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    無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的放行評(píng)估

    2023-01-18 17:34:51*穆
    當(dāng)代化工研究 2022年13期
    關(guān)鍵詞:灌裝內(nèi)毒素無(wú)菌

    *穆 琰

    (河北省藥品職業(yè)化檢查員總隊(duì) 河北 050081)

    1.引言

    批放行是對(duì)所有藥品生產(chǎn)和控制記錄進(jìn)行評(píng)審和批準(zhǔn)的過(guò)程,是生產(chǎn)過(guò)程的最后環(huán)節(jié),是防止不合格產(chǎn)品流入市場(chǎng)的最后關(guān)口。批放行應(yīng)由質(zhì)量部門(mén)負(fù)責(zé),以確定是否符合所有已建立并經(jīng)批準(zhǔn)的書(shū)面程序。在評(píng)估產(chǎn)品是否有效的同時(shí),無(wú)菌產(chǎn)品評(píng)估也帶來(lái)了一些額外的問(wèn)題。無(wú)菌藥物制劑中微生物的存在可能會(huì)降低其效力或使其對(duì)消費(fèi)者產(chǎn)生危害,無(wú)菌藥品存在微生物后果的嚴(yán)重性根據(jù)制劑的目的和給藥途徑的不同而不同。無(wú)菌產(chǎn)品的微生物污染,與生產(chǎn)、使用等全過(guò)程污染風(fēng)險(xiǎn)的控制程度有關(guān)。因此,評(píng)估可能影響無(wú)菌保證的控制因素對(duì)批放行過(guò)程非常重要。

    我國(guó)GMP規(guī)定,每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行[1]。質(zhì)量受權(quán)人承擔(dān)放行責(zé)任人職責(zé)。放行責(zé)任人是一個(gè)責(zé)任重大的崗位,特別是無(wú)菌藥品,根據(jù)產(chǎn)品的品種不同,需要具備豐富的化學(xué)、生物學(xué)以及了解生產(chǎn)制造工藝的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。放行前,放行責(zé)任人應(yīng)充分評(píng)估無(wú)菌藥品生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)結(jié)果,以確保藥品生產(chǎn)的全過(guò)程符合GMP法規(guī)的要求,產(chǎn)品質(zhì)量滿足企業(yè)或藥典標(biāo)準(zhǔn)。本文從放行評(píng)估時(shí)檢查的主要內(nèi)容與無(wú)菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵點(diǎn)等方面詳述了無(wú)菌藥品放行應(yīng)注意的事項(xiàng)。

    2.無(wú)菌產(chǎn)品放行評(píng)估時(shí)應(yīng)確認(rèn)的主要內(nèi)容

    作為放行評(píng)審的一部分,放行責(zé)任人應(yīng)對(duì)每批記錄進(jìn)行以下檢查:

    ·檢查所有記錄是否完整,包括在所附單據(jù)、簽名和日期;

    ·確保生產(chǎn)批次在批準(zhǔn)的批量范圍;

    ·檢查計(jì)算是否按照確定的公式進(jìn)行。檢查計(jì)算結(jié)果是否正確執(zhí)行;

    ·在文件審核過(guò)程中,確保審批框已完成并簽字確認(rèn);

    ·確認(rèn)操作人員已經(jīng)簽字確認(rèn)一個(gè)步驟已經(jīng)完成,但不是一個(gè)步驟已經(jīng)完成的獨(dú)立驗(yàn)證;

    ·確保所有修改更正符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求;

    ·檢查標(biāo)簽樣本打印是否清晰,所示劑量是否正確;

    ·當(dāng)中間記錄在其他地方歸檔時(shí),檢查中間記錄真實(shí)性;

    ·已考慮到任何可控的變化;

    ·已進(jìn)行或啟動(dòng)任何額外的抽樣、測(cè)試、檢查或調(diào)查;

    ·檢查成品測(cè)試結(jié)果是否符合要求;

    ·記錄中報(bào)告的偏差已完成調(diào)查并采取了糾正和預(yù)防措施;

    ·該批次產(chǎn)品的批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)日期與有效期。

    3.無(wú)菌藥品放行關(guān)注的具體要點(diǎn)

    (1)原輔料。原輔料的質(zhì)量必須經(jīng)過(guò)評(píng)估,確認(rèn)其來(lái)自經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商(符合藥典標(biāo)準(zhǔn)),且該原料已由本企業(yè)正確接收、取樣并進(jìn)行檢測(cè)合格,符合供應(yīng)商與制造商確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在無(wú)菌保證方面,應(yīng)當(dāng)涵蓋微生物限度檢查。經(jīng)檢測(cè)合格的原輔料才可用于產(chǎn)品生產(chǎn)。

    原輔料一般包括接收、儲(chǔ)存、使用等環(huán)節(jié),放行過(guò)程應(yīng)對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行關(guān)注,重點(diǎn)關(guān)注:每批原材料、中間體或包裝材料的名稱(chēng)和數(shù)量;供應(yīng)商名稱(chēng)以及有關(guān)資質(zhì)文件;供應(yīng)商的控制編號(hào)或其他識(shí)別編號(hào);物料的內(nèi)部編號(hào);接收日期;物料使用的記錄;通QC對(duì)原輔料檢查情況;材料符合既定規(guī)格的檢查和評(píng)審的文件;不合格原材料、中間體或包裝材料的處理方式等。

