右美托咪定的臨床應(yīng)用和潛在風(fēng)險(xiǎn)

方韜 方蓮 林麗

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）通過選擇性激活α2-腎上腺素能受體（α2-adrenoceptor，α2-AR），對機(jī)體產(chǎn)生類似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用，在鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗炎、抗交感以及器官保護(hù)等方面具有積極效應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于靜脈全麻和術(shù)后鎮(zhèn)痛，并且存在許多超說明書使用?？紤]到右美托咪定對心血管、呼吸系統(tǒng)以及可能通過多種機(jī)制和多種途徑影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展等潛在的風(fēng)險(xiǎn)，因此其在臨床上的不合理使用，可能造成諸多難以預(yù)料的不良反應(yīng)。本文旨在對右美托咪定的藥理學(xué)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行論述，為臨床合理用藥提供參考和指導(dǎo)。

1 右美托咪定的藥理學(xué)特性

DEX對α2-AR的 結(jié) 合 力 是α1受 體（α1-adrenoceptor，α1-AR）的1,620倍［1］，通過近乎完全的特異性地激動位于腦干藍(lán)斑核上的α2-AR，抑制神經(jīng)元的放電和NE的釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、阿片節(jié)儉和抑制交感活性等作用。2008年開始，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，DEX越來越多用于圍術(shù)期非插管患者的鎮(zhèn)靜，如呼吸內(nèi)科的纖維支氣管鏡操作等。而DEX除鎮(zhèn)靜外的多種超說明書使用，如抗炎、預(yù)防譫妄、器官保護(hù)以及作為局部鎮(zhèn)痛技術(shù)的輔助使用等，也在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用。

2 右美托咪定的臨床應(yīng)用

2.1 鎮(zhèn)靜及催眠作用 DEX的鎮(zhèn)靜和催眠作用被認(rèn)為是藍(lán)斑核α2-AR激活的結(jié)果，可誘發(fā)類似自然睡眠時(shí)NE分泌減少的現(xiàn)象，患者雖然無意識，但可以被喚醒，且呼吸幾乎不受抑制。這也是DEX具有較高的安全性、能在臨床上廣泛應(yīng)用的原因之一。DEX鎮(zhèn)靜作用的另一個(gè)特點(diǎn)是具有濃度依賴性，有研究指出較低藥物血漿濃度水平（0.2～0.3 ng/mL）的DEX，即能讓多數(shù)個(gè)體達(dá)到鎮(zhèn)靜效果；而較高血藥濃度水平（≥1.9 ng/mL）則可誘導(dǎo)無法喚醒的深度鎮(zhèn)靜［2］。

與可樂定（α1-AR和α2-AR的結(jié)合比為1∶220）相比，DEX對α2-AR有更高效能并且具有選擇性，鑒于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)α1-AR激動能部分對抗α2-AR激動所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用，DEX對α2-AR高度的選擇性使其展現(xiàn)出更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用。相比于異丙酚與咪達(dá)唑侖，DEX可以在取得類似鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)，節(jié)儉阿片類藥物的用量，縮短機(jī)控通氣患者的拔管時(shí)間，從而提高安全性，降低使用成本［3］。

DEX獨(dú)特的鎮(zhèn)靜特點(diǎn)和良好的臨床效果使其在較多操作和手術(shù)中成為一種更受青睞的鎮(zhèn)靜藥物。如單獨(dú)靜脈注射DEX結(jié)合表面麻醉，就可以抑制諸多不良刺激，如可使患者在清醒狀態(tài)下，良好耐受纖支鏡的置入［4］。另外，因腦皮質(zhì)誘發(fā)電位最不易受DEX的影響，特殊的癲癇樣活動不會被掩蓋，因此DEX在神經(jīng)外科手術(shù)中對于癲癇電極的置入操作具有特殊性的使用價(jià)值［5］。

