SAPHO綜合征81例臨床分析

烏日嘎，韓建文，呂新翔，賀偉

SAPHO綜合征是一組累及骨關(guān)節(jié)病變及皮膚的臨床綜合癥候群，主要臨床表現(xiàn)為滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨髓炎等，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床表現(xiàn)因人而異，因此容易漏診或誤診，筆者通過總結(jié)分析2016年1月-2021年12月就診于本院并有完整臨床資料的81例SAPHO綜合征患者，就其臨床特點和影像學(xué)特點進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在提高臨床醫(yī)師及放射科醫(yī)師對此病的認(rèn)識，提高診斷準(zhǔn)確率，減少誤診與漏診。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 滿足2012 年 Nguyen等[1]提出的 SAPHO綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+聚合性痤瘡和暴發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎；②骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+掌跖膿皰病；③骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮膚損害；④慢性多灶性復(fù)發(fā)性骨髓炎包含中軸或外周骨，伴或不伴皮膚損害。滿足4個條件之一即可確診。臨床資料完整且患者和/或家屬簽署知情同意書。由門診兩位副主任醫(yī)師和/或主任醫(yī)師明確診斷后，收住院入組。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 骨感染性疾病、骨腫瘤、胸鎖關(guān)節(jié)結(jié)核、纖維結(jié)構(gòu)不良、Paget 病、強(qiáng)直性脊柱炎等。

1.3收集資料 收集2016年1月-2021年12月就診于本院并符合SAPHO綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的所有患者的性別、年齡、民族、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、人類白細(xì)胞抗原-B27 (human leukocyte antigen-B27，HLA-B27)。皮膚病包括掌跖膿皰病 (palmoplantar pustulosis，PPP)、聚合性痤瘡和暴發(fā)性痤瘡 (severe acne，SA)、化膿性汗腺炎等，皮膚病變病程為6個月～20年余。影像學(xué)資料包括胸部CT、胸鎖關(guān)節(jié)CT、鎖骨CT、骶髂關(guān)節(jié)CT、全身骨掃描及胸椎腰椎MRI等，關(guān)節(jié)疼痛病程為2～52個月。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 計量資料部分采用均數(shù)或中位數(shù)表示，采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理，均數(shù)比較進(jìn)行t檢驗。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況 男36例，女45例，男女比例為1∶1.25，年齡4～79歲，平均(39.82±5.10)歲，蒙古族6例，占7.41%，其余均為漢族。以皮膚病為首發(fā)表現(xiàn)就診的占13.58%(11/81)，其中掌跖膿皰病占1.23%(1/81)，化膿性汗腺炎占1.23%(1/81)，聚合性痤瘡占11.11%(9/81)，其中7例為男性(圖1)；以疼痛為首發(fā)表現(xiàn)就診的占80.25%(65/81)，其中以胸部、胸鎖關(guān)節(jié)處及肩關(guān)節(jié)疼痛為主的占27.16%(22/81)，胸椎疼痛為主的占3.70%(3/81)，腰椎疼痛為主的占8.64%(7/81)，骶髂關(guān)節(jié)疼痛為主的占8.64%(7/81)，四肢關(guān)節(jié)疼痛為主的占8.64%(7/81)，多關(guān)節(jié)均疼痛的占23.46%(19/81)；以乏力氣短頭暈為首發(fā)表現(xiàn)就診的占4.94%(4/81)；以血尿為首發(fā)表現(xiàn)的占1.23%(1/81)。

～Polymeric acne:fusion nodules, cysts, abscesses and ulcers may be seen; purulent hidradenitis； Can be seen with abscesses, keloids, and sinus tracts of the buttocks with dense diameter of 1 to 6 cm; bilateral inguinal lymphadenopathy and tenderness are positive圖1 SAPHO綜合征的皮膚表現(xiàn)Fig.1 Skin manifestations of SAPHO syndrome

