炎癥因子及心理行為癥狀對膠質(zhì)瘤患者疲勞的影響

李華玉，時(shí)蕭寒，張新蕊，李峰

(1.山東大學(xué) 護(hù)理與康復(fù)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科，山東 濟(jì)南 250117)

疲勞是膠質(zhì)瘤患者最常見和最痛苦的癥狀之一，不僅影響患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，還會降低治療療效，甚至縮短患者生存期[1]。膠質(zhì)瘤患者疲勞的生物學(xué)機(jī)制未有統(tǒng)一定論。縱向研究[2-3]表明，癌癥患者疲勞嚴(yán)重程度與炎癥激活釋放的白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示炎癥可誘發(fā)疲勞。隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的不斷發(fā)展，焦慮、睡眠障礙、疼痛等心理行為癥狀在疲勞的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的重要作用成為近年來的研究焦點(diǎn)[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，焦慮情緒、睡眠障礙是癌癥患者疲勞的重要預(yù)測因素，疼痛加劇的患者有更高的疲勞水平。事實(shí)上，這些心理行為癥狀也被推測與炎癥過程有關(guān)，具備焦慮、睡眠障礙和疼痛癥狀的個(gè)體在診斷時(shí)已經(jīng)有炎癥因子水平升高，疲勞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也更高[6]。由此，可假設(shè)炎癥因子對疲勞的影響不一定是直接的，也可能通過調(diào)節(jié)焦慮、睡眠質(zhì)量和疼痛水平間接地發(fā)揮作用。故本研究擬探索膠質(zhì)瘤患者炎癥因子、心理行為癥狀和疲勞之間的關(guān)聯(lián)，以尋找疲勞的調(diào)節(jié)因素，改善患者的生活質(zhì)量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年12月至2021年12月，便利抽樣法選取濟(jì)南市某三級甲等醫(yī)院神經(jīng)外科住院的膠質(zhì)瘤患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為膠質(zhì)瘤；(2)年齡≥18歲；(3)意識清楚、知曉自身病情且語言溝通無障礙；(4)自愿參與本研究，并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病或有影響免疫功能的其他病史；(2)近期內(nèi)有服用抗精神病及影響免疫功能的藥物史；(3)有精神疾病或認(rèn)知障礙。采用樣本量粗略估計(jì)法，樣本量為自變量個(gè)數(shù)的5～10倍，本研究分析變量共計(jì)20個(gè)，考慮15%的無效率，最終納入樣本量為203例。本研究經(jīng)山東大學(xué)護(hù)理與康復(fù)學(xué)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(2020-R-071)，入選的受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般資料調(diào)查表 由課題組自行設(shè)計(jì)，社會人口學(xué)資料包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史等；臨床資料包括卡氏功能狀態(tài)(karnofsky performance status,KPS)評分、手術(shù)、放療、化療、癌癥分期等。其中KPS評分用于臨床醫(yī)生評估患者身體功能狀態(tài)，采用0～100計(jì)分法，每10分為1個(gè)等級，共11個(gè)等級，分?jǐn)?shù)越高表明患者身體活動(dòng)功能狀態(tài)越好，60分以下為依賴級，即生活需要?jiǎng)e人幫助[7]。

1.2.1.2 漢密頓焦慮量表17項(xiàng)(Hamilton anxiety scale-17，HAMA-17) 由Hamilton[8]于1959年編制，藺國憲等[9]漢化修訂，是臨床上評定焦慮狀態(tài)應(yīng)用最普遍的量表之一，包括軀體性焦慮和精神性焦慮兩大類因子，共計(jì)14個(gè)條目，采用0(無)～4(極重度)分的5級評分法，總分0～56分，得分越高表明焦慮程度越重。該量表在本研究中Cronbach’s α系數(shù)為0.861。

表1 膠質(zhì)瘤患者疲勞、各行為癥狀與炎癥因子的相關(guān)分析(n=203，r)

1.2.1.3 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI) 由Buysse等[10]于1989年編制，劉賢臣等[11]漢化，是調(diào)查睡眠質(zhì)量研究中最常使用的量表之一，量表包括主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)性、習(xí)慣性睡眠效率、睡眠紊亂、使用催眠藥物、白天功能紊亂7個(gè)維度，共計(jì)19個(gè)條目，采用0分(從不)～3分(總是)3點(diǎn)計(jì)分，總分0～21分，評分越高提示睡眠質(zhì)量越差。該量表在本研究中Cronbach’s α系數(shù)為0.922。