    (2)過(guò)程產(chǎn)品控制。無(wú)菌藥品生產(chǎn)的一個(gè)重要特點(diǎn)是在生產(chǎn)過(guò)程的不同階段對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)。雖然這種監(jiān)測(cè)可能與無(wú)菌或非無(wú)菌的概率沒(méi)有直接關(guān)系,但這種監(jiān)測(cè)是一種很好的指標(biāo),可以判斷是否有什么地方出了問(wèn)題或可能出問(wèn)題。在這里,應(yīng)該為從原材料開(kāi)始合成到最終滅菌之間的每個(gè)處理階段建立和證明時(shí)間限制。

    監(jiān)測(cè)內(nèi)容應(yīng)包括:進(jìn)料藥品成分和包裝成分的微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè);使用總細(xì)菌數(shù)(TVC)技術(shù)進(jìn)行過(guò)程中生物負(fù)荷監(jiān)測(cè);預(yù)滅菌過(guò)濾生物負(fù)荷監(jiān)測(cè);消毒劑有效性測(cè)試,包括耐藥菌株檢查。

    在批放行方面,有必要確認(rèn)抽樣已經(jīng)按照預(yù)先批準(zhǔn)的抽樣計(jì)劃進(jìn)行,所有的測(cè)試方法都應(yīng)得到驗(yàn)證。對(duì)任何超出限額或超出趨勢(shì)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估,并對(duì)該批產(chǎn)品的影響進(jìn)行評(píng)估。

    此外,記錄應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明:材料被按正確的順序使用;物料被混合和攪拌所需的時(shí)間長(zhǎng)度;設(shè)備或產(chǎn)品的清潔保持時(shí)間,以確保它們?cè)谟行r(shí)間內(nèi)使用。

    以下也應(yīng)作為中間生產(chǎn)的一部分進(jìn)行評(píng)估:中間體的名稱(chēng)、批號(hào)或代碼;完整的原材料和中間體清單;每種原料或中間體的準(zhǔn)確數(shù)量或比例,包括計(jì)量單位。

    另外,在批記錄中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明以下內(nèi)容:要遵循的規(guī)程;使用的工藝參數(shù)范圍;用于關(guān)鍵設(shè)備準(zhǔn)備的方法或參考方法(如清潔、裝配等);取樣說(shuō)明和過(guò)程控制,必要時(shí)應(yīng)列出可接受標(biāo)準(zhǔn);完成個(gè)別處理步驟和/或整個(gè)流程的時(shí)間限制;預(yù)期收率范圍等。

    (3)環(huán)境監(jiān)測(cè)評(píng)估。環(huán)境監(jiān)測(cè)是評(píng)估制藥設(shè)施內(nèi)環(huán)境質(zhì)量能夠保持有效控制的一個(gè)重要手段。無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的環(huán)境監(jiān)測(cè)應(yīng)制定方案,并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。正式方案應(yīng)將浮游菌、沉降菌、懸浮粒子以及工作人員衛(wèi)生情況和設(shè)施設(shè)備打的表面微生物納入監(jiān)測(cè),取采樣(監(jiān)測(cè)點(diǎn))位置應(yīng)進(jìn)行評(píng)估,一般選取為可能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)生不利的位置。對(duì)于環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的異常,必須進(jìn)行偏差調(diào)查,確定根本原因,并采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施。特別是當(dāng)A級(jí)區(qū)域超標(biāo)準(zhǔn)時(shí),需要進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估,以確定該批是否適合放行。放行審核前應(yīng)確認(rèn)確信環(huán)境監(jiān)測(cè)已按照方案計(jì)劃進(jìn)行。

    環(huán)境監(jiān)測(cè)一般選用以下方式進(jìn)行取采樣:

    ①被動(dòng)空氣取樣:沉降碟;

    ②主動(dòng)空氣采樣:容積式空氣采樣器;

    ③表面樣品:接觸(RODAC)碟;

    ④表面樣品:拭子;

    ⑥指盤(pán)(從事灌裝工作的人員需要);

    ⑦衣袖/罩衣板(參與填充活動(dòng)的工作人員所需);

    ⑧粒子計(jì)數(shù)。

    環(huán)境監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿于整個(gè)無(wú)菌灌裝全過(guò)程。批次相關(guān)的監(jiān)控不僅包括灌裝期,還包括以下幾個(gè)階段:準(zhǔn)備階段;灌裝階段、灌裝后灌裝機(jī)關(guān)鍵表面監(jiān)測(cè)(包括灌裝泵、灌裝針等與藥液接觸的位置)。

