氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在腫瘤代謝中的研究進(jìn)展

王林琳， 孫振亮

1.上海理工大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海200093；2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院南院中心實(shí)驗(yàn)室，上海201499

大量的研究表明，與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的代謝發(fā)生了明顯的變化[1-3]，并稱為腫瘤細(xì)胞的代謝重編程，產(chǎn)生原因主要有以下兩個方面：一是為了滿足腫瘤細(xì)胞自身的增殖需要；二是為了補(bǔ)償腫瘤細(xì)胞能量需求增加造成的氧化還原壓力以避免氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[1]。在不同的癌癥之間以及癌癥發(fā)展的不同階段，腫瘤細(xì)胞的新陳代謝存在明顯差異。此外，腫瘤細(xì)胞還能夠?qū)Νh(huán)境、氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)以及藥物治療產(chǎn)生適應(yīng)性，增加了抗腫瘤藥物研究的難度。但不同類型的癌癥以及癌癥發(fā)展的不同階段，有些特征是相同的，如糖類、脂質(zhì)、線粒體、氨基酸等的代謝過程，隨著“Warburg”效應(yīng)的提出，腫瘤氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制的研究以及對三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）、磷酸戊糖途徑等代謝途徑的深入研究，人們對腫瘤代謝特征有了更加深入的了解，目前已研發(fā)出基于這些途徑的抗腫瘤藥物。氨基酸代謝途徑是抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)之一，在細(xì)胞的生長發(fā)育和增殖過程中，必需氨基酸與非必需氨基酸均發(fā)揮重要的作用[2]。氨基酸具有親水性，因此，不能以自由擴(kuò)散的形式通過哺乳動物的細(xì)胞膜，需要各種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的協(xié)助。氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體具有特異性，不同種類的氨基酸需要借助不同的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體才能跨越細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此，在生物合成和能量代謝過程中均可能發(fā)現(xiàn)大量氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。

大部分的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體屬于溶質(zhì)載體（solute carrier，SLC），是典型的跨膜蛋白，含有通過親水性細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外相互連接的多種疏水性跨膜α 螺旋，其主要負(fù)責(zé)細(xì)胞膜上的幾種物質(zhì)，包括氨基酸、核苷酸、糖、無機(jī)離子和藥物的吸收和運(yùn)輸，因此，SLC 的成員是氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的主要組成部分。腫瘤細(xì)胞對于氨基酸的大量攝取主要是通過各種過表達(dá)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體實(shí)現(xiàn)的。因此，通過靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體實(shí)現(xiàn)對腫瘤生長的抑制是一個有效的策略。

目前關(guān)于靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抗腫瘤研究主要針對于SLC 家族的成員，包括SLC1A5、SLC38A2、SLC6A14、SLC7A1、SLC7A2、SLC7A3、SLC7A5（LAT1）、LAT2（SLC7A8）、SLC7A11 等氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。目前的研究主要為探究氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體對腫瘤代謝重編程的影響，并通過影響氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長的作用，或?qū)ふ倚碌乃幬锫?lián)合策略，將靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)劑與已有的臨床一線抗腫瘤藥物聯(lián)合，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用具有廣闊的發(fā)展前景，但目前對于各種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在腫瘤重編程中的作用機(jī)制尚不明確，許多研究仍處于實(shí)驗(yàn)室階段。

本文主要介紹幾種在腫瘤代謝中發(fā)揮重要作用的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體以及靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抗腫瘤治療的研究進(jìn)展及相關(guān)作用機(jī)制，以期為氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究提供理論依據(jù)。

1 與腫瘤代謝相關(guān)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體

1.1 谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體

丙氨酸-絲氨酸-半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（alanine-serine-cysteine transporter 2，ASCT2）屬于SLC1家族，其可借助脂蛋白特異性地將中性氨基酸從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，如丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和谷氨酰胺，此外，其還可誘導(dǎo)谷氨酰胺、天冬酰胺、絲氨酸、蘇氨酸排出細(xì)胞外[4]。ASCT2 作為一種生命體必需的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，可將Na+偶聯(lián)的氨基酸底物導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，然后以1∶1 的化學(xué)計量比輸出另一種Na+偶聯(lián)的氨基酸底物[5]。

