血栓彈力圖在產(chǎn)科應用的研究進展

王霞紅 朱玉婷 徐先明

血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)可以全面反映血液凝固及溶解的全過程，能夠幫助分析凝血功能異常的直接原因，已被廣泛地應用于心血管疾病、圍手術(shù)期、高血栓栓塞風險事件、ICU等情況下凝血-纖溶功能的監(jiān)測。有研究[1-3]報道顯示，與傳統(tǒng)凝血檢測(conventional coagulation test，CCT)相比，TEG更具應用優(yōu)勢。近10年來，TEG監(jiān)測在產(chǎn)科領(lǐng)域中逐漸開展，但目前其應用有限，本文就TEG在產(chǎn)科領(lǐng)域中的應用進展進行綜述。

1 CCT相關(guān)指標

CCT使用的標本是全血離心獲得的血漿，相關(guān)檢測指標包括APTT、PT、凝血酶時間(thrombin time，TT)及纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)。APTT和PT分別是反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和外源性凝血系統(tǒng)的靈敏指標，TT是病理性抗凝物質(zhì)及異常纖溶的篩查指標。因此，CCT能夠反映凝血過程的啟動項，并且每一項指標能夠反映凝血過程的某個環(huán)節(jié)。

2 TEG相關(guān)指標

1948年德國Hellmut Harter博士首次報道了TEG，TEG是應用TEG分析儀，短時間內(nèi)用3 mL全血在37 ℃的檢測條件下動態(tài)模擬體內(nèi)凝血過程和纖溶過程。TEG常用的指標中，R值即凝血反應時間，是從測試開始至初始纖維蛋白形成的時間，反映內(nèi)源性、外源性凝血途徑中凝血因子的水平和活性，體現(xiàn)了凝血啟動過程中凝血因子的綜合作用結(jié)果。R值的正常參考值為5～8 min，R值增大提示凝血因子含量不足或存在外源性抗凝劑，機體處于低凝狀態(tài)，有出血傾向；R值降低則提示凝血因子含量過多或活性增強，存在血栓形成風險。K值即形成穩(wěn)定血凝塊所需的時間，是從血栓形成至TEG波幅達到20 mm的時間，主要與Fbg水平相關(guān)，而血小板計數(shù)對K值的影響較小。K值的正常參考值為1～3 min，K值縮短提示Fbg異常增多，存在血栓形成風險，反之K值延長提示Fbg減少，有出血傾向。α角即形成血凝塊的最大速度，是從曲線分叉至最大切線的角度K值所對應的曲線點和X軸形成的夾角，主要反映Fbg的功能。α角的正常參考值為53o～72o；>72o提示Fbg增高，凝血功能增強；<53o提示Fbg減少，凝血功能減弱。MA值即血凝塊的最大強度和穩(wěn)定性，是TEG曲線中最大波幅，主要受血小板數(shù)量及功能影響。MA值的正常參考值為50～70 min，MA值增大提示血小板數(shù)量增多或活性增強，有血栓形成風險，反之MA值減少提示血小板數(shù)量減少或活性減弱，有出血傾向。CI值即凝血功能綜合指數(shù)，可用于個體總體凝血狀態(tài)的評價。CI值的正常參考值為-3～3，CI值<-3表示低凝狀態(tài)，CI值>3表示高凝狀態(tài)。LY30值即血凝塊消融或減少的速率，是MA值形成后30 min波幅下降的百分率。LY30的正常參考值為0～7.5%，若LY30值>7.5%，提示個體處于高纖溶狀態(tài)，即纖溶亢進。

