代謝異常與椎間盤退變相關(guān)性研究進(jìn)展

祁志超 魏富鑫

椎間盤退變(intervertebral disc degeneration，IVDD)可引起腰腿痛和肩頸痛，對患者的生活造成嚴(yán)重影響。隨著人口老齡化程度的加劇，肌肉骨骼疾病發(fā)病率逐年增加。其中腰痛尤為嚴(yán)重，全球發(fā)病率達(dá)9.4%，近10年與之相關(guān)的醫(yī)療費用增長43%，嚴(yán)重影響了相關(guān)人群的生活質(zhì)量，并給社會造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。IVDD受多種因素影響，包括年齡、生活方式、外傷、應(yīng)力和遺傳等，但確切機(jī)制仍不明確。目前研究的方向多集中于髓核細(xì)胞衰老、細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)、生物力學(xué)、凋亡和遺傳等因素，機(jī)體代謝與IVDD之間關(guān)系的研究較少。有研究結(jié)果顯示，機(jī)體代謝性疾病與IVDD有關(guān)[3]。在此對血糖、血脂及其他機(jī)體代謝指標(biāo)與IVDD關(guān)系的研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧，以期為該領(lǐng)域的深入研究提供思路。

一、糖代謝與IVDD的相關(guān)性

(一)流行病學(xué)研究

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，糖尿病患病率不斷增長?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，糖尿病與骨關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生相關(guān)，糖尿病可顯著增加骨與軟骨疾病的發(fā)病風(fēng)險[4-5]。椎體、椎間盤及軟骨終板共同構(gòu)成脊柱運動結(jié)構(gòu)單元，糖尿病可導(dǎo)致相關(guān)結(jié)構(gòu)的病變。一組對社區(qū)人群構(gòu)成的縱向隊列跟蹤研究的結(jié)果顯示，糖尿病患者的腰椎間盤更易產(chǎn)生退變，4年內(nèi)退變率為非糖尿病患者的1.6倍，且退變多發(fā)生于L4-5和L5-S1[6]。另有學(xué)者通過對IVDD患者磁共振成像資料的分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的腰椎軟骨終板發(fā)生Modic改變的概率更高，為非糖尿病患者的1.37倍[7]。糖尿病所致的高血糖狀態(tài)還可加速腰椎管狹窄癥患者的黃韌帶彈性蛋白降解[8]。糖尿病引起的微血管改變影響患者腰椎術(shù)后功能改善，而長期術(shù)后隨訪結(jié)果表明，糖尿病并不增加腰椎間盤術(shù)后再手術(shù)風(fēng)險[9-10]。

(二)基礎(chǔ)研究

1.血糖與營養(yǎng)障礙以及IVDD的關(guān)系：椎間盤是人體最大的無血管組織，由纖維環(huán)和髓核構(gòu)成，其營養(yǎng)代謝途徑主要包括纖維環(huán)途徑和終板途徑。纖維環(huán)途徑是由外層纖維環(huán)提供營養(yǎng)；終板途徑是依靠毛細(xì)血管叢與終板微孔向內(nèi)層纖維環(huán)和髓核供應(yīng)營養(yǎng)。糖尿病會導(dǎo)致微動脈狹窄，減少對應(yīng)組織營養(yǎng)供應(yīng)，加速原有退變[11]。有研究結(jié)果表明，高糖以劑量和時間依賴性方式，顯著增加細(xì)胞內(nèi)活性氧積聚，損傷細(xì)胞線粒體，引起大鼠軟骨終板凋亡，高糖還可促進(jìn)大鼠軟骨終板中增強(qiáng)長鏈非編碼RNA——肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)的表達(dá)，當(dāng)敲除MALAT1基因后，軟骨終板中總p38蛋白和磷酸化p38蛋白表達(dá)顯著減少，細(xì)胞凋亡受到抑制，提示MALAT1基因可能成為治療或延緩糖尿病患者IVDD的重要靶點[12-13]。

