RS3PE綜合征的研究進展

于江銳　閆慧明

【摘 要】 血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫（RS3PE）綜合征病理機制尚不清楚。由于缺乏對疾病的詳細(xì)了解，許多病例未被診斷；同時，由于對疾病的管理滯后，最終導(dǎo)致患者嚴(yán)重殘疾，終身痛苦。通過近幾十年醫(yī)學(xué)界的不斷努力，人們漸漸發(fā)現(xiàn)了一些生物標(biāo)志物如基質(zhì)金屬蛋白酶-3、血管內(nèi)皮生長因子在RS3PE綜合征活動度及預(yù)后評估方面的價值。RS3PE綜合征最有效的治療方式為口服糖皮質(zhì)激素，可使血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶明顯下降或至正常。RS3PE綜合征與其他風(fēng)濕病較難鑒別，亦常與腫瘤發(fā)生相關(guān)，影像學(xué)檢查對排除腫瘤有一定的價值。

【關(guān)鍵詞】 RS3PE；風(fēng)濕??；基質(zhì)金屬蛋白酶-3；血管內(nèi)皮生長因子；研究進展

血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫（remitting seronegative symmetrical synovitis withpitting edema，RS3PE）綜合征由McCarty于1985年首次描述，是一種罕見的炎癥綜合征，其特征是突然發(fā)作的腫脹和遠(yuǎn)端肢體的點狀水腫［1-3］。目前報道的RS3PE綜合征患病率為0.09%，老年男性多發(fā)［4］。RS3PE綜合征也被稱為腫脹水腫手綜合征或遠(yuǎn)端肢體腫脹伴凹陷性水腫。就臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)志物和治療而言，RS3PE綜合征存在一定程度的異質(zhì)性［5-6］。其診斷標(biāo)準(zhǔn)于1997年由奧利弗提出，沿用至今［7］。①雙手和（或）雙足凹陷性水腫；②突發(fā)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎；③年齡＞50歲；④類風(fēng)濕因子（RF）陰性；⑤影像學(xué)沒有關(guān)節(jié)侵蝕。

1 RS3PE綜合征與實驗室檢查

與其他炎癥性疾病病理學(xué)一樣，RS3PE綜合征患者的急性期反應(yīng)物如紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）顯著升高，同時研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-3）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）也明顯升高［8-10］。研究發(fā)現(xiàn)，88%的患者ESR升高，而100%的患者CRP升高［11］。這些血清學(xué)標(biāo)志物在診斷中起支持作用，并有助于預(yù)測預(yù)后。有研究指出，疾病控制不佳的患者初始CRP水平明顯較高［12］。副腫瘤RS3PE綜合征患者血清MMP-3水平顯著高于無腫瘤患者［13］。因此，人們認(rèn)為高血清MMP-3是副腫瘤綜合征的高度特征［14］。同時，文獻報道VEGF綜合征在100%的患者中升高。相對于其他結(jié)締組織疾病，VEGF似乎與RE3PE的特異性相關(guān)［15］。然而，2016年的一項研究表明，VEGF不應(yīng)與任何特定的風(fēng)濕病相關(guān)，而是炎癥性風(fēng)濕病的標(biāo)志物［16］。