2.2 鎮(zhèn)痛作用 與可樂定類似，DEX可通過激活脊髓的α2-AR而發(fā)揮一定的鎮(zhèn)痛作用。有研究指出單獨(dú)應(yīng)用DEX不僅可以達(dá)到類似芬太尼鎮(zhèn)痛的良好效果，而且對自主呼吸僅產(chǎn)生較小的抑制［6］。也有研究表明，盡管血漿濃度達(dá)到2.4 ng/mL，DEX仍不能達(dá)到與瑞芬太尼類似的鎮(zhèn)痛效果［7］。這可能與所研究對象產(chǎn)生的疼痛性質(zhì)有關(guān)，瑞芬太尼經(jīng)常用于銳性疼痛和爆發(fā)痛的治療，而單獨(dú)使用血漿藥物濃度高達(dá)1.23 ng/mL的DEX仍不能有效抑制電或熱刺激導(dǎo)致的疼痛［8］。雖然單獨(dú)使用DEX的鎮(zhèn)痛效果常不如聯(lián)合阿片類藥物使用，但用于術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛方面可以明顯節(jié)儉阿片類藥物的用量、降低阿片類藥物的惡心嘔吐，從而提高患者的舒適感和安全性。靜脈注射DEX對區(qū)域神經(jīng)阻滯及椎管內(nèi)麻醉同樣具有一定的協(xié)同作用，可明顯延長麻醉鎮(zhèn)痛和感覺恢復(fù)的時(shí)間、減少伍配的局麻藥劑量，同時(shí)延長運(yùn)動功能的恢復(fù)，這一現(xiàn)象的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步的研究和闡明［9-10］。

2.3 抗炎作用 α2-AR途徑不僅介導(dǎo)DEX發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，α2-AR還可介導(dǎo)DEX發(fā)揮一定的抗炎作用，表現(xiàn)為抑制多種炎癥因子的釋放和表達(dá)［11］。MEI等［12］通過盲腸結(jié)扎和穿刺來制作膿毒癥小鼠模型，給予DEX腹腔注射治療，發(fā)現(xiàn)DEX可顯著降低白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子的水平，改善血腦屏障的通透性及膿毒血癥對學(xué)習(xí)和記憶能力的損害，而星形膠質(zhì)細(xì)胞中的α2-AR途徑可能是這種保護(hù)作用的關(guān)鍵機(jī)制。DEX還可通過其他多種機(jī)制、多個(gè)通道來發(fā)揮抗炎作用［13-14］。臨床研究也進(jìn)一步證實(shí)DEX能有效抑制外科手術(shù)中的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，且這種作用表現(xiàn)出劑量依賴性［15-16］。