2.2檢驗結(jié)果 CRP升高的占74.07%(60/81)，ESR升高的占83.95%(68/81)，本組回顧性分析中RF及HLA-B27均為陰性。

2.3影像學(xué)檢查結(jié)果

2.3.1胸部CT 51例胸部CT，表現(xiàn)為不同程度的雙側(cè)胸膜局限性增厚(圖2a)。

Thoracic CT showed patchy high-density shadow, bone destruction, bone sclerosis; Thoraclavicular joint CT showed sternoclavicular joint, sternal stalk, rib bone destruction, bone hyperplasia and sclerosis, partial bone fusion, thoracic rib joint bone hypertrophy, joint space narrowing or disappearance圖2 SAPHO綜合征的CT表現(xiàn)Fig.2 CT manifestations of SAPHO syndrome

2.3.2胸椎、腰椎CT 10例患者胸椎、腰椎體見斑片狀高密度影，骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)硬化(圖2a)。

2.3.3胸骨、胸鎖關(guān)節(jié)CT 41例患者行胸骨、 胸鎖關(guān)節(jié)CT后有不同程度的改變。具體表現(xiàn)為：雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)及胸骨柄骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)增生硬化(圖2b)；胸肋關(guān)節(jié)骨質(zhì)肥厚，密度增高，骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)間隙消失(圖2b)。胸鎖關(guān)節(jié)面骨質(zhì)不連續(xù)，不規(guī)則破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)周圍軟組織增厚(圖3a)。雙側(cè)鎖骨胸骨端、胸骨柄、胸骨體骨質(zhì)明顯硬化、肥厚，骨皮質(zhì)、髓腔內(nèi)密度增高，骨皮質(zhì)增厚，局部骨質(zhì)蟲蝕樣低密度區(qū)；雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、胸骨與第1～2前肋、胸骨柄與胸骨體見骨性融合(圖3a～3b)。

Sternoclavicular joint, sternal stalk, rib bone destruction, bone hyperplasia and sclerosis, partial bone fusion; The thoracic rib joint is hypertrophied, and the joint space narrows or disappears; The bone hyperplasia and hardening of the rim of the sacroiliac joint, the density of the iliac bone surface increases, and the serrated changes are made, and the spot-like gas shadow is seen in the joint space圖3 SAPHO綜合征的三維立體影像學(xué)檢查Fig.3 3D stereoscopic imaging of SAPHO syndrome

2.3.4骶髂關(guān)節(jié)CT 7例患者骶髂關(guān)節(jié)受累，CT表現(xiàn)為：骶髂關(guān)節(jié)髂骨面密度增高，呈鋸齒樣改變，內(nèi)見小點狀低密度影(圖3c)。部分骶髂關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生硬化，關(guān)節(jié)間隙內(nèi)見點狀氣體影(圖3c)。

2.3.5骨掃描 雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、第1肋胸關(guān)節(jié)、胸骨柄體關(guān)節(jié)、部分肋椎關(guān)節(jié)等骨質(zhì)受累區(qū)局限性顯像劑異常濃聚，其中 22例(27.16%)表現(xiàn)為典型“牛頭征”。

2.3.6頸椎、胸椎及腰椎MRI 椎體內(nèi)信號不均勻，椎體骨質(zhì)增生，椎體邊緣片狀高信號，棘間韌帶片狀高信號；部分可見椎體骨質(zhì)增生，間盤信號減低。

2.4皮膚病臨床表現(xiàn)特點

2.4.1聚合性痤瘡 9例患者以聚合性痤瘡為首發(fā)表現(xiàn)，?？魄闆r可見融合性的結(jié)節(jié)、囊腫、膿腫和潰瘍。

2.4.2化膿性汗腺炎 1例患者以化膿性汗腺炎為首發(fā)表現(xiàn)，男性，?？魄闆r可見臀部較密集直徑1～6 cm大小膿腫、瘢痕疙瘩、竇道，部分呈穿鑿性，有活動性膿液流出；雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大、壓痛陽性。

2.4.3掌跖膿皰病 1例患者以掌跖膿皰病為首發(fā)表現(xiàn)，女性，手掌及足底均受累。?？魄闆r表現(xiàn)為密集針尖大小膿皰、丘疹及膿痂。

2.5治療

2.5.1僅以聚合性痤瘡和暴發(fā)性痤瘡為表現(xiàn)的病例 治療上以中國痤瘡治療指南為依據(jù)治療，如系統(tǒng)治療效果欠佳，可考慮使用鹽酸氨基酮戊酸光動力治療。9例患者中8例口服紅霉素膠囊(0.5 g，2次/d)、異維A酸膠囊(20 mg，1次/d)及光動力治療(每2～3周1次)后，囊腫膿腫結(jié)節(jié)均得到明顯改善，預(yù)防瘢痕增生。