谷氨酰胺主要是通過ASCT2 進(jìn)入癌細(xì)胞[6]。高速增殖細(xì)胞如炎癥細(xì)胞和干細(xì)胞對谷氨酰胺需求量較大，因而在這些細(xì)胞中ASCT2 的表達(dá)水平高于正常細(xì)胞[7]。隨著癌細(xì)胞對谷氨酸鹽消耗的增加，促使細(xì)胞攝取更多的谷氨酰胺，谷氨酰胺可通過脫氨基分解為α-酮戊二酸，從而促進(jìn)三羧酸循環(huán)，進(jìn)而參與腫瘤細(xì)胞的能量代謝[8]，此外，谷氨酰胺還在人哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導(dǎo)以及一些癌基因的表達(dá)中發(fā)揮重要作用[9]，mTOR 信號通路通常在腫瘤中被激活，通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和免疫細(xì)胞分化，且在腫瘤代謝中也發(fā)揮重要作用，其中mTORC1 主要調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和代謝[3]，谷氨酰胺的大量攝取主要依靠膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或谷氨酰胺代謝關(guān)鍵酶的過表達(dá)實(shí)現(xiàn)[10]。

ASCT2 已被證明在多種癌癥中過表達(dá)，包括結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌、子宮頸癌和前列腺癌等[11]。過表達(dá)的ASCT2幫助腫瘤細(xì)胞攝取更多的谷氨酰胺以滿足自身需求，而腫瘤細(xì)胞的增殖又進(jìn)一步促進(jìn)了ASCT2 的表達(dá)。ASCT2 還與腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞有絲分裂以及癌基因的表達(dá)有關(guān)[12-15]。ASCT2 的運(yùn)輸機(jī)制較復(fù)雜，目前仍未明確。靶向ASCT2 的抗腫瘤藥物是目前腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，雖然現(xiàn)在大部分藥物仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，但相信未來必然會有更多有效的抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床。

1.2 谷氨酰胺和其他中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體

鈉離子依賴的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent neutral amino acid transporter 2，SNAT2）是谷氨酰胺和其他中性氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體之一。在哺乳動物細(xì)胞中氨基酸缺乏會導(dǎo)致中性氨基酸運(yùn)輸系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，即系統(tǒng)A 的活性增強(qiáng)，在編碼系統(tǒng)A 活性的3 種基因產(chǎn)物中，SNAT2 具有調(diào)控作用。研究表明，從人肝癌細(xì)胞HepG2 中去除氨基酸后 1～2 h，SNAT2 mRNA 的合成增加[16]。凈谷氨酰胺攝取不依賴于ASCT2，但需要SNAT1和SNAT2的表達(dá)，敲除ASCT2并不會使細(xì)胞的數(shù)目減少，但會引起細(xì)胞的氨基酸饑餓反應(yīng)，細(xì)胞通過上調(diào)SNAT1 的表達(dá)使其在功能上取代 ASCT2，在 ASCT2（-/-）背景中沉默 GCN2 可減緩細(xì)胞生長[17]。

SNAT2 在乳腺癌MCF7 細(xì)胞中受到雌激素受體α 的調(diào)節(jié)，主要與缺氧條件下可誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）依賴的基因相關(guān)，體外缺氧誘導(dǎo)的SNAT2 過表達(dá)使細(xì)胞生長速度加快，在雌激素受體α受到抑制后，缺氧或谷氨酰胺水平較低時，體內(nèi)SNAT2 上調(diào)引起對抗雌激素藥劑的完全耐藥，靶向SNAT2 藥物的開發(fā)可能對治療乳腺癌價值較高[18]。表明SNAT2與谷氨酰胺代謝相關(guān)，靶向SNAT2 藥物的研究對腫瘤治療具有積極意義。

1.3 氨基酸的集中轉(zhuǎn)運(yùn)體

溶質(zhì)載體家庭6 成員14（solute carrier family 6 member 14，SLC6A14）屬于氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)和滲透物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族，可以催化1 個底物分子與 2 個 Na+和 1 個 Cl-的共聚，可能有 12 個跨膜結(jié)構(gòu)域，N-和C-端在細(xì)胞質(zhì)中被定位[19]。SLC6A14是一種特異的中性氨基酸和陽離子氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A14 以Na+/Cl-依賴的方式轉(zhuǎn)運(yùn)所有中性和堿性氨基酸，并在多種癌癥中上調(diào)[20]。然而，這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)并不在所有癌癥中體現(xiàn)，如在雌激素受體陰性的乳腺癌中，該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白未上調(diào)[21]。