2.4 器官保護(hù) （1）腦及神經(jīng)的保護(hù)作用：DEX對腦保護(hù)的研究是最早開展的，目前研究主要集中在防止腦缺血缺氧損傷和改善腦損傷后神經(jīng)系統(tǒng)功能兩個(gè)方面。目前已證明DEX可通過多種機(jī)制來保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，如抑制兒茶酚胺、中樞興奮性氨基酸和炎癥因子的釋放，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制神經(jīng)元凋亡和自噬、促進(jìn)神經(jīng)元增殖等［16-19］。譫妄是老年患者術(shù)后常見并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為意識混亂、思維紊亂、精神狀態(tài)失常、情緒波動等典型癥狀，是多種因素共同作用的結(jié)果。研究表明，相比于咪達(dá)唑侖、丙泊酚等藥物，DEX能有效減少譫妄的發(fā)生率以防治譫妄［20］。（2）心肌保護(hù)作用：手術(shù)應(yīng)激、疼痛刺激和交感興奮，常會影響患者圍術(shù)期心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定，誘發(fā)圍術(shù)期的心血管事件。α2-AR介導(dǎo)特殊的抗交感作用，有助于降低心血管事件的發(fā)生，維持手術(shù)中循環(huán)的穩(wěn)定。動物實(shí)驗(yàn)顯示，靜脈注射大劑量DEX可引起局部冠狀動脈血管適度收縮，但并無心肌缺血的征象［21］。一項(xiàng)關(guān)于心臟瓣膜置換術(shù)的隨機(jī)臨床研究表明：麻醉誘導(dǎo)前DEX預(yù)處理、主動脈關(guān)閉后DEX處理及麻醉全程DEX處理均可明顯降低患者肌鈣蛋白I（cTnI）、心肌脂質(zhì)過氧化物（MAD）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等心臟損傷、氧化應(yīng)激、炎性指標(biāo)和心律失常等不良事件的發(fā)生率，提示DEX可發(fā)揮一定的心肌保護(hù)作用［22］。另有一項(xiàng)關(guān)于胸腔鏡輔助胸外科手術(shù)的研究也表明，DEX可有效控制術(shù)中最大心率和舒張壓，穩(wěn)定血流動力情況，提高冠脈血供的同時(shí)減少心肌氧耗，表現(xiàn)出一定的心肌保護(hù)功能［23］。（3）肺保護(hù)作用：圍術(shù)期的嚴(yán)重創(chuàng)傷、單肺通氣、應(yīng)激和炎性反應(yīng)和誤吸等都可能誘發(fā)肺損傷，而DEX可通過多種機(jī)制包括基因表達(dá)的調(diào)節(jié)、通道激活、應(yīng)激、炎癥的抑制、細(xì)胞凋亡的抑制等來保護(hù)肺組織。DEX的肺保護(hù)作用可能通過影響肺部血管的舒張與收縮，調(diào)控炎癥信號分子的釋放等多種途徑來實(shí)現(xiàn)［24］。一項(xiàng)薈萃分析的研究表明，圍術(shù)期應(yīng)用DEX可減少血清中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α等炎性細(xì)胞因子，改善肺部的氧合能力，有助于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后［25］。（4）腎臟保護(hù)作用：DEX對腎功能的影響是復(fù)雜的。對于腎功能正常的患者，DEX的術(shù)中維持可增加患者術(shù)后的腎功能濾過率，但不抑制患者的肌酐清除率，表現(xiàn)出對腎臟功能的正向作用［26］。但對于術(shù)前合并慢性腎臟?。–KD）的患者，DEX對腎臟的保護(hù)受到一定的限制，僅對1級及2級的CKD表現(xiàn)出保護(hù)作用［27］。對于作用機(jī)制的進(jìn)一步研究提示，DEX可以通過抑制血管加壓素（AVP）增加腎血流量發(fā)揮抗利尿作用，還可以通過非AVP依賴途徑增強(qiáng)腎小管內(nèi)滲透壓加強(qiáng)腎小球?yàn)V過率，發(fā)揮腎臟的保護(hù)功能［28］。DEX也通過介導(dǎo)腎臟α2-AR來減少兒茶酚胺的釋放，保持腎臟血流的灌注來清除造影劑對腎臟的毒性損害［29］。

3 右美托咪定臨床使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)

3.1 常見不良反應(yīng) DEX的副作用主要表現(xiàn)在對心血管系統(tǒng)的影響上。靜脈注射DEX過快或者劑量過大時(shí)，可誘發(fā)血壓及心率的大幅波動。但對血壓的影響表現(xiàn)出典型的雙相效應(yīng)，即初期因血藥濃度較低血壓呈現(xiàn)下降趨勢，血藥濃度升高后可作用于血管平滑肌中α2B-受體（α2B-AR）促進(jìn)周圍血管收縮，導(dǎo)致高血壓。DEX對心率的影響則表現(xiàn)為劑量依賴性的心動過緩，主要依靠降低交感神經(jīng)張力，同時(shí)增強(qiáng)壓力感受性反射和迷走神經(jīng)活動來介導(dǎo)［30］。因此，對于老年及嚴(yán)重心功能不全的患者，應(yīng)注意劑量和注射的速度，需警惕DEX導(dǎo)致的嚴(yán)重心動過緩和心搏驟停［31］。