1.1 MMP-3在預(yù)測RS3PE綜合征的活動度和判斷其與腫瘤相關(guān)性的價值 MMP-3可能預(yù)測RS3PE綜合征的活動度。RS3PE綜合征與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，MMP-3似乎對RS3PE綜合征患者發(fā)生腫瘤的預(yù)測更有意義［17-18］。1例71歲女性RS3PE綜合征患者MMP-3水平高，經(jīng)潑尼松龍治療1周后，關(guān)節(jié)疼痛幾乎完全消除，CRP下降至正常；然而，手僵硬持續(xù)，MMP-3水平仍然很高；在加大潑尼松龍劑量治療開始后20 d，MMP-3恢復(fù)正常［19］。說明MMP-3比CRP更能反映RS3PE綜合征癥狀，MMP-3似乎對RS3PE綜合征癥狀更為敏感。RS3PE綜合征常與癌癥的發(fā)生相關(guān)，有回顧性和前瞻性研究認(rèn)為，RS3PE綜合征相關(guān)的惡性率可能高達54%，既往其他研究的惡性率也是31%～40%［20-22］。與無惡性腫瘤的RS3PE綜合征相比，惡性腫瘤患者對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)較差，且有更明顯的全身癥狀。腫瘤切除后，RS3PE綜合征的癥狀和體征可能改善［23-24］。一項對33例RS3PE綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，有8例在RS3PE綜合征出現(xiàn)癥狀后2年內(nèi)發(fā)展為癌癥。這8例患者血清MMP-3水平（中位數(shù)437.3 ng·mL^-1）顯著高于未發(fā)展為癌癥的患者（中位數(shù)114.7 ng·mL^-1）［25］。該研究認(rèn)為，高血清MMP-3是副腫瘤RS3PE綜合征患者的特征。ORIGUCHI等［26］報道顯示，1例77歲的男性RS3PE綜合征患者血清MMP-3增高（720.1 ng·mL^-1），由于RS3PE綜合征常與惡性腫瘤相關(guān)，患者接受了計算機斷層掃描（CT）檢查，結(jié)果顯示右下葉有一個2.5 cm×2.3 cm的結(jié)節(jié)，后續(xù)右下肺葉切除術(shù)，病理診斷為原發(fā)性肺癌（腺泡為主的腺癌），腫瘤組織免疫染色僅在癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了MMP-3，而VEGF輕微染色，血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）未發(fā)現(xiàn)。血清MMP-3水平可能預(yù)測RS3PE綜合征的活動度，且比CRP更敏感。

1.2 VEGF在預(yù)測RS3PE綜合征和判斷其活動性的價值 RS3PE綜合征患者的血清VEGF水平顯著升高，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后降低，提示VEGF可能在本病中發(fā)揮作用［27］。RS3PE綜合征患者外周血VEGF水平明顯高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者和健康人群，糖皮質(zhì)激素治療RS3PE綜合征可抑制VEGF的表達。因此，檢測血清VEGF水平可能有助于RS3PE綜合征的診斷［28-29］。一項研究中，3例RS3PE綜合征患者糖皮質(zhì)激素治療后VEGF水平下降61%。另據(jù)報道，多巴胺D2激動劑停用后會導(dǎo)致水腫，推測多巴胺D2激動劑可以抑制VEGF，這更進一步說明VEGF與RS3PE綜合征存在相關(guān)性［30］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，1例典型的RS3PE綜合征患者IL-6、VEGF、MMP-3水平顯著升高，治療后顯著下降，影像學(xué)Ga-67顯像顯示四肢關(guān)節(jié)的多處攝取對稱增加，動態(tài)MRI顯示雙手腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)滑膜炎及伸屈肌腱腱鞘炎，手腳USG檢測到背部滑膜炎和皮下水腫；該研究認(rèn)為，滑膜組織是RS3PE綜合征的主要炎癥來源；IL-6和VEGF可能來自滑膜組織，被認(rèn)為是RS3PE綜合征發(fā)生的重要因素［31］。另一項臨床事件發(fā)生順序提示，骨髓增生異常綜合征（MDS）介導(dǎo)的包括炎癥因子誘導(dǎo)在內(nèi)的免疫異?？赡苁荕DS與RS3PE綜合征相關(guān)的原因，患者血清CRP、IL-6、VEGF水平升高；低劑量糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯減輕，血清VEGF水平也在降低［32］。小樣本研究中血清VEGF水平在RS3PE綜合征、RA、SLE、混合性結(jié)締組織病、多發(fā)性肌炎/皮肌炎中分別為：（2 223.3±156.3） pg·mL^-1、（711.0±401.7） pg·mL^-1、（309.9±140.6）pg·mL^-1、（682.3±575.0）pg·mL^-1、（324.2±188.9）pg·mL^-1［33］。1例85歲中毒性休克綜合征（TSS）患者被診斷為RS3PE綜合征，其血清MMP-3（199.6 ng·mL^-1，參考值≤123.8 ng·mL^-1）和VEGF（191 pg·mL^-1，參考值≤38.3 pg·mL^-1）水平升高，給予口服潑尼松龍治療，1個月后血清VEGF水平恢復(fù)到34.5 pg·mL^-1；1年后患者雖已停止服用潑尼松龍，但RS3PE綜合征未復(fù)發(fā)；該例發(fā)病機制可能是TSS導(dǎo)致血中VEGF升高，從而出現(xiàn)RS3PE綜合征［34-35］。這些似乎說明，升高的VEGF預(yù)測RS3PE綜合征的發(fā)生具有重要臨床意義，且可根據(jù)其升高水平，與其他難區(qū)分的疾病進行鑒別；同時，VEGF水平也是判斷RS3PE綜合征活動性的可靠指標(biāo)。

