淺談分化型甲狀腺癌的治療進(jìn)展

錢 凱，郭凱，史苑，王卓穎

甲狀腺癌作為最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。2020年全球新發(fā)甲狀腺癌病例數(shù)接近60萬(wàn)例，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位列第11位[1]。2015年中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病人數(shù)約為20萬(wàn)，其中女性發(fā)病率高達(dá)19.59/10萬(wàn)[2]。不同類型的甲狀腺癌的預(yù)后差異巨大。以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）為主要類型的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）的總體預(yù)后較好；而甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）雖然發(fā)病率較低，但預(yù)后極差，中位生存期不足1年。對(duì)于占所有甲狀腺癌病例數(shù)90%以上的PTC患者，即便其病理類型相同，但不同患者往往仍表現(xiàn)出不同的腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后。

隨著前期研究的積累和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究者對(duì)不同亞型和不同危險(xiǎn)度的甲狀腺癌的臨床特點(diǎn)及分子病理學(xué)特征有了更加深刻的認(rèn)識(shí)。因而，目前針對(duì)甲狀腺癌的治療，在經(jīng)典治療模式即手術(shù)、內(nèi)分泌抑制療法和放射性碘治療的基礎(chǔ)之上，更加強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)診斷以及個(gè)體化、多學(xué)科和多模式的綜合治療。另一方面，新型技術(shù)和新型藥物的出現(xiàn)也為臨床工作提供了更為有效的治療手段，例如腔鏡手術(shù)[3]、淋巴結(jié)示蹤劑[4]和神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)[5]的應(yīng)用更加強(qiáng)調(diào)了患者的美觀需求及功能保護(hù)，酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)為晚期甲狀腺癌患者的治療帶來(lái)了希望。本文從腔鏡及機(jī)器人甲狀腺手術(shù)、低危甲狀腺癌患者的密切隨訪、局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療和晚期甲狀腺癌的靶向治療4個(gè)方面，闡述近年來(lái)甲狀腺癌治療的現(xiàn)狀與發(fā)展。

1 腔鏡及機(jī)器人甲狀腺手術(shù)

自1996年第1例全腔鏡甲狀腺手術(shù)實(shí)施以來(lái)，腔鏡手術(shù)的美容效果得以充分展示。隨著相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，如三維影像系統(tǒng)的建立和機(jī)器人系統(tǒng)的應(yīng)用等，腔鏡手術(shù)在甲狀腺外科治療中發(fā)揮了日益重要的作用。PTC的預(yù)后較好，早期以及低危病灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)較低[6]，也是目前推薦的腔鏡手術(shù)應(yīng)用最多、最為廣泛的甲狀腺惡性腫瘤病理類型。對(duì)于PTC患者而言，在外科醫(yī)師嚴(yán)格遵循腔鏡手術(shù)適應(yīng)證以及擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和熟練的操作技巧的前提下，腔鏡下甲狀腺癌手術(shù)的安全性和腫瘤根治效果并不劣于傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)[7-8]?！吨袊?guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南（2021）》[9]中指出，PTC腔鏡手術(shù)的原發(fā)灶適應(yīng)證包括：（1）患者有較強(qiáng)的美容需求；（2）腫瘤最大徑≤2～3 cm；（3）腺葉最大徑＜5～6 cm；（4）無(wú)明顯的腺外侵犯。腫瘤明顯存在腺外侵犯以及侵犯周圍結(jié)構(gòu)器官是腔鏡手術(shù)的禁忌證。

