機(jī)器人直腸癌手術(shù)圍手術(shù)期右美托咪定應(yīng)用對(duì)腫瘤遷移的影響

石少玲， 黃鳳， 周睿， 余云明

(1.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院 麻醉科，重慶 404000； 2.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院 放射科，重慶 404000)

結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位于所有惡性腫瘤的第2位，發(fā)病率位于所有惡性腫瘤的第3位[1]，直腸癌約占所有結(jié)直腸癌的1/3，其發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。我國(guó)城市直腸癌的死亡率大于農(nóng)村，隨著飲食習(xí)慣的改變、經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，直腸癌發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，而城市發(fā)病率上升趨勢(shì)更加明顯。直腸癌管理是一個(gè)復(fù)雜的主題，其預(yù)后和生存與腫瘤臨床分期密切相關(guān)，與結(jié)腸腫瘤相比，直腸腫瘤具有較高的局部復(fù)發(fā)率和較低的無病生存率，常常要求多學(xué)科評(píng)估來保證最佳治療路徑，如評(píng)估腫瘤的位置、分期和可切除性。

目前，手術(shù)切除是直腸癌治療最重要、最理想的治療方法。傳統(tǒng)直腸癌根治術(shù)對(duì)直腸癌患者術(shù)后的腫瘤結(jié)局、并發(fā)癥發(fā)生率和長(zhǎng)期臨床結(jié)局具有一定的影響。微創(chuàng)治療技術(shù)的發(fā)展改變了大多數(shù)外科專業(yè)治療策略的整個(gè)視角，而機(jī)器人被認(rèn)為可以獲得更好的手術(shù)表現(xiàn)，也成為了直腸手術(shù)一種替代方法。麻醉作為腫瘤手術(shù)的一個(gè)重要部分，在手術(shù)期間調(diào)整麻醉的滴速可優(yōu)化患者的腫瘤發(fā)展、預(yù)后。右美托咪定作為常用鎮(zhèn)定藥物，對(duì)多種腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移具有重要影響。本文作者著重綜述了右美托咪定在機(jī)器人直腸癌手術(shù)中對(duì)腫瘤遷移的影響。

1 直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及治療手段

直腸癌約占所有結(jié)直腸癌的30%，主要是老年人的一種疾病，發(fā)病率在40～50歲之間顯著增加，隨著年齡的增長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)也在增加。目前直腸癌的治療仍以手術(shù)切除為主，放療、化療、免疫治療、靶向治療等為輔的綜合治療方案。直腸內(nèi)超聲已成為評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度的最重要方法，作為排除轉(zhuǎn)移性疾病和(或)識(shí)別局部晚期疾病的初步檢查，能夠較好辨別盆腔腫瘤組織、轉(zhuǎn)移癌灶或淋巴結(jié)、炎癥信號(hào)等[2]。直腸癌從正在接受篩查的完全無癥狀患者到伴有出血或即將發(fā)生梗阻的癥狀性腫塊有很大的不同，外科醫(yī)生需要評(píng)估幾個(gè)重要特征，包括獲得相關(guān)的臨床病史，在初次就診時(shí)進(jìn)行詳細(xì)的直腸檢查，然后進(jìn)行有限的內(nèi)鏡檢查(乙狀結(jié)腸鏡檢查)。

手術(shù)切除是直腸癌治療的基礎(chǔ)，疾病進(jìn)展階段分為早期和晚期，主要的轉(zhuǎn)移因素是術(shù)前或術(shù)后輔助治療的效用。一般來說，Ⅰ期(T1或T2和N0)是唯一不需要額外治療的階段，需要單獨(dú)手術(shù)。直腸癌的晚期包括高于Ⅰ期的所有階段，即Ⅱ期(T3或T4 N0)、Ⅲ期(任何N1)和Ⅳ期(任何M1)，其中單純手術(shù)效果普遍較差[3]。直腸癌的不良預(yù)后與它經(jīng)常出現(xiàn)在淋巴結(jié)累及的晚期有關(guān)，在所有晚期階段都需要多模式治療，選擇治療順序至關(guān)重要。通過1種或多種新輔助治療的結(jié)合，不僅可顯著改善局部和遠(yuǎn)處的腫瘤控制，而且還能提高生活質(zhì)量。

2 機(jī)器人在直腸癌手術(shù)應(yīng)用的現(xiàn)狀及優(yōu)勢(shì)