2 RS3PE綜合征與影像學(xué)檢查

臨床中，無論是住院患者還是門診患者，RS3PE綜合征最常用的檢查方式是X線［36］。X線檢查結(jié)果通常對RS3PE綜合征無特異性，但可能有助于排除關(guān)節(jié)受累的其他病變。在X線片上沒有RS3PE綜合征的關(guān)節(jié)侵蝕。MRI可能有助于確定診斷；但由于成本和可用性，其使用受到限制。RS3PE綜合征的首選成像方式是彩色多普勒超聲，由于其能夠檢測肌腱和關(guān)節(jié)中的血管增生，從而促進滑膜增生或滲出的分化，因此被認(rèn)為優(yōu)于其他成像方式。它也是一種可靠、容易獲得和成本效益高的放射評估方式［37］。

3 RS3PE綜合征標(biāo)準(zhǔn)治療和個案治療策略

RS3PE綜合征的標(biāo)準(zhǔn)治療方案通常包括非甾體抗炎藥、水楊酸鹽、羥基氯喹和糖皮質(zhì)激素等藥物［38］。目前的普遍共識廣泛支持使用口服糖皮質(zhì)激素作為最初和最有效的治療方式。根據(jù)臨床表現(xiàn)，其他治療方案可能幫助緩解癥狀［39］。根據(jù)分析，所有孤立病例對糖皮質(zhì)激素均呈陽性反應(yīng)。KARMACHARYA等［40］研究顯示，大多數(shù)患者對中等劑量糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，與惡性腫瘤相關(guān)的RS3PE合征可以使用更大劑量的糖皮質(zhì)激素治療，對331例患者進行的薈萃分析表明，RS3PE綜合征和并發(fā)惡性腫瘤的患者需要更高劑量的醋酸潑尼松。研究發(fā)現(xiàn)，2例患有RS3PE綜合征的肺癌患者在單獨使用糖皮質(zhì)激素治療時無法達到完全緩解；然而，當(dāng)其中1例患者開始使用彭布羅利珠單抗進行化療時，情況明顯改善［41］。另1例患者僅對糖皮質(zhì)激素有部分反應(yīng)，但在癌癥手術(shù)治療后4 d完全緩解［42］。相反，1例骨髓發(fā)育不良患者經(jīng)2周糖皮質(zhì)激素治療后RS3PE綜合征完全緩解。藥物治療觸發(fā)的RS3PE綜合征對停藥或添加糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好［43］?？偟膩碚f，當(dāng)患者接受糖皮質(zhì)激素治療，停藥后，癥狀顯著改善。