目前，不同的腔鏡術(shù)式已經(jīng)能夠保障病灶得到安全而有效的切除，尤其是甲狀腺部分切除。經(jīng)口腔前庭、胸前、腋乳和腋入路是較為主流的術(shù)式，經(jīng)耳后發(fā)際入路術(shù)式的開(kāi)展則相對(duì)較少[10-11]。手術(shù)安全性同樣也是考量治療效果的一個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)。目前，文獻(xiàn)報(bào)道腔鏡下甲狀腺切除的長(zhǎng)期并發(fā)癥（永久性喉返神經(jīng)麻痹和甲狀旁腺功能低下）與傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)并無(wú)差異，但腔鏡手術(shù)患者發(fā)生暫時(shí)性喉返神經(jīng)麻痹的概率更高，尤其是甲狀腺全切患者[12]。腔鏡下進(jìn)行雙側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)時(shí)甲狀旁腺的保護(hù)更具挑戰(zhàn)性。既往文獻(xiàn)報(bào)道，雙側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)后第1天，腔鏡手術(shù)相較于開(kāi)放手術(shù)，前者的甲狀旁腺激素水平下降幅度更大，并且甲狀旁腺激素水平低于參考值下限的比例更高[13]。

2 低危甲狀腺癌患者的密切隨訪

積極監(jiān)測(cè)理論是指選擇理想的低危PTC患者進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪觀察而非立即進(jìn)行手術(shù)治療[14]。來(lái)自日本的2項(xiàng)前瞻性研究提示，對(duì)經(jīng)嚴(yán)格篩查的低危甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者積極監(jiān)測(cè)數(shù)年后，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者的病程進(jìn)展緩慢或無(wú)進(jìn)展[15-16]。ITO等[15]的研究顯示，接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)的PTMC患者10年后出現(xiàn)腫瘤增大的比例為8%，出現(xiàn)臨床證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者也僅占3.8%，并且延遲手術(shù)的患者也取得了較好的預(yù)后?；谶@2項(xiàng)研究的結(jié)果，2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）成人甲狀腺結(jié)節(jié)與DTC指南[17]指出，對(duì)于臨床上缺乏明確的轉(zhuǎn)移或局部侵犯證據(jù)以及沒(méi)有侵襲性特征的細(xì)胞學(xué)或分子學(xué)證據(jù)的極低危甲狀腺腫瘤患者，可以選擇積極監(jiān)測(cè)管理而非立即進(jìn)行手術(shù)治療?！吨袊?guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南（2021）》[9]推薦，對(duì)于滿足以下條件的低危PTMC患者可進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)：（1）腫瘤不靠近氣管或喉返神經(jīng)；（2）無(wú)臨床發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移病灶；（3）若行穿刺，結(jié)果應(yīng)排除惡性程度高的乳頭狀癌亞型。為了驗(yàn)證甲狀腺癌主動(dòng)監(jiān)測(cè)的可靠性和安全性，在不同國(guó)家開(kāi)展了多項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)[18-20]。雖然選擇合適患者和評(píng)估患者病情的標(biāo)準(zhǔn)并不完全相同，但大多數(shù)都得出了較為積極的結(jié)論，即在隨訪期間，低危PTC患者的疾病進(jìn)展率較低，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡更為罕見(jiàn)[21]。TUTTLE等[22]將密切隨訪標(biāo)準(zhǔn)放寬至腫瘤最大徑為1.5 cm，同樣獲得了類似的結(jié)果。隨著研究的深入，主動(dòng)監(jiān)測(cè)已被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌的一種有效治療方法。一項(xiàng)基于甲狀腺癌歷年數(shù)據(jù)、ATA指南推薦內(nèi)容和既往隨訪標(biāo)準(zhǔn)的研究推測(cè)：未來(lái)5年內(nèi)，美國(guó)約有50 000～60 000例新發(fā)PTMC患者適合接受密切隨訪[23]。

在臨床實(shí)踐中，甄選積極監(jiān)測(cè)的具體標(biāo)準(zhǔn)和隨訪流程尚未完全明確，這表明如何篩選合適的患者仍然是未來(lái)研究的關(guān)鍵點(diǎn)和緊迫問(wèn)題。2016年，BRITO等[14]提出在選擇主動(dòng)監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)基于腫瘤及頸部超聲特征、患者特征和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)特征等多方面因素。此外，生物標(biāo)志物在密切隨訪的決策中被寄予厚望[24-25]。例如，KIM等[26]提出BRAF突變狀態(tài)可能有助于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC管理決策的制定，并且多種生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于預(yù)后判斷的意義更加明確。因此，是否將分子病理學(xué)納入決策框架中，仍值得進(jìn)一步探討。