目前直腸癌的治療手段仍以外科手術(shù)為主，機(jī)器人微創(chuàng)手術(shù)系統(tǒng)應(yīng)用于從腫瘤診斷到篩查、早期干預(yù)、分期以及手術(shù)治療等諸多領(lǐng)域，被認(rèn)為是當(dāng)代外科技術(shù)發(fā)展的重要趨勢(shì)，可以在狹窄的空間視野內(nèi)提供優(yōu)越的視覺效果和更精確的解剖，最大限度減小創(chuàng)傷，操作穩(wěn)定，更好地保護(hù)患者周圍組織器官和手術(shù)安全，在不影響腫瘤根治的基礎(chǔ)上，為術(shù)者提供了更加舒適的手術(shù)體位，減少術(shù)者疲勞，加快了患者術(shù)后康復(fù)，使病人在術(shù)后生活上獲益，同時(shí)提高了護(hù)理工作效率。

1991年腹腔鏡技術(shù)第一次引進(jìn)到結(jié)直腸癌手術(shù)中，推動(dòng)了微創(chuàng)外科技術(shù)的迅速發(fā)展。目前，以達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)為代表的治療手段被廣泛應(yīng)用，第一個(gè)報(bào)告的機(jī)器人手術(shù)是由Cadiere于1997年應(yīng)用于膽囊切除術(shù)，2004年首例直腸機(jī)器人手術(shù)應(yīng)用于直腸癌治療，降低了直腸癌根治術(shù)的肺部感染及下肢深靜脈血栓等并發(fā)癥發(fā)生率，大量臨床應(yīng)用結(jié)果顯示其具有潛在優(yōu)勢(shì)，具有良好的安全性和可靠性[4]，改變了直腸癌治療的理念，加速了康復(fù)外科發(fā)展，并展現(xiàn)出廣闊臨床應(yīng)用前景。然而，最近研究顯示，腹腔鏡和開放式直腸切除術(shù)以及機(jī)器人輔助開放式和腹腔鏡手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)同非RCT的數(shù)據(jù)和結(jié)果有所不同，表明直腸癌患者總體生存期、無病生存期和生活質(zhì)量是直腸癌關(guān)鍵的診療終點(diǎn)。盡管機(jī)器人手術(shù)具有顯著減少術(shù)中出血量，降低中轉(zhuǎn)開放率，加快術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，縮短住院時(shí)間等優(yōu)勢(shì)，但機(jī)器人與腹腔鏡手術(shù)具有相仿的長(zhǎng)期無疾病生存率和總生存率[5]。機(jī)器人手術(shù)對(duì)直腸癌病人近期結(jié)局、生活質(zhì)量及預(yù)后的影響尚不明確，亟待設(shè)計(jì)更多的多中心RCT研究進(jìn)行進(jìn)一步的證實(shí)。

3 直腸癌手術(shù)的腫瘤遷移

腫瘤細(xì)胞無限增殖及腫瘤微環(huán)境中多因子、多細(xì)胞的相互作用是腫瘤形成的基礎(chǔ)，右美托咪定應(yīng)用于直腸癌圍手術(shù)期，通過調(diào)節(jié)炎癥因子及其受體能夠有效調(diào)控免疫、血管生成及腫瘤細(xì)胞等多個(gè)環(huán)節(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及遷移，是阻礙腫瘤形成、惡化和治療的有力手段和策略。

腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的主要原因，腫瘤細(xì)胞對(duì)組織的侵襲是轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵的早期步驟，包括破壞基底膜和基質(zhì)的遷移。長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)應(yīng)激可能增加直腸癌患者術(shù)中、術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤侵襲在很大程度上依賴于癌細(xì)胞通過細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在術(shù)中釋放入血，腫瘤細(xì)胞向血管系統(tǒng)內(nèi)灌注[6]及循環(huán)中的細(xì)胞外滲到周圍組織是轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)的步驟，進(jìn)入血管系統(tǒng)后單個(gè)細(xì)胞可以作為循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell, CTC)單獨(dú)循環(huán)，也可以作為循環(huán)腫瘤微栓(circulating tumor microemboli, CTM)聚集循環(huán)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)和(或)淋巴系統(tǒng)，并進(jìn)入遠(yuǎn)處的次級(jí)部位。最近的證據(jù)表明，細(xì)胞集體遷移是一組物理連接細(xì)胞的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，是細(xì)胞發(fā)育和轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動(dòng)因素，是腫瘤遷移更主要的形式。遷移群體中的細(xì)胞之間以及遷移細(xì)胞與環(huán)境中其他細(xì)胞之間的相互作用，在刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、指導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞存活等方面起著關(guān)鍵作用。