4 RS3PE綜合征與其他風(fēng)濕病的關(guān)系

RS3PE綜合征的臨床特征與其他風(fēng)濕病如RA和風(fēng)濕性多肌痛（PMR）重疊［44］。起初，一些臨床醫(yī)生認(rèn)為RS3PE綜合征是RA的一個亞型，而其他人則認(rèn)為它是PMR的一種亞型［45］。然而，HORAI等［46］得出結(jié)論，RS3PE綜合征是一個獨立的疾病，因為它總是表現(xiàn)為點狀水腫、RF陰性、無骨侵蝕，缺乏人類白細(xì)胞抗原-DRB1基因型（常見于RA），對小劑量糖皮質(zhì)激素有良好的治療反應(yīng)。RS3PE綜合征尚未被證明是PMR的一種亞型，但確實有一些相似之處，例如，在老年人群中出現(xiàn)，發(fā)病突然，表現(xiàn)對稱，對低劑量糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。痛風(fēng)和銀屑病關(guān)節(jié)炎也有29例發(fā)生RS3PE綜合征的報道［47-48］。

5 結(jié) 語

RS3PE綜合征為肢體遠(yuǎn)端對稱性滑膜炎，老年男性常見突發(fā)性點狀水腫。最常見于腕關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)，也可見于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等其他關(guān)節(jié)受累。盡管RS3PE綜合征可能與其他風(fēng)濕病如RA和PMR有相同的臨床表現(xiàn)，但它被認(rèn)為是一個獨特的臨床實體。大多數(shù)患者的炎癥標(biāo)志物會升高，初始CRP水平升高表明疾病控制不佳。RS3PE綜合征的治療方案可能會使癥狀緩解，并可能促進疾病消退，包括開始使用糖皮質(zhì)激素或治療潛在的病理學(xué)。由于缺乏關(guān)于病理學(xué)的文獻，往往延誤疾病的診斷和治療。血清VEGF和MMP-3水平在糖皮質(zhì)激素治療后會明顯下降甚至回落至正常，說明兩者對RS3PE綜合征活動性的評估具有很大的參考價值。VEGF和MMP-3可能與RS3PE綜合征患者出現(xiàn)的滑膜炎相關(guān)。然而，RS3PE綜合征與其他免疫系統(tǒng)疾病較難鑒別，其他疾病VEGF水平也會升高，目前尚無充足的研究證明VEGF在RS3PE綜合征與其他疾病中升高水平是否有差別。RS3PE綜合征常與腫瘤發(fā)生相關(guān)，MMP-3似乎在預(yù)測此方面價值不可忽視。RS3PE綜合征患者血清MMP-3水平持續(xù)升高，對于糖皮質(zhì)激素治療不能下降的患者，進行影像學(xué)檢查以排除是否存在腫瘤似乎是有必要的。然而，與VEGF水平一樣，升高多少才具備鑒別的診斷價值，目前亦尚無定論。

參考文獻

［1］ 田真，趙義.50例緩和性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征的臨床特點分析［J］.臨床內(nèi)科雜志，2019，36（7）：472-475.

［2］ 王麗芳，劉偉，董鵬，等.緩和性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征患者抗骨質(zhì)疏松治療價值初探［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2020，24（12）：817-819.

［3］ ALBA GAGO I，VICENTE L?PEZ O，P?REZ ALONSO-CASTRILLO M.RS3PE：a presentation of a case［J］.Aten Primaria，2021，53（3）：101978-101980.

［4］ LAKHMALLA M，DAHIYA DS，KICHLOO A，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema：a review［J］.J Investig Med，2021，69（1）：86-90.

［5］ 楊利玲，易旭，劉娟，等.緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征一例［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2019，5（17）：1340-1341.

［6］ LAW J，NAUKA PC，NGUYEN A，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema （RS3PE）associated with DPP-4 inhibitor［J］.Am J Med，2021，134（7）：e412-e414.

［7］ KYOTANI M，KENZAKA T，NISHIO R，et al.RS3PE syndrome developing during the course of probable toxic shock syndrome：a case report［J］.BMC Infect Dis，2018，18（1）：174-183.

［8］ KENZAKA T.The relationship between remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema and vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase 3［J］.Intern Med，2020，59（8）：1021-1022.

［9］ 黃娟，孟環(huán)宇，王麗靜，等.緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫并肺癌一例及文獻附子［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2021，43（1）：149-152.

［10］ YAJIMA S，OOEDA T，INOUE M，et al.Paraneoplastic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE），improved following surgical resection of prostatic carcinoma：a case report［J］.Urol Case Rep，2020，32（3）：101232-101236.

