椎管內(nèi)麻醉與全身麻醉對(duì)髖部骨折患者術(shù)后譫妄影響的Meta 分析

黃偉華，張 杰，，丁聲雙，秦曉宇，逯曉婷，段蓉蓉，薛建軍

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院麻醉科，甘肅 蘭州 730050）

術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）是患者在手術(shù)麻醉后1 周內(nèi)出現(xiàn)的一種急性神經(jīng)精神綜合征，其特點(diǎn)為認(rèn)知功能障礙和注意力下降[1，2]。據(jù)估計(jì)[3]，1990-2050 年全球髖部骨折的數(shù)量將從126 萬(wàn)增長(zhǎng)至450 萬(wàn)，其中20%的骨折患者可能出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，包括譫妄、殘疾、心血管等疾病，將嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。有研究顯示，POD 發(fā)生率在髖部骨折患者中可高達(dá)50%[4]。同時(shí)，POD 的發(fā)生與死亡率上升[5-7]、住院時(shí)間延長(zhǎng)[8-10]、術(shù)后并發(fā)癥增多等不良結(jié)局密切相關(guān)[11-14]，因此對(duì)術(shù)后譫妄的預(yù)防至關(guān)重要。目前，全身麻醉（general anesthesia，GA）和椎管內(nèi)麻醉（spinal anesthesia，SA）對(duì)于術(shù)后譫妄的預(yù)防作用尚存在爭(zhēng)議。近年來(lái)，直接比較SA與GA 對(duì)髖部骨折患者術(shù)后譫妄影響的研究逐漸增多，但結(jié)果之間存在差異。因此，本研究旨在運(yùn)用循證學(xué)方法，探究?jī)煞N麻醉方式對(duì)髖部骨折患者術(shù)后譫妄結(jié)局的影響，為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語(yǔ)種不限；②研究對(duì)象：因髖部骨折而接受手術(shù)的患者，年齡≥18 歲；③干預(yù)措施：實(shí)施SA 和GA；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局：發(fā)生術(shù)后譫妄；次要結(jié)局：總住院時(shí)間、死亡率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)局指標(biāo)不符合的研究；②數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 本研究方案在PROSPERO 上注冊(cè)（CRD42022321935）。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、Web of science、Embase4 個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索截止時(shí)間為2022 年2 月。檢索詞包括：Hip Fractures、femur fracture、Delirium、Cognitive Dysfunction、Postoperative Cognitive Complications、randomized controlled trial。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)篩選文獻(xiàn)，通過(guò)查閱標(biāo)題和摘要初步排除不相關(guān)文獻(xiàn)，再對(duì)可能納入的文章進(jìn)行全文閱讀后，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。資料提取的主要內(nèi)容：基本信息（標(biāo)題、作者、國(guó)家、年份）、納入文獻(xiàn)特征（樣本量、年齡、性別、手術(shù)和麻醉方式）、結(jié)局指標(biāo)（譫妄評(píng)估工具）。

1.4 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具背靠背對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)化產(chǎn)生、分配隱藏、盲法（受試者、試驗(yàn)人員、結(jié)局評(píng)估員）、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性及其它偏倚因素。最后對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，存在爭(zhēng)議時(shí)邀請(qǐng)第三方協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用RevMan5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)評(píng)估納入研究的異質(zhì)性及其大小，若P≤0.1 且I2≥50%，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＞0.1 或I2＜50%，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。二分類(lèi)變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）計(jì)算效應(yīng)量。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1229 篇，通過(guò)先去除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀題目、摘要及全文，排除和主題不符的文獻(xiàn)，最后符合納入文獻(xiàn)9 篇。文獻(xiàn)篩選詳細(xì)流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征 本項(xiàng)研究共納入9 篇[15-23]文獻(xiàn)，共3235 例患者，SA 組1610 例，GA 組1625 例。其中8 篇[15-21，23]文獻(xiàn)直接比較了SA 與GA，1 篇[22]文獻(xiàn)比較SA 與GA 聯(lián)合腰骶叢神經(jīng)阻滯。9 篇研究[15-23]中有5 篇研究[17，19，21-23]詳細(xì)說(shuō)明了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，其中有4 篇研究[17，19，21，23]說(shuō)明分配隱藏方式。所有研究均未對(duì)試驗(yàn)人員者和受試者進(jìn)行盲法，2 篇研究[16，20]未闡明結(jié)局評(píng)估人員對(duì)于結(jié)果的盲法。所有研究均提供失訪(fǎng)患者的數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)道和其它偏倚風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)一般特征見(jiàn)表1，風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后4 d 譫妄發(fā)生率 4 項(xiàng)研究[16，19-21]報(bào)道不同麻醉方式術(shù)后4 d 譫妄發(fā)生率，該4 項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高（P=0.076，I2=58%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后4 d 譫妄發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.03，95%CI：0.67～1.60，P＞0.05），見(jiàn)圖3。

圖3 SA 與GA 術(shù)后4 d 譫妄發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 術(shù)后7 d 譫妄發(fā)生率 9 項(xiàng)研究[15-23]均報(bào)道了不同麻醉方式術(shù)后7 天譫妄發(fā)生率，該9 項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較低（P=0.30，I2=16%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后7 d 譫妄發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.05，95%CI：0.89～1.25，P＞0.05），見(jiàn)圖4。

