替羅非班治療進展性卒中致嚴重血小板減少1例

王靜靜 周玉蘭 畢玉華

(威海市中心醫(yī)院 山東 威海 264400)

臨床資料：患者女性，69歲，因左側(cè)肢體活動不靈3小時于2021-06-03入院，既往腦梗死、腦出血病史10年，自訴未遺留明顯后遺癥，否認高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤病史，否認特發(fā)性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、自身免疫性疾病等病史，否認吸煙飲酒史，否認食物藥物過敏史，否認高血壓、糖尿病、腦血管病等家族史。入院查體：T36.4℃ P80次/分 R20次/分 BP 左側(cè)161/94mmHg 右側(cè)172/98mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝腎區(qū)無叩擊痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清，精神一般，言語流利，智能正常，左側(cè)中樞性面舌癱，余顱神經(jīng)陰性，左側(cè)肢體肌力5-級，右側(cè)肢體肌力正常，四肢肌張力正常，感覺、共濟查體未見異常，雙側(cè)病理征未引出，頸軟，克氏征、布氏征陰性。入院前頭顱CT提示右側(cè)頂枕葉軟化灶，腦白質(zhì)疏松。入院診斷：急性腦梗死 高血壓病2級(極高危) 陳舊性腦出血 陳舊性腦梗死?；颊甙l(fā)病在4.5小時內(nèi)，但既往腦出血病史，屬于靜脈溶栓禁忌，予以阿司匹林腸溶片100mg、氫氯吡格雷75mg抗血小板聚集、阿托他汀鈣片20mg調(diào)脂等治療。入院后完善相關(guān)檢查，頭顱MR示右側(cè)放射冠區(qū)腔隙性新鮮梗死灶，右側(cè)枕葉、腦干、胼胝體腦軟化灶，腦白質(zhì)疏松，左側(cè)小腦陳舊出血灶，腦動脈硬化。2021-06-04 血常規(guī)：血小板 180*10^9/L，白細胞 5.7*10^9/L，血紅蛋白136g/L，血凝常規(guī)六項：正常。尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功、電解質(zhì)、血糖、糖化血紅蛋白、肌鈣蛋白、感染性疾病篩查未見異常。腎功能：腎小球濾過率66ml/min。血脂：總膽固醇 5.4mmol/L，低密度膽固醇 3.84mmolL。2021-06-05患者病情進展加重，神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清，言語笨拙，左側(cè)肢體肌力3級，左側(cè)共濟不合作，余查體同前。根據(jù)專家共識及部分研究推薦予以停用阿司匹林腸溶片、氫氯吡格雷片，改用鹽酸替羅非班注射液(欣維寧5mg/100ml，遠大制藥生產(chǎn))0.4ug/(kg.min)靜脈注射30min，繼之0.1ug/(kg.min)持續(xù)泵入，并聯(lián)系康復醫(yī)學科予以康復治療。06-07患者行普通針刺后出現(xiàn)左下頜腫脹，局部瘀斑，予以完善局部軟組織超聲提示左側(cè)頜下軟組織內(nèi)回聲不均，脂肪層較對側(cè)增厚，急查血常規(guī)：血小板13*10^9/L，血凝常規(guī)未見異常，肝功、生化未見異常，立即停用替羅非班?；颊邿o牙齦、鼻腔出血等其他部位出血傾向，聯(lián)系血液科會診考慮藥物性血小板減少，建議停用替羅非班動態(tài)復查血常規(guī)。06-08血常規(guī)：血小板44*10^9/L，06-09血常規(guī)67*10^9/L，06-10血常規(guī)：血小板101*10^9/L?；颊哐“寤謴驼：笥枰詺渎冗粮窭?、阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀調(diào)脂等治療，出院前復查血小板計數(shù)正常(214*10^9/L)，肝腎功無異常。