2.血糖與脊索細(xì)胞以及IVDD的關(guān)系：脊索由中胚層發(fā)育而來。脊索細(xì)胞是胚胎發(fā)育過程中脊索的殘留物，可參與髓核的形成和維持。人的椎體和椎間盤在20歲之前發(fā)育成熟，之后脊索會逐漸退化消失，因而脊索細(xì)胞從髓核中消失被認(rèn)為是IVDD的起點[14-15]。有研究結(jié)果顯示，糖尿病大鼠模型的脊索細(xì)胞過度凋亡，凋亡程度遠(yuǎn)高于同期正常大鼠，且向纖維軟骨細(xì)胞分化增多，高糖抑制幼年大鼠脊索細(xì)胞增殖，刺激脊索細(xì)胞線粒體產(chǎn)生活性氧，凋亡相關(guān)指標(biāo)caspase-9和caspase-3顯著升高，細(xì)胞色素C和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等表達(dá)顯著增加[16-17]。Park等[18]證實，高糖誘導(dǎo)p16-pRB通路加速激活是幼年大鼠脊索細(xì)胞衰老和IVDD的主要原因。

3.晚期糖基化終產(chǎn)物與IVDD的關(guān)系：晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation endproducts,AGEs)是蛋白質(zhì)和脂類非酶糖基化后生成的多種不同物質(zhì)的總稱。既往研究結(jié)果提示，AGEs的增加與IVDD可能存在相關(guān)性[19-20]。隨后Song等[21]在人髓核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，AGEs與AGEs受體(receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)結(jié)合，通過RAGE/核因子κB途徑誘導(dǎo)髓核細(xì)胞生成活性氧，并引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣動員，從而引起髓核細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)IVDD。Luo等[22]通過阻斷髓核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子通道，減緩了由AGEs引起的細(xì)胞凋亡，驗證了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣動員過程對IVDD的影響。Wang等[23]的研究結(jié)果表明，在高糖環(huán)境下，AGEs可增加髓核細(xì)胞中含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)的分泌，誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)和核因子κB信號通路MMP-13表達(dá)增強(qiáng)，阻礙細(xì)胞外基質(zhì)代謝，并增加自噬促進(jìn)IVDD。

4.血糖與細(xì)胞自噬、凋亡以及IVDD的關(guān)系：細(xì)胞自噬是細(xì)胞自我降解的途徑之一。既往研究結(jié)果顯示，糖尿病與椎間盤髓核細(xì)胞自噬和凋亡存在密切關(guān)系[24]。Zhang等[25]的研究結(jié)果表明，高血糖可以抑制大鼠髓核細(xì)胞中Sirt1蛋白的表達(dá)及其活性，減少Sirt1蛋白的保護(hù)作用，影響髓核細(xì)胞凋亡。不僅是髓核細(xì)胞，高血糖還可以影響纖維環(huán)。高血糖通過劑量和時間依賴方式影響氧化應(yīng)激過程和端粒酶活性，增加纖維環(huán)細(xì)胞損傷[26]。Shan等[27]的研究結(jié)果顯示，高糖培養(yǎng)可顯著增加caspase-3和caspase-9的活性，上調(diào)單克隆抗體bax、caspase-3蛋白和裂解DNA修復(fù)酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)的表達(dá)，下調(diào)bcl-2基因的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)JNK通路和p38MAPK通路促進(jìn)纖維環(huán)細(xì)胞凋亡，并呈糖濃度依賴性。AGEs也可通過增加細(xì)胞凋亡促進(jìn)IVDD。高糖是否全部通過AGEs途徑誘導(dǎo)IVDD尚不明確。

二、血脂和肥胖與IVDD的相關(guān)性

(一)流行病學(xué)研究

血脂異常與IVDD密切相關(guān)。Longo等[28]對腰椎間盤突出癥患者與同期半月板損傷患者的血脂水平進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，腰椎間盤突出癥患者的甘油三酯和總膽固醇水平更高，分別為半月板損傷患者的1.2和1.1倍。另有研究結(jié)果顯示，腰椎間盤突出癥患者中甘油三酯水平高者占33%，總膽固醇水平高者占31.4%，低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平高者占29.1%，比例均遠(yuǎn)高于正常人群[29]。與高血糖相同，高血脂和高體脂含量也可導(dǎo)致腰椎磁共振表現(xiàn)的改變。有學(xué)者報道，高血脂患者椎體脂肪增加可導(dǎo)致椎間盤含水量下降，同時增加終板發(fā)生ModicⅡ型改變的風(fēng)險[30-31]。體質(zhì)量指數(shù)大是否為IVDD的危險因素尚不明確。Zhou等[32]的研究結(jié)果顯示，體質(zhì)量指數(shù)與IVDD呈正相關(guān)。另有研究結(jié)果顯示，IVDD和疼痛治療效果與年齡相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)[33-34]。