3 TEG與CCT的功能比較

通過對比TEG與CCT的相關(guān)指標，不難發(fā)現(xiàn)兩者的不同之處，TEG是用全血進行檢測，而CCT是用離心后的血漿進行檢測，因此CCT中缺乏紅細胞、白細胞和血小板等重要的血液成分，而這些成分在正常的凝血功能中發(fā)揮著巨大的作用。另外，TEG要求在37 ℃時進行檢測，而CCT檢測無溫度要求，由于各種血液成分在不同溫度下發(fā)生反應的結(jié)果有所不同，所以從更好地模擬人體的基本情況角度，TEG更符合人體的生理狀態(tài)，其檢測結(jié)果更能反映人體的真實情況。從指導臨床的及時性來看，TEG可以在短時間內(nèi)得到檢測報告，而CCT的檢測結(jié)果報告需要耗時60 min，因此CCT不利于快速、及時地指導臨床處理，尤其在臨床搶救危重患者分秒必爭的時刻，其可能存在延誤診治時機的致命不足。

血液中各種成分在凝血-纖溶的過程中不是孤立地發(fā)揮作用，而是彼此交互地發(fā)揮作用，而CCT不能體現(xiàn)這種聯(lián)合作用。在CCT相關(guān)指標中，F(xiàn)bg僅反映了其含量，而在實際人體的凝血-纖溶過程中，F(xiàn)bg功能是否正常至關(guān)重要。Fbg不僅在凝血過程中起到凝血酶底物的作用，而且在抗凝系統(tǒng)中受纖溶酶作用分解為多種具有生理活性的小片段，還在血小板凝聚過程中與血小板表面糖蛋白結(jié)合介導血小板聚集，因此Fbg作為凝血功能的媒介具有多功能性，此多功能性在TEG檢測中能夠得到綜合體現(xiàn)。另外，在TEG相關(guān)指標中，MA值不僅反映了血小板的數(shù)量及功能，也反映了血小板與凝血因子之間的相互影響，原因是凝血酶作為血小板最重要的激活劑，其生成量是否充分決定著血小板的活化程度，而CCT指標不能反映血小板的數(shù)量與活性。

從檢測結(jié)果的全面性來看，CCT的檢測結(jié)果不能提供血凝塊的強度、凝血因子之間的相互作用、血小板的功能和纖溶功能；而TEG的檢測結(jié)果可以反映凝血過程中血凝塊的形成速度、血凝塊的堅固性和彈力度、血凝塊的穩(wěn)定性及血凝塊的溶解狀態(tài)，同時能夠動態(tài)評估血小板與凝血級聯(lián)反應，以及白細胞、紅細胞等對血漿因子活動的影響，因此TEG從全局的角度闡釋了血液凝固-纖溶的動態(tài)變化[4-6]。

在CCT相關(guān)指標中，雖然TT是反映異常纖溶的指標，但其不能進一步辨別纖溶，而通過TEG的檢測結(jié)果能夠為臨床提供精確原因從而指導治療。在TEG相關(guān)指標中，若LY30值>7.5%同時伴有CI值≤1提示原發(fā)性纖溶亢進，需要使用抗纖溶藥物予以糾正；若LY30值>7.5%同時伴有CI值≥3則提示繼發(fā)性纖溶亢進，需要使用抗凝藥物進行糾正。因此，根據(jù)TEG的相關(guān)參數(shù)能夠判斷凝血活動中凝血因子、血小板、纖維蛋白、纖維蛋白溶解的異常情況，有助于分析凝血功能異常的直接原因[7-8]，從而幫助臨床醫(yī)師采用正確的干預措施。正是因為TEG在凝血-纖溶檢測方面相較于CCT有更大的優(yōu)勢，目前產(chǎn)科正在逐步開展TEG。