討論：鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關(guān)的主要血小板表面受體，鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集，發(fā)揮抗血小板聚集作用，是目前抗血小板聚集作用最快、選擇性最高的抑制劑。替羅非班常見不良反應包括出血及血小板減少，臨床上將血小板<100*10^9/L或較用藥前下降50%以上定義為血小板減少癥。目前替羅非班導致血小板減少的機制尚不明確，認為自身免疫反應可能是其重要原因。在RESTOR和PRISM-PLUS研究中替羅非班導致血小板減少發(fā)生率分別為1.1%[1]和1.9%[2]。其中發(fā)生嚴重血小板減少分別占0.2%和0.5%。替羅非班引起的血小板減少癥與一般的藥物相關(guān)免疫性血小板減少癥不同，通?；颊咴诒┞逗髷?shù)小時即可出現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少及時停用替羅非班輸注，血小板可在2-5 天內(nèi)恢復正常[3]；也可適當輸注血小板。如果出現(xiàn)嚴重血小板減少癥，可以應用激素或者靜脈人免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)進行治療。此外，有研究分析提出了與替羅非班相關(guān)血小板減少癥的五個相對獨立預測因素：1.年齡≥65 歲；2.白細胞≥12×10^9/L；3.糖尿??；4.充血性心力衰竭；5.慢性腎病[4]。

進展性腦梗死在臨床中較為常見，該病的特點主要有進展快、病情危重、病死率和致殘率高等特點，給家庭和社會帶來嚴重負擔。此類患者易受多種因素影響錯失溶栓的最佳時機，加重患者病情，嚴重減弱其生活質(zhì)量和預后質(zhì)量[5]。進展性腦卒中目前尚無統(tǒng)一的概念和診斷標準，其中涉及的概念包括進展性卒中、卒中進展、早期神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化、早期復發(fā)缺血性卒中等，區(qū)別在于進展時間窗及病情進展嚴重度的界定。目前較為認可的是2004年歐洲PS工作組(EPSS)提出的診斷標準，認為發(fā)病7d內(nèi)斯堪的納維亞卒中評分(SSS)在意識水平、上下肢活動、眼球活動連續(xù)評分下降≥3分為進展性卒中。研究發(fā)現(xiàn)進展性腦梗死應用替羅非班進行治療的臨床效果較顯著，可有效改善神經(jīng)功能缺損[6]。

本例患者診斷進展性卒中后，停用阿司匹林、氫氯吡格雷，改用替羅非班抗血小板聚集，約48小時后出現(xiàn)血小板嚴重下降，停用替羅非班后血小板逐漸升高，大約3天完全恢復正常?；颊呒韧裾J血液系統(tǒng)疾病病史，入院完善血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝腎功能正常，外周血涂片未見血小板堆集現(xiàn)象，故考慮血小板減少為藥物所致。該患者當時曾應用3種可能導致血小板減少的藥物：阿司匹林腸溶片、氫氯吡格雷、替羅非班。該患者在發(fā)病時間上與阿司匹林腸溶片、氯吡格雷致血小板減少特點不符，患者開始服用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷后次日查血小板正常，且患者第2次加用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷后血小板無減少，故不考慮阿司匹林腸溶片、氯吡格雷引起的血小板減少，考慮本例患者為替羅非班所致的藥物性血小板減少。

目前替羅非班已廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，國內(nèi)外均積累了豐富的臨床研究證據(jù)。近年來替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管病方面得到專家共識推薦，在神經(jīng)內(nèi)科的應用也逐漸增多，而目前應用替羅非班治療腦梗死發(fā)生血小板減少報道案例較少，可能與檢測血常規(guī)不及時及停用替羅非班后血小板很快恢復正常有關(guān)。通過本病例，希望大家在臨床應用替羅非班時需注意：1.動態(tài)監(jiān)測血小板計數(shù)(如用藥前、用藥后2-6小時及24小時)；2.如應用替羅非班后出現(xiàn)血小板減少，停用替羅非班后血小板可能逐漸恢復正常，期間應用免疫抑制劑或輸血小板可能并非必要措施；3.對于年齡年齡≥65 歲、白細胞≥12×10^9/L、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎病患者應用替羅非班更要謹慎。