2.5.2僅以化膿性汗腺炎為表現(xiàn)的1例病例 在系統(tǒng)治療效果欠佳后選擇使用生物制劑治療，皮下注射阿達(dá)木單抗注射液。阿達(dá)木單抗，給藥方案為皮下注射，給藥劑量為第0周80 mg，第1周40 mg，以后每2周40 mg，使用4個月后改為每4周40 mg。隨診觀察2年余，結(jié)節(jié)、膿腫、瘺管數(shù)量明顯減少。

2.5.3僅以掌跖膿皰病為表現(xiàn)的1例病例 行常規(guī)化驗排除禁忌后，給予口服阿維A膠囊(20 mg，1次/d)，口服6個月后膿皰明顯消退，無新發(fā)皮損，目前已停藥。

2.5.4以骨關(guān)節(jié)病為主要表現(xiàn)的病例 治療上完善常規(guī)檢查后，首選糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療，必要時聯(lián)合或單一使用生物制劑治療。

3 討論

1987年Chamot等[2]學(xué)者首次提出了SAPHO 綜合征的概念，即一組累及骨關(guān)節(jié)病變及皮膚的臨床綜合癥候群，以滑膜炎、痤瘡、掌跖膿皰病、骨肥厚、骨髓炎 (synovitis，acne，palmplantar pustulosis，hyperostosis，osteitis) 為表現(xiàn)的臨床綜合征，發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚[3-5]，臨床表現(xiàn)出現(xiàn)時間不一，容易誤診或漏診。本回顧性分析中以皮膚病為首發(fā)表現(xiàn)就診的占13.58%(11/81)。以關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)就診的占80.25%(65/81)，其中以胸部、胸鎖關(guān)節(jié)處及肩關(guān)節(jié)疼痛為主的占27.16%(22/81)，胸椎疼痛為主的占3.70%(3/81)，腰椎疼痛為主的占8.64%(7/81)，骶髂關(guān)節(jié)疼痛為主的占8.64%(7/81)，四肢關(guān)節(jié)疼痛為主的占8.64%(7/81)，多關(guān)節(jié)均疼痛的占23.46%(19/81)。這與文獻(xiàn)中報道的前胸壁是最常受累的部位，其次為脊柱和骶髂關(guān)節(jié)受累相符合[5]。

本81例回顧性分析中可見最小年齡僅4歲，女性，因雙手及右上肢疼痛伴活動受限入院，CT表現(xiàn)為非特異性骨炎，治療上給予吲哚美辛片10 mg，3次/d，2個月后，患兒疼痛明顯緩解，目前已逐漸減量停藥，定期復(fù)查。兒童SAPHO綜合征常與其他自身免疫性疾病重疊，但并不同時發(fā)生，因此建議患兒定期復(fù)查免疫指標(biāo)是必須的[6]。對于難治性兒童型SAPHO綜合征可考慮使用雙膦酸鹽或TNF-α阻滯劑[7]。

本回顧性分析中以皮膚病為首發(fā)表現(xiàn)就診的占13.58%，以掌跖膿皰病為臨床表現(xiàn)就診的1例病例為女性，以重度痤瘡為臨床表現(xiàn)就診的7例病例為男性，這與文獻(xiàn)中報道的掌跖膿皰病以女性居多，重度痤瘡以男性居多相對應(yīng)[8]。

SAPHO綜合征多數(shù)以骨關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鳎珻反應(yīng)蛋白及紅細(xì)胞沉降率高，說明有潛在炎癥反應(yīng)[9]，給予非甾體類抗炎藥及抗生素后可緩解，但其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。Cai等[10]運(yùn)用全外顯子研究其致病通路，推算出，本類疾病較復(fù)雜，單一途徑很難導(dǎo)致其復(fù)雜性，因此多種途徑可能相互作用導(dǎo)致發(fā)病。例如，由過敏反應(yīng)引起的細(xì)胞屏障受損或炎性細(xì)胞因子釋放可能會致?。淮送?，炎癥因子升高引起的異常吞噬作用和破骨細(xì)胞分化途徑可能導(dǎo)致骨吸收和形成的改變，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)變形。細(xì)胞屏障受損、病原體感染或過敏反應(yīng)可能導(dǎo)致炎癥因子過度表達(dá)，增加皮膚或內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而增加感染。此外，吞噬作用的破壞可能會使細(xì)菌逃逸并增強(qiáng)感染，因此這些途徑密切相關(guān)并且可能相互影響。

