供循證依據(jù)。

3.1 嗜麥芽窄食單胞菌感染患者死亡危險因素

3.1.1 患者一般情況 本研究Meta 分析顯示，APACHEⅡ評分、CCI、SOFA 評分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS 是SMA 感染患者死亡的獨立預(yù)測因素。APACHEⅡ評分、CCI 和SOFA 評分系統(tǒng)是臨床上常用的危重病病情評估系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外，對判定危重患者病情嚴重程度及預(yù)測患者死亡風(fēng)險具有重要意義[22]。APACHEⅡ評分與死亡率呈正相關(guān)，即分數(shù)越高，患者病情越重，死亡率也越高[23]。研究顯示[24]，APACHEⅡ評分＞24 分時患者醫(yī)院感染死亡率將增加4.892 倍。CCI 是預(yù)測急性肺栓塞患者30 d 全因死亡率的獨立危險因素[25]。CCI評分每增加1 分，患者死亡風(fēng)險將增加1.396 倍[26]。有報道顯示[27]，入住ICU 24 h 內(nèi)的SOFA 評分是院內(nèi)死亡的獨立危險因素。因此，對嚴重感染患者應(yīng)第一時間測定APACHEⅡ評分、CCI 和SOFA 評分，積極采取治療措施并動態(tài)監(jiān)測評分變化趨勢，以改善患者預(yù)后。研究顯示[12，28]，住ICU、感染性休克和MODS 是SMA 感染患者死亡危險因素，與本研究結(jié)果一致。此類患者病情危重，基礎(chǔ)狀況差，侵入性操作頻繁，各臟器功能嚴重下降，一旦感染SMA，死亡率明顯增高。

3.1.2 原發(fā)疾病 本研究表明，與SMA 感染患者死亡相關(guān)的原發(fā)疾病測量指標包括中性粒細胞減少癥、惡性血液病、血小板減少癥、糖尿病。近年來，血液病患者SMA 感染導(dǎo)致的死亡率呈逐年增加的趨勢，血液病患者多伴有粒細胞減少或缺失，免疫功能缺陷，放化療后的骨髓抑制，廣譜抗菌藥物的使用等，容易引起多次或多部位感染，成為血液病患者常見的死亡原因之一[28]。持續(xù)的高血糖狀態(tài)有利于SMA 的生長，同時降低患者白細胞的趨化作用、吞噬和殺菌能力，使機體防御功能減退，感染風(fēng)險增加。

3.1.3 侵入性操作和治療因素 本研究顯示，與侵入性操作和治療因素相關(guān)的死亡危險因素包括機械通氣、中心靜脈置管、留置尿管和鼻胃管、手術(shù)、腸外營養(yǎng)。機械通氣破壞了呼吸系統(tǒng)的主動防御能力，使呼吸道黏膜纖毛清除功能降低，分泌物不能及時有效的被清除，易造成SMA 持久定植和繁殖，Hotta G等[13]研究表明，機械通氣是SMA 感染患者死亡的獨立危險因素（OR=7.8），與本研究結(jié)果相符。中心靜脈導(dǎo)管技術(shù)是臨床常用的一種侵入性診療手段，常用于危重患者腸外營養(yǎng)支持、補液、給藥和血流動力學(xué)監(jiān)測等，但其作為合成材料在血清中放置，大量蛋白會在短時間內(nèi)吸附到導(dǎo)管表面，并形成纖維蛋白鞘，為SMA 提供很好的滋養(yǎng)層，因SMA 受纖維蛋白鞘的保護，可免受抗菌藥物的殺菌作用和對抗吞噬細胞吞噬作用；此外，腸外營養(yǎng)是CVC 感染的良好媒介，高養(yǎng)分的生理環(huán)境為細菌的生長繁殖提供了有利條件，易導(dǎo)致導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的發(fā)生，患者死亡率極高。本研究結(jié)果顯示，留置胃管與SMA 感染患者死亡相關(guān)的合并OR值為2.75，留置胃管易使SMA 沿著胃管逆行向下定植于下呼吸道，同時，留置胃管使患者吞咽和咳嗽反射降低，痰液易淤積，不易清除，肺部感染發(fā)生率增加。手術(shù)和留置尿管會破壞人體皮膚和黏膜，導(dǎo)致機體防御屏障受損，為細菌入侵提供機會。

3.1.4 抗菌藥物用藥史 與抗菌藥物使用相關(guān)的死亡危險因素包括碳青霉烯類抗生素和糖肽類抗生素。SMA 對碳青霉烯類和糖肽類抗生素天然耐藥，研究顯示碳青霉烯類藥物治療SMA 死亡率最高為20%，有效率最低為53.3%[20]。長期暴露于此類抗生素可促進SMA 的生長和加重感染。因此，臨床應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗選擇合適的抗菌藥物，應(yīng)關(guān)閉或盡量縮小細菌“突變選擇窗”，并采用聯(lián)合用藥，以便更好地控制細菌耐藥。

3.2 本研究局限性 目前國內(nèi)外關(guān)于SMA 感染患者死亡危險因素的研究文獻不多，導(dǎo)致部分影響因素如簡化急性生理評分Ⅱ、呼吸機相關(guān)性肺炎等無法進行有效合并，不能全面評估SMA 感染患者死亡的危險因素，分析結(jié)果在一定程度上存在局限性；本研究的檢索語種為中文和英文，可能存在選擇偏倚；部分影響因素指標的文獻數(shù)量較少，無法明確其與SMA 感染后死亡的相關(guān)性。因此，建議今后開展更多高質(zhì)量的前瞻性研究進一步明確SMA 感染患者死亡的危險因素。

本研究Meta 分析顯示，APACHEⅡ評分、留置中心靜脈導(dǎo)管、MODS、SOFA＞6 分、置鼻胃管、Charlson 合并癥指數(shù)、機械通氣、中性粒細胞減少癥、腸外營養(yǎng)、留置尿管、手術(shù)、使用碳青霉烯類抗生素和糖肽類抗生素、糖尿病、感染性休克、血小板減少癥、惡性血液病、住ICU 是SMA 感染患者死亡危險因素的獨立危險因素。臨床醫(yī)護人員可參考本研究結(jié)果，加強對SMA 感染患者的評估與管理，采取科學(xué)的預(yù)防措施，改善患者預(yù)后，降低其死亡風(fēng)險。