圖4 SA 與GA 術(shù)后7 d 譫妄發(fā)生率比較的森林圖

2.3.3 總住院時(shí)間 3 項(xiàng)研究[17，19，21]報(bào)道了總住院時(shí)間，Meta 分析顯示兩組總住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.05，95%CI：-0.21～0.12，P＞0.05），見(jiàn)圖5。

圖5 SA 與GA 總住院時(shí)間比較的森林圖

2.3.4 術(shù)后3 個(gè)月死亡率 5 項(xiàng)研究[17-19，21，23]報(bào)道術(shù)后3 個(gè)月發(fā)生的死亡率，Meta 分析顯示兩組死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.02，95%CI：0.70～1.50，P＞0.05），見(jiàn)圖6。

圖6 SA 與GA 術(shù)后3 個(gè)月死亡率比較的森林圖

3 討論

譫妄的主要發(fā)生機(jī)制是膽堿能-多巴胺系統(tǒng)失調(diào)學(xué)說(shuō)，隨著患者年齡的增長(zhǎng)腦功能逐漸減退，造成乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性下降，而乙酰膽堿酯酶活性卻無(wú)變化，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿不斷減少，多巴胺濃度增加，最終引起術(shù)后譫妄[24]。根據(jù)2017 版歐洲麻醉學(xué)會(huì)《基于循證和專(zhuān)家共識(shí)的術(shù)后譫妄指南》解讀[25]，發(fā)生術(shù)后譫妄的危險(xiǎn)因素主要分為易感因素和誘發(fā)因素。易感因素主要是患者術(shù)前自身的存在的狀態(tài)或疾病，如高齡、老年癡呆、貧血、心血管疾病、視力障礙、聽(tīng)力障礙、重度酗酒等；誘發(fā)因素主要指患者發(fā)生骨折后出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，如感染、術(shù)后疼痛、睡眠障礙、低氧血癥、尿潴留、便秘等。

目前對(duì)髖部骨折患者，臨床上主要的麻醉方式有GA 和SA。既往有研究表明[26]，GA 中使用的抗膽堿類(lèi)藥物和鎮(zhèn)靜等藥物會(huì)增加術(shù)后譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，麻醉藥物通過(guò)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡誘發(fā)術(shù)后譫妄。相比而言，SA 具有一些優(yōu)勢(shì)，例如減少阿片類(lèi)藥物的使用、避免氣道管理、無(wú)需氣管插管、延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間、降低術(shù)后惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)等。而本次Meta 分析發(fā)現(xiàn)，SA 相比于與GA 并沒(méi)有降低髖部骨折患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率，與近年的研究結(jié)果一致[23，27]。這可能是由于術(shù)后譫妄發(fā)生的影響因素眾多，如納入文獻(xiàn)中的患者存在個(gè)體差異，圍術(shù)期的危險(xiǎn)因素不同，患者基礎(chǔ)疾病、手術(shù)類(lèi)型、不同國(guó)家麻醉醫(yī)生的用藥習(xí)慣差異等，都可能導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生一定程度的偏差。有研究顯示，髖部骨折術(shù)后死亡率主要與高齡患者、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、院內(nèi)跌倒等高危因素相關(guān)[28]。本次Meta 分析中兩組術(shù)后3 個(gè)月死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能的原因包括：納入研究的年齡跨度、患者基礎(chǔ)疾病和術(shù)后恢復(fù)等情況存在差別。Meta 分析顯示兩組總住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），總住院時(shí)間也可能受患者骨折類(lèi)型、手術(shù)延遲、院內(nèi)恢復(fù)情況、經(jīng)濟(jì)條件等不同而受到影響。因此，在臨床上應(yīng)當(dāng)綜合考慮老年人體質(zhì)差、自身合并癥多、麻醉效果和安全性等問(wèn)題選取最適宜的麻醉方式。

本研究全面檢索了4 大英文數(shù)據(jù)庫(kù)，納入的文獻(xiàn)中有8 篇英文文獻(xiàn)，1 篇日文文獻(xiàn)。Neuman MD和Li T 的研究都是多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，證據(jù)透明，樣本量大，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。與此同時(shí)，本研究也存在以下局限性：①單純使用意識(shí)模糊評(píng)估法無(wú)法全面評(píng)判認(rèn)知功能狀態(tài)，主要結(jié)局指標(biāo)術(shù)后譫妄依靠評(píng)估者的主觀判斷，可能對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生偏倚；②部分文獻(xiàn)納入的樣本量少，不排除存在陽(yáng)性結(jié)果；③部分納入文獻(xiàn)中，譫妄并不是作為主要結(jié)局報(bào)告，對(duì)具體的評(píng)估細(xì)節(jié)信息不夠完整；④目前已發(fā)表的關(guān)于不同麻醉方式對(duì)髖部骨折術(shù)后譫妄的高質(zhì)量RCT 仍然較少，本研究?jī)H納入9 篇，期待未來(lái)能納入更多大樣本、高質(zhì)量、多國(guó)家多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

綜上所述，SA 相比于GA，并不能降低髖部骨折患者術(shù)后4 d 和7 d 譫妄的發(fā)生率。術(shù)后譫妄的發(fā)生是圍術(shù)期不同危險(xiǎn)因素共同影響的結(jié)果，目前尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)推薦哪種麻醉方式更好。因此，未來(lái)仍迫切需要大規(guī)模的高質(zhì)量研究來(lái)進(jìn)一步比較分析兩種麻醉方式，為臨床治療提供可靠有效的科學(xué)依據(jù)。