有研究者克隆了人源SLC6A14 的cDNA，并使其在HEK293 細(xì)胞中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SLC6A14 過表達(dá)與L-亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加相關(guān)，受蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活劑的刺激[19]，SLC6A14 與PKC 之間可能存在一定的聯(lián)系，該結(jié)果為研究SLC6A14在腫瘤代謝重編程中的作用機(jī)制提供了理論依據(jù)。氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A14 可以作為腫瘤治療的直接藥物靶點(diǎn)，且在腫瘤細(xì)胞選擇性遞送抗癌藥物方面也具有較大的潛力。有研究者開發(fā)了天冬氨酸-聚氧乙烯硬脂酸酯共軛物（aspartic acid-polyoxyethylene stearate conjugate，APS）功能化的脂質(zhì)體，將其與肝癌細(xì)胞株HepG2 中過表達(dá)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A14 相互作用，結(jié)果顯示APS與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體偶聯(lián)的靶向脂質(zhì)體能夠更有效地將抗腫瘤藥物多西紫杉醇傳遞至腫瘤細(xì)胞中[22]，有效提高了藥物的靶向性和利用率。此外，多種基于氨基酸的前藥均可以作為底物被SLC6A14 識別，從而增加了抗腫瘤藥物通過SLC6A14以氨基酸前藥的形式選擇性遞送至腫瘤細(xì)胞的可能性。因此在SLC6A14 陽性腫瘤細(xì)胞的化療過程中，可以考慮將SLC6A14 與化療藥物結(jié)合，以提高化療的作用效果并降低藥物的脫靶效應(yīng)[22-24]。SLC6A14 是抗腫瘤藥物的一個有效靶點(diǎn)，除了開發(fā)相關(guān)靶向抑制SLC6A14 抗腫瘤藥物外，還可以作為藥物聯(lián)合治療的新方案，并與一線抗腫瘤藥物聯(lián)合治療，發(fā)揮增強(qiáng)療效和提高藥物靶向性的作用。

1.4 陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體

溶質(zhì)載體家族7 成員1（solute carrier family 7 member 1，SLC7A1）又稱CAT-1，是大多數(shù)細(xì)胞中陽離子氨基酸的便利擴(kuò)散劑和進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的主要途徑[25]，在聚胺生物合成和器官間運(yùn)輸L-精氨酸發(fā)揮關(guān)鍵作用[26-27]。研究表明，SLC7A1 在前列腺癌中高表達(dá)且其表達(dá)水平與腫瘤分期有關(guān)[28]，此外，SLC7A1在結(jié)腸直腸癌和乳腺癌中可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移[27]。

溶質(zhì)載體家族7 成員2（solute carrier family 7 member 1，SLC7A2）又稱 CAT-2，是必需氨基酸L-精氨酸的誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其在多種癌癥中均發(fā)揮重要的作用，與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，如缺少SLC7A2 則會明顯提高炎癥相關(guān)的結(jié)腸腫瘤發(fā)生率[29]。此外，SLC7A2 在癌癥的診斷、治療以及預(yù)后中也具有關(guān)鍵作用，SLC7A2可作為卵巢癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)以及乳腺癌的預(yù)后標(biāo)志物[30-31]。

溶質(zhì)載體家族7 成員2（solute carrier family 7 member 3，SLC7A2）又稱CAT-3，由 X 染色體上的SLC7A3基因編碼，CAT-3 是人類基因組中存在的3 種CAT 之一，在大腦中選擇性表達(dá)，陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)L 型陽離子氨基酸如精氨酸、鳥氨酸和賴氨酸進(jìn)入包括神經(jīng)元在內(nèi)的細(xì)胞[32]。p53 通過上調(diào)SLC7A3 的表達(dá)增加精氨酸的攝取，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞對谷氨酰胺的剝奪[33]。SLC7A3表達(dá)情況還與一些癌癥的耐藥性有關(guān)，在具有耐藥性的卵巢癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)SLC7A3基因表達(dá)水平下降[34]。

SLC7A1、SLC7A2、SLC7A3 在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中均具有一定的作用，隨著其結(jié)構(gòu)功能研究的深入，研究者通過尋求靶向這幾種轉(zhuǎn)運(yùn)體的分子藥物進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的。

1.5 必需氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體

L 型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（L-type amino acid transporter 1，LAT1）可轉(zhuǎn)運(yùn)中性氨基酸，如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸和組氨酸，研究發(fā)現(xiàn)LAT1 在人類癌癥組織中高表達(dá)，且LAT1 上調(diào)可導(dǎo)致人類腫瘤細(xì)胞功能異常[35]。LAT1 在多種腫瘤中均高表達(dá)，包括橫紋肌肉瘤（80%）、滑膜肉瘤（63%）、尤因肉瘤（60%）、上 皮 樣 肉 瘤（100%）和 血 管 肉 瘤（100%）[36]。LAT1 是調(diào)節(jié)腫瘤血管內(nèi)皮生成、腫瘤增殖以及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號A的新型關(guān)鍵分子[37]。 研究表明，可能存在一個LAT1-EZH2 正反饋回路，氨基酸耗竭或LAT1 表達(dá)減少會導(dǎo)致EZH2 活性降低，shRNA 介導(dǎo)的LAT1 敲除導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制[38]，表明LAT1可以作為癌癥治療的潛在靶標(biāo)。LAT1 抑制劑JPH203 通過抑制mTOR 信號顯著抑制間變性甲狀腺癌的增殖，并阻止細(xì)胞周期從G0/G1期進(jìn)入S期[39]。LAT2 是一種不依賴Na+的中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，LAT2 可以調(diào)節(jié)谷氨酰胺依賴性mTOR 活化，從而促進(jìn)糖酵解并降低吉西他濱的敏感性[40]，由此可見，LAT1 和LAT2 均是腫瘤治療的潛在靶標(biāo)。