(二)基礎(chǔ)研究

1.血脂和肥胖與炎癥反應(yīng)以及IVDD的關(guān)系：血脂和脂肪與炎癥反應(yīng)在IVDD中的作用尚不明確。Zhang等[35]的研究結(jié)果顯示，高血脂大鼠椎間盤中凝集素和Ⅱ型膠原表達(dá)明顯減少，白細(xì)胞介素1b(interleukin-1b, IL-1b)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)、MMP-13、低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)和p65蛋白的表達(dá)顯著增加，進(jìn)一步的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和Western blot檢測分析結(jié)果顯示，高血脂大鼠MMP-13和MMPs組織抑制物1(tissue inhibitor of metalloproteinases 1,TIMP-1)mRNA和蛋白表達(dá)水平均高于正常大鼠，表明高脂血癥可致大鼠IVDD進(jìn)程加重。James等[36]對腰椎間盤突出癥患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示高體脂患者硬膜外脂肪和多裂肌脂肪浸潤程度比低體脂患者高54.6%，且TNF-α、脂聯(lián)素和一氧化氮合酶等炎性指標(biāo)的表達(dá)顯著高于低體脂患者，脂肪浸潤程度與炎癥狀態(tài)失調(diào)相關(guān)。另一方面，Cui等[37]的研究結(jié)果顯示，在大鼠和人體組織中內(nèi)脂素可降低髓核細(xì)胞Ⅱ型膠原和聚集素的表達(dá)，增強(qiáng)MMP-3的表達(dá)，并通過JNK/ERK/p38-MAPK信號通路誘導(dǎo)髓核細(xì)胞表達(dá)IL-6，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

2.脂蛋白與IVDD的關(guān)系：肥胖和血脂異常往往伴隨著多種脂蛋白的異常變化，不僅是心血管疾病的危險因素，也會通過改變血液供應(yīng)和組織代謝等方式影響骨和軟骨。Li等[38]的研究結(jié)果顯示，氧化型LDL(oxidized LDL，ox-LDL)及其受體1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1，LOX-1)在非退變和退變的人椎間盤中均有表達(dá)，ox-LDL通過LOX-1上調(diào)MMP-3，誘導(dǎo)IVDD，ox-LDL和LOX-1在髓核和軟骨終板的表達(dá)，與組織退變程度呈正相關(guān)，但與纖維環(huán)退變程度無關(guān)。Beierfu?等[39]的研究結(jié)果顯示，當(dāng)純合子成年兔ApoE基因敲除后，動脈粥樣硬化風(fēng)險顯著增加，直接導(dǎo)致腰椎滋養(yǎng)動脈供血減少，椎間盤營養(yǎng)供應(yīng)障礙，髓核活細(xì)胞數(shù)減少，加速IVDD進(jìn)展。Zhang等[40]對ApoE基因敲除小鼠進(jìn)一步研究的結(jié)果顯示，其軟骨終板中形成異位骨，纖維環(huán)和髓核中糖胺聚糖含量減少，膠原蛋白在髓核細(xì)胞中表達(dá)減少，髓核生物活性顯著降低，髓核細(xì)胞凋亡顯著增加。以上研究結(jié)果提示，LDL促進(jìn)IVDD進(jìn)展，ApoE抑制IVDD進(jìn)程。