腫瘤轉(zhuǎn)移仍然是癌癥死亡的一個(gè)難以解決的原因，轉(zhuǎn)移性疾病治療中最顯著的進(jìn)步是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展，突出了T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞異型細(xì)胞間相互作用在轉(zhuǎn)移中的重要性，同型和異型細(xì)胞-細(xì)胞相互作用是疾病進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)因子。T細(xì)胞向腫瘤的遷移可能是免疫治療的一個(gè)關(guān)鍵限制因素。腫瘤細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的相互作用、血管和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞以及遠(yuǎn)處定植部位間質(zhì)和實(shí)質(zhì)的駐留細(xì)胞都可能參與疾病演變。可見，外科手術(shù)雖然是直腸癌治療的主要方法，但臨床證據(jù)表明，直腸癌手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)環(huán)境的改變可能對(duì)術(shù)中、術(shù)后腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤微環(huán)境變化及腫瘤侵襲、遷移具有一定的影響。

4 圍手術(shù)期內(nèi)右美托咪定對(duì)腫瘤遷移影響的研究進(jìn)展

機(jī)器人微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)逐漸用于直腸癌手術(shù)，盡管創(chuàng)傷較小，但麻醉和手術(shù)相關(guān)的組織創(chuàng)傷仍可刺激全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)機(jī)體釋放大量細(xì)胞因子，引起應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重圍手術(shù)期炎癥和免疫抑制，進(jìn)而引發(fā)T細(xì)胞活性降低，抑制機(jī)體免疫功能，增加感染易感性和殘留腫瘤細(xì)胞的生存概率，導(dǎo)致癌細(xì)胞擴(kuò)散，影響手術(shù)效果及患者預(yù)后[7]，因此調(diào)控機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)格外重要，對(duì)改善預(yù)后有重要意義。過度的炎癥反應(yīng)對(duì)創(chuàng)傷愈合產(chǎn)生不利影響，同時(shí)被認(rèn)為會(huì)引起術(shù)后疼痛、疲勞、房顫和認(rèn)知功能障礙[8]等并發(fā)癥。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果好，抗焦慮、抑制交感神經(jīng)張力、穩(wěn)定呼吸循環(huán)等多種藥理學(xué)作用，其作為一種麻醉輔助劑被廣泛應(yīng)用于麻醉手術(shù)過程中以及重癥監(jiān)護(hù)中[9]，可減輕患者圍手術(shù)期的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，具有減少術(shù)后并發(fā)癥，保護(hù)患者的免疫功能，改善臨床療效的作用。圍手術(shù)期是發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)時(shí)間窗口，右美托咪定的應(yīng)用成為重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生和麻醉醫(yī)生的理想選擇，優(yōu)化圍手術(shù)期麻醉給藥方案，提升機(jī)器人直腸癌手術(shù)患者治療的安全性，但其使用的局限性會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制作用，可能制約直腸癌患者的生存周期，進(jìn)而加速直腸癌手術(shù)患者的術(shù)后殘余腫瘤的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，同時(shí)其對(duì)直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能及應(yīng)激反應(yīng)的影響尚不明確。

右美托咪定不僅可用于患者手術(shù)麻醉，還可降低炎癥細(xì)胞反應(yīng)性，抑制促炎因子的釋放。右美托咪定可顯著抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移，白細(xì)胞介素(interleukin-6, IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)可反映出機(jī)體炎癥水平變化，手術(shù)患者右美托咪定輸注后，IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein, CRP)、IL-1b和IL-8濃度顯著降低，而IL-10濃度升高，表明右美托咪定具有抗炎作用，自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)、B細(xì)胞(B lymphocyte)表達(dá)增加，CD4+∶CD8+和Th1∶Th2值升高，表明右美托咪定可在一定條件下促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，減輕圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)，保護(hù)手術(shù)患者的免疫功能結(jié)腸癌圍手術(shù)期患者使用右美托咪定對(duì)患者T細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。