1.6 胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（系統(tǒng)Xc－）是氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的成員，由輕鏈xCT 和重鏈4F2hc這2個亞基組成。xCT是溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11），屬于胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可促進(jìn)胱氨酸的攝取和谷胱甘肽的生物合成，從而防止氧化應(yīng)激和肥大癥的發(fā)生，xCT 是谷胱甘肽體內(nèi)平衡和細(xì)胞存活的關(guān)鍵。由于癌癥的發(fā)展伴隨著代謝途徑的改變，腫瘤一般對于抗氧化機(jī)制具有很強(qiáng)的依賴性[41]。研究證實(shí)，xCT 在多種腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥性有關(guān)[42]。xCT抑制劑與自噬誘導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物替莫唑胺（temodal/temcad?，TMZ）聯(lián)合使用可以增強(qiáng)藥物對腫瘤組織的作用效果，表明xCT 抑制劑可以與其他一線化療藥物聯(lián)合使用[43]。

2 靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 影響腫瘤細(xì)胞的能量代謝

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的代謝過程發(fā)生了明顯的變化，Hanahan等[44]研究認(rèn)為即使在氧氣存在的情況下，腫瘤細(xì)胞的代謝也發(fā)生了重編程，其能量代謝的主要方式為糖酵解，即有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞的主要代謝方式。但由于腫瘤細(xì)胞具有快速無限增殖的特點(diǎn)，因而腫瘤細(xì)胞的生長與擴(kuò)增過程中需要大量的能量，與線粒體內(nèi)葡萄糖的氧化磷酸化相比，糖酵解過程產(chǎn)生的ATP 無法滿足腫瘤細(xì)胞的需要，因而許多旁路路徑被激活，氨基酸在腫瘤細(xì)胞的能量代謝中發(fā)揮重要的作用，如谷氨酰胺可以通過脫氨基分解為α-酮戊二酸，從而促進(jìn)三羧酸循環(huán)。腫瘤細(xì)胞對于氨基酸的攝取量顯著提高，而氨基酸的攝取需要借助氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸，從而減弱腫瘤細(xì)胞的能量代謝，起到“餓死”腫瘤細(xì)胞的作用[45]。

2.2 影響腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡

研究表明，腫瘤細(xì)胞處于氧化應(yīng)激的狀態(tài)，與正常細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平較高，過高水平的ROS則會誘導(dǎo)細(xì)胞的自噬與凋亡[46]，放射治療以及化療藥物均可通過促進(jìn)ROS 過度累積的方式發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。腫瘤細(xì)胞通常激活抗氧化機(jī)制抑制氧化應(yīng)激，從而表現(xiàn)出谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平上調(diào)[46]。在腫瘤的各種抗氧化機(jī)制中，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體自身或其轉(zhuǎn)運(yùn)的氨基酸均發(fā)揮重要作用，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抗腫瘤藥物的作用機(jī)制包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中ROS 的積累，從而誘導(dǎo)由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡。

研究表明，ASCT2與細(xì)胞自噬和凋亡有關(guān)，在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中靶向ASCT2，造成腫瘤細(xì)胞的生長抑制和凋亡，這一過程是由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的，且與Caspase9 和Caspase3 的激活有關(guān)[12]。ASCT2 可抑制谷氨酰胺成癮的口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）細(xì)胞的生長，靶向抑制ASCT2，降低細(xì)胞對谷氨酰胺攝取和細(xì)胞內(nèi)GSH 水平，促使ROS 在細(xì)胞內(nèi)積累并誘導(dǎo)OSCC 細(xì)胞凋亡[14]。在胃癌（gastric carcinoma，GC）中，ASCT2 對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有重要作用，藥物拓泊替康通過下調(diào)ASCT2 抑制谷氨酰胺的攝取，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激并通過線粒體途徑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[15]。此外，CD44v8-10 同工型與 xCT 相互作用，可以通過促進(jìn)抗氧化劑谷胱甘肽的合成抑制活性氧的積累[47]，從而使腫瘤細(xì)胞逃避氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬與凋亡，盡管選擇性地破環(huán)xCT 會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，但xCT 的全身性抑制可能會損害機(jī)體的抗腫瘤免疫力，原因是xCT與抗原誘導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖有關(guān)[41]。以上研究表明氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在腫瘤的氧化應(yīng)激反應(yīng)中有重要作用，一部分靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抗腫瘤藥物的作用機(jī)制在于通過氧化應(yīng)激的方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的自噬與凋亡。