4 TEG在產(chǎn)科中的應用進展

4.1 在產(chǎn)后出血中的應用進展 產(chǎn)后出血是導致孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，及時地發(fā)現(xiàn)凝血-纖溶異常的原因并積極地進行出血管理有助于挽救患者的生命。研究[9]證實，在產(chǎn)后大出血期間，TEG監(jiān)測能夠快速、可靠地檢出纖維蛋白的降低及血小板的減少，有助于醫(yī)師及時診斷凝血功能障礙并給予適當?shù)妮斞С种委煟€能夠指導成分輸血并減少血液制品的使用，從而降低患者的病死率、再手術(shù)率及出血率。Wang等[10]報道了1例陰道分娩的嚴重產(chǎn)后出血患者，經(jīng)過大量輸血及各種保守治療無效后切除子宮，但是患者術(shù)后仍然反復發(fā)生不明原因的持續(xù)性腹腔及陰道出血。該患者CCT各項指標均異常，但根據(jù)這些指標的變化不能判斷持續(xù)性出血的原因，后經(jīng)TEG檢測發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在肝素反應，進一步推導出患者體內(nèi)有內(nèi)源性肝素樣物質(zhì)，最終通過輸注魚精蛋白徹底止血挽救了患者的生命。

早在2014年，《產(chǎn)后出血評估和管理的國際專家小組共識》[11]即明確指出，在條件允許的情況下發(fā)生產(chǎn)后出血后應進行TEG監(jiān)測，每45～60 min檢測1次，直至異常出血得到控制，并且可根據(jù)TEG監(jiān)測結(jié)果指導血制品的輸注。2015年ASA指南推薦TEG作為剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)后出血治療的評估工具[12]。2019年歐洲創(chuàng)傷指南推薦應用TEG指導圍產(chǎn)期嚴重出血的處理[13]。

以上的研究結(jié)果和指南推薦提示，在臨床工作中有條件的醫(yī)院可以將TEG檢測納入初診建卡的檢查項目，通過對比排查及時發(fā)現(xiàn)一些CCT不能發(fā)現(xiàn)、可能致命的異常情況，從而提醒臨床醫(yī)師提前做好預防產(chǎn)后出血發(fā)生的基礎(chǔ)工作。在分娩過程中產(chǎn)婦一旦發(fā)生產(chǎn)后出血，臨床更應該將TEG作為首要的檢測項目，通過對比產(chǎn)后出血時TEG的檢測結(jié)果與初診建卡時TEG的檢測結(jié)果，結(jié)合患者發(fā)生產(chǎn)后出血時的癥狀和體征進行綜合分析，及時發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生產(chǎn)后出血的原因和環(huán)節(jié)，從而督促臨床及時地開展針對性的治療工作，正確地選擇血液制品輸注的品種及數(shù)量，從根本上解決不明原因盲目治療、不明目標盲目輸血等問題，進一步保障孕產(chǎn)婦的生命安全和提高產(chǎn)科救治質(zhì)量。

4.2 在凝血功能亢進疾病中的應用進展 妊娠期由于凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)發(fā)生變化，使孕產(chǎn)婦處于生理性高凝狀態(tài)，胎盤剝離面形成血栓以減少產(chǎn)后出血的發(fā)生風險，但是病理性高凝狀態(tài)則具有一定程度的危害性，嚴重者可威脅母嬰生命。妊娠糖尿病及妊娠高血壓患者均存在病理性高凝狀態(tài)，需要臨床通過有效的檢測手段及早地發(fā)現(xiàn)并及時地進行干預。

妊娠高血壓患者的發(fā)病機制是子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細胞重鑄障礙，導致胎盤缺血、缺氧而釋放多種胎盤因子入血，從而促使炎癥反應發(fā)生及血管內(nèi)皮損傷，激活血小板、凝血因子及凝血級聯(lián)反應，最終導致妊娠高血壓患者發(fā)生凝血功能亢進。Murray等[14]對28例正常血壓孕婦和31例子癇前期孕婦的CCT和TEG檢測結(jié)果進行比較發(fā)現(xiàn)，在CCT不能顯示兩者凝血功能差異的情況下，TEG顯示子癇前期孕婦的MA值和CI值較正常血壓孕婦明顯升高，凝血功能明顯增強。He等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在不同程度的子癇前期患者之間，重度子癇前期患者的R值和K值均顯著低于輕度子癇前期患者，CI值和α角均顯著高于輕度子癇前期患者，而且K值和CI值對不同程度子癇前期之間的鑒別具有較高的靈敏度和特異度；同時He等對不同程度子癇前期患者的CCT和血小板計數(shù)進行了比較，結(jié)果顯示CCT和血小板計數(shù)在重度子癇前期患者與輕度子癇前期患者之間的差異無統(tǒng)計學意義，認為TEG在妊娠高血壓的高凝狀態(tài)診斷方面優(yōu)于CCT。