骨關(guān)節(jié)病變患者早期行X線檢查無明顯特異表現(xiàn)，CT可以明確病變累及部位及骨炎情況，因此在臨床早期可作為篩查選擇。胸部CT多表現(xiàn)為不同程度的雙側(cè)胸膜局限性增厚，尤其合并胸悶氣短患者胸膜增厚更加明顯，該81例回顧性分析中，1例合并肺氣腫，1例合并右肺上葉周圍型肺癌。胸椎、腰椎CT可見椎體斑片狀高密度影，骨質(zhì)破壞、 骨質(zhì)硬化。胸骨、 胸鎖關(guān)節(jié)CT可見胸鎖關(guān)節(jié)、胸骨柄、肋骨骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)增生硬化，部分骨性融合，胸肋關(guān)節(jié)骨質(zhì)肥厚，關(guān)節(jié)間隙變窄或消失。骶髂關(guān)節(jié)CT可見骶髂關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生硬化，髂骨面密度增高，呈鋸齒樣改變，關(guān)節(jié)間隙內(nèi)見點狀氣體影。本研究中CT可見大多數(shù)為多個椎體面連續(xù)受累，這也與文獻(xiàn)報道相符[11]。核磁共振可見急性期椎體內(nèi)信號不均勻，椎體骨質(zhì)增生，椎體邊緣片狀高信號，棘間韌帶片狀高信號，慢性恢復(fù)期可見椎體骨質(zhì)增生，椎間盤信號減低，因此可將核磁共振作為急性期與慢性期的鑒別方法。核素掃描表現(xiàn)為前胸壁骨質(zhì)放射性核素濃聚，呈現(xiàn)“牛角”的形狀，表現(xiàn)為經(jīng)典的“牛頭征”[12]，可作為確診的方法之一。

治療上，如臨床表現(xiàn)為聚合性痤瘡或暴發(fā)性痤瘡時，可根據(jù)中國痤瘡治療指南進(jìn)行綜合治療，如系統(tǒng)治療效果欠佳，可考慮使用鹽酸氨基酮戊酸光動力治療，部分皮下結(jié)節(jié)或膿腫囊腫明顯時，可選擇2 940 nm點陣激光聯(lián)合鹽酸氨基酮戊酸光動力治療，并要求患者注意避光，進(jìn)展期每2周1次，皮損消退期根據(jù)病情及經(jīng)濟(jì)情況可4～6周進(jìn)行1次治療。以骨關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的病例，治療上首選糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療，必要時聯(lián)合或單一使用生物制劑治療。本回顧性分析中僅5例聯(lián)合使用生物制劑，均使用皮下注射阿達(dá)木單抗注射液，給藥方案為皮下注射，給藥劑量為第 0周 80 mg，第 1周 40 mg，以后每2周40 mg，使用4個月后改為每4周40 mg，均疼痛明顯緩解。目前文獻(xiàn)中報道IL-23p19拮抗劑(瑞桑克珠單抗)[13]和Janus激酶(JAK)抑制劑托法替尼[14]治療均得到滿意效果，也為今后治療本病提供了依據(jù)。

綜上，SAPHO綜合征是一組累及骨關(guān)節(jié)病變及皮膚的臨床綜合癥候群，主要臨床表現(xiàn)為滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨髓炎等，首發(fā)表現(xiàn)時間不一，臨床表現(xiàn)因人而異，影像學(xué)檢查可作為確診方法，治療上選擇較多，但無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，生物制劑作為新型方法，效果確定，但多以個案為主，因炎癥及免疫過程的復(fù)雜性，今后仍需大規(guī)模的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步明確其臨床安全性及有效性。

利益沖突：所有作者均聲明無利益沖突。