2.3 促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答

正常生命體中也存在腫瘤細(xì)胞，但因機(jī)體中存在的免疫系統(tǒng)，能夠識別和清除體內(nèi)的異常細(xì)胞，其中T 細(xì)胞可以通過連接腫瘤細(xì)胞上的配體或者通過釋放顆粒酶和穿孔素來殺死腫瘤細(xì)胞，因此不影響機(jī)體的生命活動。而腫瘤細(xì)胞惡性增殖的可能原因?yàn)槟承┗虬l(fā)生了突變，從而使腫瘤細(xì)胞可以逃避各種免疫細(xì)胞的作用，如腫瘤細(xì)胞上可以被免疫細(xì)胞特異性識別的配體改變，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法被免疫細(xì)胞識別，或者促使某些免疫檢查點(diǎn)的過表達(dá)，使T 細(xì)胞的作用受到抑制。腫瘤的免疫療法也是目前抗腫瘤研究的一大熱點(diǎn)，研究表明氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在免疫系統(tǒng)的免疫作用中也發(fā)揮重要的作用[44]。

T 細(xì)胞的活化與谷氨酰胺的快速攝取依賴于ASCT2，研究表明 ASCT2 可以調(diào)節(jié) CD4+T 細(xì)胞簇的分化，炎癥T 細(xì)胞反應(yīng)也依賴于氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2 以及 mTORC1 激酶的激活，ASCT2 轉(zhuǎn)導(dǎo) T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號然后誘導(dǎo)mTORC1 代謝激酶的激活[48]，促進(jìn) ASCT2 在抗腫瘤免疫系統(tǒng)中的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。此外研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的T 細(xì)胞的增殖依賴于xCT 的表達(dá)，盡管xCT對于體內(nèi)T細(xì)胞增殖以及對腫瘤的原發(fā)和記憶免疫反應(yīng)的作用較弱，但xCT 缺失與免疫治療劑抗CTLA-4結(jié)合使用，可以顯著增加抗腫瘤反應(yīng)的作用強(qiáng)度和持久性[41]。以上表明，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在腫瘤的免疫療法中也發(fā)揮重要作用。同時，靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抗腫瘤藥物的作用機(jī)制并不僅局限于某一種，而是影響腫瘤生長代謝的多個方面，通過各種機(jī)制的共同作用，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。

3 展望

氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體作為腫瘤藥物靶點(diǎn)的研究是腫瘤藥物開發(fā)的重點(diǎn)，越來越多的科研工作者均展開了相關(guān)的研究，雖然許多抑制劑仍處于實(shí)驗(yàn)室階段但對腫瘤細(xì)胞中的氨基酸代謝重編程以及各種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究越來越深入。

各種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體之間既相互獨(dú)立又相互作用，針對某一種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究不能忽視其他因素包括其他氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，靶向一種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體可能會導(dǎo)致其他氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制或過表達(dá)，因而在抗腫瘤研究中通常需要多方面綜合考慮。研究表明，基于一種藥物靶向一種轉(zhuǎn)運(yùn)體的癌癥阻斷策略的簡單觀點(diǎn)是不正確的，腫瘤的可塑性允許癌細(xì)胞通過使用其他通常不表達(dá)的蛋白克服膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的沉默[49]。

許多抑制劑可以與臨床一線化療藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，從而達(dá)到增強(qiáng)治療效果的作用。因此尋找合適的藥物聯(lián)合使用策略可作為靶向氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的抗腫瘤藥物研究的重點(diǎn)，以達(dá)到作用更持久、靶向性更強(qiáng)、不良反應(yīng)更低的抗腫瘤作用。由于許多氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制尚不明確，因此，還需對相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行研究，為未來相關(guān)抗腫瘤藥物的研究提供理論依據(jù)。此外，免疫療法是近年來抗腫瘤研究的熱點(diǎn)，通過分析氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體與抗腫瘤免疫間的聯(lián)系，指導(dǎo)尋找新的免疫療法也是未來重點(diǎn)研究方向。