1.2.1.4 多維疲勞量表20項(xiàng)(multidimensional fatigue inventory-20,MFI-20) 由Smets等[12]于1995年編制，韓秋鳳等[13]漢化，用于評估患者疲勞程度，包括綜合性疲勞、體力疲勞、腦力疲勞，動(dòng)機(jī)缺乏，活力下降5個(gè)維度，共計(jì)20個(gè)條目，采用0分(無)～4分(極重度)5級評分，總分20～100分，得分越高表明疲勞感越強(qiáng)。該量表各維度的Cronbach’s α系數(shù)分別為0.702、0.614、0.793、0.698、0.851。

1.2.1.5 疼痛數(shù)字評分量表(numerical rating scale,NRS) 由Macintyre等[14]編制，童鶯歌等[15]修訂，是以患者為應(yīng)用主體的疼痛強(qiáng)度評估工具，通過患者自我報(bào)告的NRS分值來評估患者的疼痛程度，采用0分(無疼痛)～10分(可想象的最嚴(yán)重疼痛)11級評分，分值越高代表患者疼痛程度越高。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 根據(jù)炎癥因子的來源及其在炎癥中的作用，選定促炎癥因子白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、TNF-α、CRP及抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)。使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定炎癥因子血漿濃度，所有操作基于制造商(上海奕杉生物)說明方案要求進(jìn)行測量，樣品檢測均一式兩份，最終結(jié)果采用炎癥因子濃度的平均水平。

1.2.3 資料收集方法 向患者解釋研究目的及意義，取得其同意后簽署知情同意書，以一對一形式進(jìn)行現(xiàn)場調(diào)查；對于文化程度受限的患者,研究者向患者說明問卷內(nèi)容,根據(jù)患者的回答幫助其填寫問卷。在問卷評估的同一天早晨，患者空腹?fàn)顟B(tài)下，研究人員通過靜脈穿刺獲得3～4 ml全血標(biāo)本于冷凍的乙二胺四乙酸管中。將血液標(biāo)本置4℃環(huán)境下以3000 g速度離心10 min分離血漿，等分至硅化聚丙烯試管儲存在-80℃冰箱中，以供后續(xù)炎癥標(biāo)記物批量檢測。共發(fā)放調(diào)查問卷 230份，回收有效問卷為 210份，排除不合格血標(biāo)本7份，有效回收率為88.3%。

2 結(jié)果

2.1 膠質(zhì)瘤患者疲勞、各行為癥狀及炎癥因子的相關(guān)性分析 患者M(jìn)FI-20量表得分為(67.65±16.51)分，HAMA量表得分為(16.23±12.42)分，PSQI量表得分為(9.14±5.76)分，NRS量表得分為(3.99±2.97)分。相關(guān)分析結(jié)果表明，焦慮、睡眠障礙和疼痛與疲勞呈正相關(guān)(r=0.578、0.364、0.410，P<0.01)；IL-6(r=0.398、0.478、0.318、0.300，P<0.01)和TNF-α(r=0.314、0.421、0.289、0.250，P<0.01)表達(dá)水平與焦慮、睡眠障礙、疼痛和疲勞均呈正相關(guān)。

2.2 不同特征膠質(zhì)瘤患者疲勞狀況的單因素分析 本研究共納入203例患者，平均年齡為(54.10±14.10)歲。單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、KPS評分的患者M(jìn)FI-20得分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，具體情況見表2(無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05項(xiàng)目略)。

表2 不同特征膠質(zhì)瘤患者M(jìn)FI-20得分單因素分析(N=203)

2.3 膠質(zhì)瘤患者心理行為癥狀在炎癥因子與疲勞之間的中介效應(yīng)分析 依據(jù)中介模型4，以疲勞為因變量，兩種炎癥因子(IL-6與TNF-α)為自變量，不同心理行為癥狀(焦慮、睡眠障礙、疼痛)為中介變量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，IL-6和TNF-α對疲勞均有顯著預(yù)測作用，焦慮、睡眠障礙和疼痛在炎癥因子和疲勞之間起中介作用，結(jié)果詳見表3。

表3 焦慮、睡眠和疼痛作為中介變量的回歸分析結(jié)果(n=203)