DEX對呼吸影響輕微。有研究認(rèn)為，即使血藥濃度高達(dá)2.4 ng/mL，DEX僅僅在健康受試者中產(chǎn)生最低程度呼吸抑制［7］。但是，在臨床上依然要警惕DEX可能削弱呼吸系統(tǒng)對低氧和高碳酸血癥的反應(yīng)，尤其是應(yīng)用于老年患者［32］。此外，臨床上要警惕DEX聯(lián)用其他對呼吸有抑制作用的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，不排除因呼吸抑制的協(xié)同性，導(dǎo)致呼吸抑制甚至?xí)和０l(fā)生的可能性。

3.2 影響機(jī)體的腫瘤免疫 近年來，圍術(shù)期相關(guān)因素及手術(shù)麻醉和鎮(zhèn)痛方式的選擇對腫瘤患者預(yù)后的影響越來越受到關(guān)注。DEX可能通過影響腫瘤本身及腫瘤微環(huán)境參與了機(jī)體多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的基礎(chǔ)研究顯示，催乳素信號通路（PRLR-JAKSTAT5）可能是DEX調(diào)控乳腺癌發(fā)展的靶通路之一［33］。另一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌的基礎(chǔ)研究表明，DEX可劑量依賴性促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MB-231）的生物學(xué)活性包括增殖、遷移及侵襲，而ERK通路可能是關(guān)鍵機(jī)制之一［34］。在胃腸道腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，DEX可能通過PI3K/Akt通路劑量依賴性促進(jìn)胃腸道腫瘤的發(fā)展［35］。在對肺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的研究則指出，DEX對肺癌生物學(xué)活性調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制可能是促進(jìn)增殖相關(guān)蛋白（Cyclin D和Ki-67）和抗凋亡相關(guān)蛋白（Bcl-2和BclxL）的表達(dá)［36］。在對肝癌的研究發(fā)現(xiàn)，DEX可能通過α2受體介導(dǎo)上調(diào)HIF-1α/VEGF表達(dá)進(jìn)而產(chǎn)生促人肝癌血管生成和血管擬態(tài)形成作用［37］。

有較多研究認(rèn)為，DEX通過多種機(jī)制對部分類型腫瘤細(xì)胞發(fā)揮反常的抑癌作用。有研究認(rèn)為，DEX可通過上調(diào) miR-130a和抑制EGR1表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)人肝癌細(xì)胞凋亡、抑制人肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的作用［38］。其他研究則發(fā)現(xiàn)：DEX可降低食道癌細(xì)胞中人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表達(dá)，從而抑制食道癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換，促進(jìn)EC細(xì)胞凋亡［39］。關(guān)于慢性炎癥和腫瘤關(guān)系的研究表明，慢性炎癥和微血管生成可促進(jìn)腫瘤基質(zhì)的降解和重塑，以及腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)活性。DEX可通過抑制腫瘤患者多種炎癥信號分子的釋放和表達(dá)來發(fā)揮抑癌作用，對癌癥患者術(shù)后的轉(zhuǎn)歸起到積極意義［40］。

綜上，DEX對腫瘤的作用可能因腫瘤類型而存在差異。原因之一可能是腫瘤特性的差異，也可能是過程中其他因素如藥物、心理等產(chǎn)生的綜合作用的結(jié)果。DEX腫瘤免疫的作用可能也存在著“微觀”與“宏觀”的差異，如雖表現(xiàn)為細(xì)胞水平對癌細(xì)胞的抑制，但伴隨著疾病的不良預(yù)后，表明其臨床作用可能取決于整體的臨床背景。目前，相關(guān)機(jī)制仍有待于臨床和基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步充實(shí)。

4 小結(jié)與展望

作為α2-AR近乎完全的特異性激動劑，右美托咪定在臨床鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗炎、抗交感以及器官保護(hù)等方面應(yīng)用十分廣泛，且由于DEX相對較高的安全性，DEX在臨床上出現(xiàn)很多超說明書的使用。然而，在DEX較理想的藥理學(xué)特性以及較高安全性的同時(shí)，需警惕DEX在心血管、呼吸抑制以及腫瘤免疫等方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)，避免造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)；因此，進(jìn)一步深入探討DEX的潛在風(fēng)險(xiǎn)、加強(qiáng)DEX臨床使用的合理合規(guī)十分必要而且必然。