3 局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療

文獻(xiàn)報(bào)道，DTC原發(fā)灶侵犯喉、氣管和食管等周圍重要臟器的比例約為7%～16%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者頸部淋巴結(jié)侵犯周圍結(jié)構(gòu)的比例約為15%～30%[27-29]。髓樣癌以及未分化癌往往更易出現(xiàn)局部侵犯[30-32]。侵襲性病灶嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。腫瘤無(wú)法根治性切除是DTC患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素[33-34]，未分化癌伴腫瘤殘留的患者的預(yù)后也較差。另一方面，腫瘤廣泛侵犯周圍結(jié)構(gòu)往往需要進(jìn)行損傷性手術(shù)，如喉切除術(shù)、氣管切除術(shù)和食管咽切除術(shù)等，甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，近年來(lái)新輔助治療被認(rèn)為是為局部晚期甲狀腺癌患者創(chuàng)造根治性手術(shù)機(jī)會(huì)的重要手段[35]。新輔助治療的目的是希望通過(guò)術(shù)前治療達(dá)到降低腫瘤分期、提高根治性切除可能性和改善患者生活質(zhì)量的目的，變“不可切除”為“可切除”。自20世紀(jì)90年代開(kāi)始，已有研究中心開(kāi)始嘗試對(duì)腫瘤局部晚期患者在術(shù)前使用化療和放療等方法以提高手術(shù)切除率[36-38]，但受限于藥物和技術(shù)等因素，此類療法在當(dāng)時(shí)并未取得廣泛的關(guān)注。當(dāng)前，隨著靶向治療以及免疫治療的發(fā)展，甲狀腺癌新輔助治療已取得一定的突破。已發(fā)表一些以激酶抑制劑為主的靶向藥物用于治療不可切除的甲狀腺癌從而達(dá)到新輔助治療目的的病例報(bào)道[39-41]，而相關(guān)的前瞻性臨床試驗(yàn)也正在如火如荼地開(kāi)展之中。

4 晚期甲狀腺癌的靶向治療

隨著對(duì)甲狀腺癌分子機(jī)制研究的不斷深入，靶向藥物在晚期甲狀腺癌的治療中得到較為廣泛的應(yīng)用，為傳統(tǒng)治療效果不佳的患者帶來(lái)了新的希望。目前應(yīng)用于甲狀腺癌的靶向藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、BRAF抑制劑和RET抑制劑等，其作用包括控制腫瘤生長(zhǎng)、減緩疾病進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)相關(guān)治療耐受或抵抗等。2013年，索拉非尼[42]首先被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性DTC，隨后基于樂(lè)伐替尼在隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)SELECT中顯示出的顯著效果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)樂(lè)伐替尼用于局部晚期及轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性DTC[43]。除此之外，根據(jù)多項(xiàng)高質(zhì)量的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果[44-46]，凡德他尼、卡博替尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼和塞帕替尼等先后被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于甲狀腺癌的治療。近期，中國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果提示了阿帕替尼治療局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性DTC的有效性[47]，該研究顯示阿帕替尼可以顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，新型藥物在帶來(lái)巨大益處的同時(shí)，仍面臨許多亟待解決的問(wèn)題，尤其是偏低的有效率、耐藥性的出現(xiàn)、不良反應(yīng)以及高昂的治療費(fèi)用等問(wèn)題。

5 展 望

本文從腔鏡及機(jī)器人甲狀腺手術(shù)、低危甲狀腺癌患者的密切隨訪、局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療和晚期甲狀腺癌的靶向治療4個(gè)方面，闡述了近年來(lái)甲狀腺癌治療的發(fā)展與變化。在臨床實(shí)踐中，甲狀腺癌治療技術(shù)的發(fā)展體現(xiàn)在診療過(guò)程的各個(gè)方面。此外，在應(yīng)用新技術(shù)的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)更加重視個(gè)體化和規(guī)范化治療，以使患者得到最大獲益。