3 討論

3.1 膠質(zhì)瘤患者疲勞狀況及其影響因素 本研究顯示，203例膠質(zhì)瘤患者存在中等水平的疲勞，與Aprile等[16]在高級別膠質(zhì)瘤患者中的研究結(jié)果相似。在膠質(zhì)瘤環(huán)境下，臨床醫(yī)生和護(hù)士通常更關(guān)注患者的頭痛、癲癇、偏癱等顱內(nèi)高壓及神經(jīng)功能癥狀，容易忽視患者出現(xiàn)的行為變化，這使得膠質(zhì)瘤患者疲勞診斷異常困難，提示護(hù)理人員應(yīng)重視對膠質(zhì)瘤患者疲勞的評估，加強(qiáng)對疲勞患者的管理。膠質(zhì)瘤患者疲勞的影響因素可分為兩類，一類是不可干預(yù)因素，如社會人口學(xué)和臨床因素，本研究顯示，高齡和KPS評分≤60是患者疲勞的危險(xiǎn)因素，原因可能是隨著年齡增長，身體功能下降，患者的治療耐受性比較差，更容易出現(xiàn)疲勞，建議護(hù)理人員熟練掌握疲勞評估工具的使用方法，重視高齡和KPS低分患者疲勞的評估，在患者入院初準(zhǔn)確篩查和識別疲勞患者，治療期間實(shí)施延續(xù)性護(hù)理，同時(shí)調(diào)動(dòng)家庭和社會力量給予其更多的社會支持，從而緩解患者疲勞；本研究還顯示IL-6和TNF-α表達(dá)水平高的患者更容易出現(xiàn)疲勞，提示護(hù)士在臨床護(hù)理過程中，應(yīng)注意觀察患者血液炎癥指標(biāo)的變化，主動(dòng)詢問其疲勞情況，幫助患者選擇個(gè)體化治療，提前做好預(yù)防疲勞的相關(guān)準(zhǔn)備。另一類是可干預(yù)因素，如心理社會因素，本研究顯示焦慮、睡眠障礙和疼痛越重的患者，疲勞程度更高，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)采取高質(zhì)量有效的護(hù)理措施，如從飲食和心理護(hù)理、疼痛和睡眠管理、功能鍛煉等方面來緩解患者治療期間的負(fù)性情緒及疼痛以減輕其對患者的困擾，從而改善患者疲勞水平[17]。

3.2 膠質(zhì)瘤患者炎癥因子與疲勞之間的直接效應(yīng) 本研究結(jié)果顯示，IL-6和TNF-α對疲勞有直接效應(yīng)，與Wu等[2]在胃癌患者中的研究結(jié)果相似。研究[18]表明，放化療可觸發(fā)腫瘤或免疫細(xì)胞分泌炎癥因子，炎癥因子可刺激下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸，HPA軸通常根據(jù)身體或心理壓力調(diào)節(jié)應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的釋放，皮質(zhì)醇的合成和釋放減少會引起患者疲勞。此外，Yang等[19]發(fā)現(xiàn),接受免疫治療的艾滋病疲勞患者在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后TNF-α水平降低，這表明炎癥因子在免疫途徑中對疲勞起調(diào)節(jié)作用的同時(shí)，疲勞的嚴(yán)重程度也會對其分泌產(chǎn)生重要影響。雖然炎癥因子水平變化通常由腫瘤本身及相關(guān)治療引發(fā)，難以通過干預(yù)措施加以改變，但近年來研究[20]發(fā)現(xiàn)，TNF-α阻斷劑能有效減輕患者疲勞，這為疲勞管理提供了新方向。

3.3 心理行為癥狀在炎癥因子與疲勞的中介效應(yīng) 本研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、睡眠障礙和疼痛在IL-6和TNF-α與疲勞之間的中介效應(yīng)存在。腫瘤本身及相關(guān)治療產(chǎn)生的炎癥因子可激活免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)發(fā)出細(xì)胞因子信號可通過多個(gè)通路傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用于大腦特定區(qū)域產(chǎn)生焦慮、睡眠障礙和疼痛等一系列心理生理反應(yīng)，從而加重患者的疲勞[20]。從間接效應(yīng)占總效應(yīng)的百分比來說，炎癥因子主要通過影響睡眠質(zhì)量和疼痛間接對疲勞產(chǎn)生影響，提示護(hù)士應(yīng)根據(jù)炎癥因子對疲勞影響的機(jī)制不同制定合理的護(hù)理措施，在對膠質(zhì)瘤患者的照護(hù)過程中，注意給予患者睡眠管理，為患者創(chuàng)造更加寬松、人性化的生活和治療環(huán)境，在不影響患者護(hù)理和治療的前提下，盡量保持和尊重患者的生活習(xí)慣和睡眠姿勢，對睡眠障礙嚴(yán)重的患者給予藥物治療；此外，護(hù)理人員應(yīng)重視患者的疼痛評估，制定合理的鎮(zhèn)痛措施并及時(shí)評估治療效果，以通過改善患者睡眠質(zhì)量和疼痛癥狀來緩解患者疲勞。

3.4 本研究的局限性 本研究僅在單所腫瘤?？漆t(yī)院采用便利抽樣法選取住院患者為研究對象，可能存在選擇偏倚；另外，橫斷面研究設(shè)計(jì)無法確定炎癥因子、心理行為癥狀與疲勞間的因果關(guān)系。未來需進(jìn)行縱向研究設(shè)計(jì)，以進(jìn)一步加以驗(yàn)證。