妊娠糖尿病患者的高凝狀態(tài)是由長期高血糖刺激引起的，高血糖可導致機體出現(xiàn)血管內(nèi)皮受損、血液成分及比例失調(diào)、凝血因子及纖維蛋白合成增加、血小板活化異常、纖維蛋白溶解活性異常，從而表現(xiàn)為凝血功能亢進。研究[16]顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的MA值增大，且糖化血紅蛋白水平與MA值密切相關(guān)，MA值越大，糖化血紅蛋白水平越高，血糖控制越不理想。通過分析大量的臨床數(shù)據(jù)還可以發(fā)現(xiàn)，CCT相關(guān)參數(shù)在正常妊娠孕婦與妊娠糖尿病患者之間的差異無統(tǒng)計學意義，因此認為TEG在妊娠糖尿病的高凝狀態(tài)診斷方面優(yōu)于CCT。

以上探討結(jié)果提示，CCT指標不能很好地監(jiān)測妊娠高血壓和妊娠糖尿病患者的凝血功能狀態(tài)，TEG參數(shù)是CCT的有效補充，可以較CCT更靈敏、更早地發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓和妊娠糖尿病患者的凝血功能異常。此外，根據(jù)TEG參數(shù)能夠有效判斷疾病的嚴重程度，因此TEG參數(shù)可作為反映凝血功能亢進發(fā)病早期的標志物，對于類似疾病可以早期開展TEG檢測并動態(tài)觀察其變化，以準確評估疾病的進展情況。

4.3 在產(chǎn)科其他方面的應用進展 有學者將TEG用于研究低分子肝素預防劑量對妊娠期和產(chǎn)褥期凝血功能的影響，該研究[17]分別在注射低分子肝素前及注射低分子肝素后4、8和10 h采集血液標本，檢測發(fā)現(xiàn)所有標本的R值、K值、α角及MA值均無明顯變化，證實了指南中在神經(jīng)阻滯前10～12 h及拔除硬膜外導管后10～12 h可以常規(guī)應用低分子肝素的建議。還有將TEG用于妊娠合并血小板減少疾病以了解妊娠期血小板減少的安全范圍，用于妊娠期纖溶疾病以指導氨甲環(huán)酸的使用時機等的報道[18]。

TEG在產(chǎn)科臨床應用中的價值已經(jīng)得到一定肯定，但其在產(chǎn)科的應用仍然有限，因為TEG也存在一定的局限性，如TEG無法模擬血管內(nèi)皮細胞等血管壁相關(guān)因素對凝血過程的影響。目前廠家提供的TEG各指標的正常參考值范圍主要基于國外研究報道，我國尚無基于大型臨床試驗的統(tǒng)一標準，目前研究人員正在推陳出新，研發(fā)更完善的TEG檢測系統(tǒng)，期待新一代檢測系統(tǒng)能夠更好地服務于患者。

5 小 結(jié)

CCT指標僅能夠針對血栓形成過程中某個特定階段或某些特定成分進行判斷，無法動態(tài)地監(jiān)測血栓形成的全過程、血塊凝固的強度及凝血因子與血小板、Fbg之間的交互作用，更無法動態(tài)反映纖維蛋白溶解過程。而TEG指標可兼顧血液中的其他成分，如血細胞及血小板等的相互影響，血凝塊形成的速度、強度、穩(wěn)定性，F(xiàn)bg、血小板的數(shù)量和質(zhì)量，以及纖維蛋白溶解等因素，因此與CCT相比，TEG可在不需要單獨分析各種凝血成分的情況下對凝血-纖溶功能進行更全面的評估，值得在產(chǎn)科推廣應用。