3.瘦素與IVDD的關(guān)系：瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，其在血清中的含量與體脂呈正比。瘦素在骨重塑中具有類似生長因子的刺激作用，人的纖維環(huán)和髓核中也存在瘦素及其受體[41]。在大鼠椎間盤中，瘦素以劑量依賴性方式促進(jìn)髓核細(xì)胞無效增殖[42]。Li等[43]的研究結(jié)果顯示，瘦素受體(OBRa和OBRb)的mRNA在髓核細(xì)胞中的表達(dá)程度與體質(zhì)量有關(guān)，瘦素通過JAK/STAT3、PI3K/Akt或MEK/ERK磷酸化激活信號通路誘導(dǎo)人髓核細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)和增殖，引起細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變，促進(jìn)細(xì)胞無效增殖。瘦素還可誘導(dǎo)髓核細(xì)胞中聚蛋白多糖酶(ADAMTS-4和ADAMTS-5)的表達(dá)，從而削弱凝集素的表達(dá)，影響細(xì)胞外基質(zhì)和組織的穩(wěn)定性[42-44]。Segar等[45]對牛椎間盤的研究結(jié)果顯示，在炎癥環(huán)境中，瘦素可誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的一氧化氮和MMPs并增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子，加重炎癥環(huán)境。小鼠實驗結(jié)果則表明，瘦素受體早在胚胎期的脊索細(xì)胞中就可表達(dá)[46-47]。

4.其他血生化物質(zhì)與IVDD的關(guān)系：(1)鈣和磷：正常人外周血中鈣和磷的含量一般保持穩(wěn)定，出現(xiàn)異常則會引發(fā)骨和軟骨疾病，但尚無確鑿證據(jù)表明鈣和磷異常會導(dǎo)致IVDD。Zhao等[48]對腰椎間盤突出癥患者血清中鈣、磷、鉀、鈉和鎂等常量元素以及鋅、鐵、銅和硒等微量元素的濃度結(jié)合磁共振成像圖像進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，僅血鈣濃度與IVDD程度呈負(fù)相關(guān)，磷等其他元素含量與IVDD程度無關(guān)。Withanage等[49]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，腰椎間盤突出癥患者血25-羥基維生素D水平明顯低于正常人，但血鈣水平與正常人無差異。(2)鐵蛋白：鐵蛋白是一種鐵離子儲存蛋白，廣泛存在于身體各臟器。既往研究結(jié)果顯示，鐵蛋白可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，腰椎間盤突出癥患者血清鐵蛋白含量高于正常人[50]。Zhang等[51]的研究結(jié)果亦顯示，IVDD大鼠血漿鐵蛋白含量顯著高于正常大鼠，血紅素加氧酶1水平升高，鐵蛋白沉積參與IVDD進(jìn)程。體外實驗結(jié)果進(jìn)一步證實，在氧化應(yīng)激過程中細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白水平明顯增加，核受體共激活因子4向自噬小體轉(zhuǎn)運更多的鐵蛋白，以致鐵蛋白自噬增強(qiáng)、分解增加，釋放大量游離鐵，游離鐵直接激活細(xì)胞氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)椎間盤纖維環(huán)和髓核退變[52]。(3)尿酸：人體內(nèi)的尿酸是外源性嘌呤和內(nèi)源性嘌呤代謝的終產(chǎn)物[53]。尿酸在生理濃度時是一種抗氧化劑，過低或過高濃度的尿酸對人體有負(fù)面影響[54-55]?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明，高血尿酸會影響骨代謝，增加骨折風(fēng)險，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎形成[56]。Yang[57]等將接受手術(shù)治療的腰椎間盤突出癥患者與同基線水平接受關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療的膝關(guān)節(jié)外傷患者的血尿酸進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，血尿酸較低與較高皆為腰椎間盤突出癥的危險因素。血尿酸水平與腰椎間盤突出癥患病率呈“U”型曲線關(guān)系，即低濃度和高濃度血尿酸均為IVDD的危險因素。

三、總結(jié)與展望

目前，血糖與IVDD關(guān)系的研究較多，也較為完善。而血脂和肥胖對IVDD的影響多樣而復(fù)雜，其中ox-LDL/LOX-1通路是否介導(dǎo)椎間盤纖維環(huán)退變?nèi)圆幻鞔_，相關(guān)信號通路仍需進(jìn)一步研究。瘦素、鐵蛋白與IVDD的關(guān)系已初見端倪，后續(xù)可進(jìn)一步深入研究。

無論是糖類還是脂質(zhì)，多數(shù)機(jī)體代謝物質(zhì)對組織退變的影響均會通過氧化應(yīng)激途徑實現(xiàn)，尿酸也不例外，但卻表現(xiàn)出雙重屬性，相關(guān)流行病學(xué)報道也較少，動物層面和細(xì)胞層面的研究尚未開展。未來可就尿酸與IVDD的關(guān)系展開新的研究。