［11］ ORIGUCHI T，ARIMA K，UMEDA M，et al.Clinical outcomes in the first year of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）syndrome［J］.Mod Rheumatol，2017，27（1）：150-154.

［12］ TANI K，KAWAMINAMI S，OKURA Y，et al.Predictive factors associated with the therapeutic response in patients with polymyalgia rheumatica and remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome［J］.J Med Invest，2019，66（1/2）：112-118.

［13］ ORIGUCHI T，ARIMA K，KAWASHIRI SY，et al.High serum matrix metalloproteinase 3 is characteristic of patients with paraneoplastic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome［J］.Mod Rheumatol，2012，22（4）：584-588.

［14］ YANAI H，YOSHIDA H，TADA N.Clinical，radiological，and biochemical characteristics in patients with diseases mimicking polymyalgia rheumatica［J］.Clin Interv Aging，2009，4（12）：391-395.

［15］ ARIMA K，ORIGUCHI T，TAMAI M，et al.RS3PE syndrome presenting as vascular endothelial growth factor associated disorder［J］.Ann Rheum Dis，2005，64（11）：1653-1655.

［16］ SMETS P，DEVAUCHELLE-PENSEC V，ROUZAIRE PO，et al.Vascular endothelial growth factor levels and rheumatic diseases of the elderly［J］.Arthritis Res Ther，2016，18（1）：283-292.

［17］ KATO T，UBARA Y，SAWA N，et al.An abrupt onset of seropositive polyarthritis with prominent distal tenosynovitis concomitant with bronochiolitis obliterans organizing pneumonia（BOOP）：consideration of the relationship with RS3PE syndrome［J］.Intern Med，2004，43（2）：143-147.

［18］ 張忠奎，彭建明，王駿.緩和性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征一例并文獻復(fù)習(xí)［J］.實用皮膚病學(xué)雜志，2012，5（3）：135-137.

［19］ KENZAKA T，GODA K.Serum matrix metalloproteinase 3 in detecting remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome：a case report［J］.World J Clin Cases，2018，6（5）：84-87.

［20］ MANGER B，SCHETT G.Paraneoplastic syndromes in rheumatology［J］.Nat Rev Rheumatol，2014，10（11）：662-670.

［21］ GISSEROT O，CR?MADES S，LANDAIS C，et al.RS3PE revealing recurrent non-Hodgkin's lymph-oma［J］.Joint Bone Spine，2004，71（5）：424-426.

［22］ 王勇，李鴻斌，肖鎮(zhèn).緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征二例報告［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2008，2（1）：66-68.

［23］ 謝偉林，王培珍.RS3PE綜合征8例臨床及MRI特點分析［J］.人民軍醫(yī)，2019，62（2）：173-175.

［24］ 黃娟，孟環(huán)宇，王麗靜，等.緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫并肺癌一例及文獻復(fù)習(xí)［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2021，43（1）：149-152.

［25］ FERRAO C，F(xiàn)ARIA RM，F(xiàn)ARRAJOTA P，et al.Lucky to meet RS3PE［J］.BMJ Case Rep，2013，7（1）：1-8.

［26］ ORIGUCHI T，ARIMA K，KAWASHIRI SY，et al.High serum matrix metalloproteinase 3 is characteristic of patients with paraneoplastic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome［J］.Mod Rheumatol，2012，22（4）：584-588.

［27］ MATSUOKA H，MATSUBARA H，SUGIMURA A，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome complicated with primary lung cancer［J］.Int Cancer Conf J，2016，6（1）：16-21.

［28］ 呂靜，劉維.中西醫(yī)結(jié)合治療RS3PE綜合征2例報告并文獻復(fù)習(xí)［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（10）：31-36.

［29］ TABEYA T，SUGAYA T，SUZUKI C，et al.A case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with high serum VEGF preceded by RS3PE syndrome［J］.Mod Rheumatol，2016，26（2）：281-185.