右美托咪定能減少胃癌根治術(shù)患者血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)和CRP的釋放，下調(diào)NF-κB表達(dá)，保護(hù)T淋巴細(xì)胞，緩解胃癌組織切除后引起的炎癥反應(yīng)[5]，抑制卵巢癌細(xì)胞增殖及侵襲，還有利于胃癌及結(jié)腸癌組織切除后胃腸道功能的恢復(fù)，在骨巨細(xì)胞瘤中，右美托咪定具有一定的抗腫瘤作用。研究[5]表明，右美托咪定具有抗炎和器官保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)降低惡性腫瘤患者圍手術(shù)期機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度及改善細(xì)胞免疫功能具有一定的作用，從而降低腫瘤細(xì)胞微循環(huán)轉(zhuǎn)移的概率。

同時(shí)，右美托咪定應(yīng)用于圍手術(shù)期手術(shù)患者，可抑制血糖、腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇濃度，并減少釋放圍手術(shù)期應(yīng)激激素(如兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和血糖)、炎癥介質(zhì)(如IL和TNF-α)以及減輕免疫細(xì)胞功能障礙(如CD4+T細(xì)胞)，能有效改善直腸癌手術(shù)患者圍手術(shù)期外周血T淋巴細(xì)胞亞群，減少細(xì)胞因子分泌、緩解炎癥因子反應(yīng)、降低病死率，有助于術(shù)后快速康復(fù)。既往研究[10]證實(shí)，機(jī)體內(nèi)免疫活性因子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞功能是腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的細(xì)胞生物學(xué)過程，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移等過程具有重要作用。右美托咪定通過中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)α腎上腺素能與受體聯(lián)合作用，減弱下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPA)和交感腎上腺反應(yīng)，對(duì)圍手術(shù)期葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有潛在的抑制作用。右美托咪定通過抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，有效調(diào)控免疫炎癥因子配體數(shù)量，減少兒茶酚胺和內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的釋放，從而抑制患者術(shù)后免疫炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)支持右美托咪定可以通過HPA軸和抗炎途徑間接抑制手術(shù)患者的術(shù)后免疫，同時(shí)，能有效改善老年直腸癌患者術(shù)后胃腸道功能，縮短住院時(shí)間。右美托咪定對(duì)直腸癌的臨床相關(guān)影響不盡相同，其可能會(huì)影響高表達(dá)α受體的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，通過抑制局部微環(huán)境中的免疫T細(xì)胞及NK細(xì)胞功能，引起腫瘤細(xì)胞通過微環(huán)境發(fā)生轉(zhuǎn)移，促進(jìn)炎癥、腫瘤等多種疾病的發(fā)展，對(duì)腸道腫瘤患者的免疫功能造成更不利的影響。因此，右美托咪定對(duì)機(jī)器人直腸癌手術(shù)圍手術(shù)期的應(yīng)激和免疫功能的影響是改善患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵。

5 總 結(jié)

機(jī)器人直腸癌手術(shù)圍手術(shù)期手術(shù)創(chuàng)傷、全身麻醉藥物應(yīng)用等諸多因素對(duì)機(jī)體造成免疫抑制，進(jìn)而加速術(shù)后腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。右美托咪定作為一種麻醉輔助劑可能影響免疫活性細(xì)胞的功能、應(yīng)激激素的分泌以及炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)，對(duì)于腸道腫瘤患者，其抑制NK細(xì)胞及淋巴細(xì)胞功能可能加速殘余腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，因此，右美托咪定應(yīng)用于直腸癌圍手術(shù)期給藥劑量和模式(彈丸注射、持續(xù)輸注或兩者聯(lián)合)可能造成腸道腫瘤患者傷口愈合延遲、多器官功能障礙、增加發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)等更不利的影響。

右美托咪定在特定類型癌癥患者的手術(shù)治療后，具有減弱免疫抑制、降低癌癥相關(guān)死亡率和復(fù)發(fā)的作用，同時(shí)可減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及改變血清細(xì)胞因子水平，保護(hù)了手術(shù)患者的免疫功能，減少了炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的損傷，并在作為麻醉輔助劑時(shí)表現(xiàn)出多方面的保護(hù)作用。然而，其與直腸癌圍手術(shù)期患者應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、免疫功能抑制及臨床結(jié)果之間關(guān)系尚不明確且報(bào)道較為鮮見，同時(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷的時(shí)間和程度不易控制，易造成偏差，需要進(jìn)一步開展特定手術(shù)類型相關(guān)的右美托咪定研究來評(píng)估其對(duì)機(jī)器人直腸癌手術(shù)圍手術(shù)期患者的長(zhǎng)期預(yù)后，以期為臨床治療提供參考。