［30］ SHIMOYAMA S，KURODA H，YOSHIDA M，et al.RS3PE syndrome associated with senile Epstein-Barr virus-positive diffuse large B cell lymphoma of a patient with colon cancer［J］.Rinsho Ketsueki，2015，56（11）：2329-2335.

［31］ MATSUNAGA T，IZUMI Y，IWANAGA N，et al.Myelodysplastic syndrome precedes the onset of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）syndrome［J］.Tohoku J Exp Med，2015，235（1）：47-52.

［32］ KAWASHIRI SY，NAKANO M，KAWAKAMI A，et al.Monitoring of therapeutic efficacy in a patient with RS3PE syndrome by serologic variables and radiographic methods［J］.Rheumatol Int，2010，30（12）：1677-1680.

［33］ YANAMOTO S，F(xiàn)UKAE J，F(xiàn)UKIYAMA Y，et al.Idiopathic remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome associated with bilateral pleural and pericardial effusions：a case report［J］.J Med Case Rep，2016，20（10）：198-204.

［34］ YAO Q，SU X，ALTMAN RD.Is remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）a subset of rheumatoid arthritis？［J］.Semin Arthritis Rheum，2010，40（1）：89-94.

［35］ KYOTANI M，KENZAKA T，NISHIO R，et al.RS3PE syndrome developing during the course of probable toxic shock syndrome：a case report［J］.BMC Infect Dis，2018，18（1）：174-183.

［36］ 陳曉琳，李玲玲，薛佳，等.緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫22例臨床回顧［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2019，19（10）：1898-1902.

［37］ KLAUSER A，F(xiàn)RAUSCHER F，HALPERN EJ，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema of the hands：ultrasound，color doppler ultrasound，and magnetic resonance imaging findings［J］.Arthritis Rheum，2005，53（2）：226-233.

［38］ YAMAUCHI K，SATO Y，YAMASHITA K，et al.RS3PE in association with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor：report of two cases［J］.Diabetes Care，2012，35（2）：e7-e9.

［39］ 劉小寶，劉敏瑩，郭穎，等.昆斷湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療RS3PE綜合征1例［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2022，11（5）：26-27，47.

［40］ KARMACHARYA P，DONATO AA，ARYAL MR，et al.RS3PE revisited：a systematic review and Meta-analysis of 331 cases［J］.Clin Exp Rheumatol，2016，34（3）：404-415.

［41］ AOSHIMA Y，KARAYAMA M，SAGISAKA S，et al.Synchronous occurrence of bazex syndrome and remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome in a patient with lung cancer［J］.Intern Med，2019，58（22）：3267-3271.

［42］ LAIDLER NK，DELANEY T.Remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema（RS3PE）with painful erythematous nodules［J］.BMJ Case Rep，2020，13（4）：e234197-e234206.

［43］ MATSUNAGA T，IZUMI Y，IWANAGA N，et al.Myelodysplastic syndrome precedes the onset of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema（RS3PE）syndrome［J］.Tohoku J Exp Med，2015，235（1）：47-52.

［44］ 武加標(biāo)，任敏，趙東寶.非典型緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征的臨床特點［J］.新醫(yī)學(xué)，2017，48（1）：40-43.

［45］ VARSHNEY AN，SINGH NK.Syndrome of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema：a case series［J］.J Postgrad Med，2015，61（1）：38-41.

［46］ HORAI Y，HONDA M，NISHINO A，et al.Anti-citrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis associated with RS3PE syndrome-like symptoms and an elevated serum vascular endothelial growth factor level in a patient with myasthenia gravis［J］.Intern Med，2014，53（8）：895-898.

［47］ HAKOZAKI M，F(xiàn)UKUDA H，TAJINO T，et al.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome caused by crystal-induced arthritis of the wrist：a case report［J］.Med Princ Pract，2013，22（3）：307-310.

［48］ KARDES S，KARAGULLE M，ERDOGAN N.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema（RS3PE）associated with psoriatic arthritis［J］.Scand J Rheumatol，2015，44（4）：339-340.