    (4)制藥用水的生物負(fù)荷和內(nèi)毒素控制。制藥用水作為一般無(wú)菌藥品特別是注射劑使用量最大的物質(zhì),應(yīng)當(dāng)采用合適制備、儲(chǔ)存和分配方法以確保在使用時(shí)內(nèi)毒素始終處于符合規(guī)定的水平。循環(huán)系統(tǒng)和用戶使用點(diǎn)需要定期監(jiān)測(cè)內(nèi)毒素和微生物負(fù)荷。比如,F(xiàn)DA規(guī)定內(nèi)毒素濃度為<0.25EU/mL,微生物負(fù)荷濃度為不超過(guò)10CFU/100mL(以R2A瓊脂為培養(yǎng)基,采用膜過(guò)濾法),并不得檢出耐熱菌。

    圍繞水系統(tǒng)的各項(xiàng)控制措施應(yīng)該到位。如果出現(xiàn)了任何控制故障,應(yīng)盡快評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。通常水系統(tǒng)記錄不納入批生產(chǎn)記錄中,但批記錄審查過(guò)程應(yīng)充分了解生產(chǎn)過(guò)程中水系統(tǒng)出現(xiàn)的任何偏差,并評(píng)估偏差對(duì)生產(chǎn)過(guò)程與產(chǎn)品質(zhì)量的影響,尤其是與內(nèi)毒素污染風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的影響。

    (5)質(zhì)量控制(QC)檢驗(yàn)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品種類(lèi)與性質(zhì)及有關(guān)規(guī)定要求,確定QC檢驗(yàn)的具體項(xiàng)目與方法,并建立該品種產(chǎn)品的檢驗(yàn)記錄。檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容:

    ①為確保符合既定規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行的所有檢測(cè)的完整數(shù)據(jù);

    ②應(yīng)對(duì)收到的用于檢測(cè)的樣品進(jìn)行描述,包括物料名稱(chēng)或來(lái)源、批號(hào)以及制造商和/或供應(yīng)商;

    ③測(cè)試方法的參考依據(jù);

    ④對(duì)每種測(cè)試中所使用的樣品重量或尺寸的說(shuō)明,如該方法所描述的;

    ⑤必須提供全部參考標(biāo)準(zhǔn)品、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備和測(cè)試數(shù)據(jù);

    ⑥應(yīng)完整存檔檢驗(yàn)過(guò)程產(chǎn)生的所有完整的原始記錄;

    ⑦與測(cè)試有關(guān)的所有計(jì)算的記錄,如測(cè)量單位、換算系數(shù)和等效系數(shù);

    ⑧測(cè)試結(jié)果的聲明,以及它們?nèi)绾闻c既定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較;

    ⑨需要提供對(duì)已建立的分析方法進(jìn)行任何修改的理由;

    ⑩OOS調(diào)查。

    (6)滅菌和去熱原控制。無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的不同階段均需考慮滅菌或去熱原。部分操作是在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行,部分為直接購(gòu)入的無(wú)菌原輔包材。對(duì)于無(wú)菌原輔包材料,必須對(duì)供應(yīng)商提供的檢驗(yàn)合格證明進(jìn)行評(píng)估,以確定滅菌有效性。此外,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)通過(guò)對(duì)供應(yīng)商審計(jì)的方式,對(duì)供應(yīng)商所承擔(dān)的無(wú)菌產(chǎn)品制造與滅菌效果進(jìn)行監(jiān)督與評(píng)估。

    對(duì)于生產(chǎn)中進(jìn)行的滅菌和去熱原過(guò)程,批放行過(guò)程必須包括對(duì)所有控制參數(shù)的評(píng)估。這些過(guò)程涉及到容器、小瓶、瓶塞等。對(duì)于最終滅菌的產(chǎn)品,滅菌是對(duì)成品進(jìn)行的。重要的是,滅菌記錄應(yīng)用于每次滅菌運(yùn)行,并應(yīng)作為批放行程序的一部分予以批準(zhǔn)。

    在去熱原作用下,這一過(guò)程是滅活內(nèi)毒素所必需的。使用玻璃器皿進(jìn)行無(wú)菌灌裝的產(chǎn)品,使用干熱隧道烘箱去熱原是過(guò)程的關(guān)鍵部分。FDA內(nèi)毒素失活(去熱原)過(guò)程驗(yàn)證的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)是,通過(guò)內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn),即去熱原烘箱的溫度和設(shè)備在烘箱內(nèi)停留時(shí)間必須在控制參數(shù)之內(nèi)(一般應(yīng)大于250℃,30min),能夠?qū)⒏邉┝績(jī)?nèi)毒素(>10,000EU/裝置)容器,降低3個(gè)log10。USP新發(fā)布的《干熱去熱原(DRY HEAT DEPYROGENATION)》對(duì)去熱原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了重新修訂,即處理后的樣品內(nèi)毒素不大于0.1EU[3]。

    采用濕熱滅菌,與高壓滅菌器操作相關(guān)的最基本的要求是確保在滅菌前將滅菌器內(nèi)空氣去除,因?yàn)闊峥諝馐菍?shí)現(xiàn)無(wú)菌的非常差的介質(zhì)。因此,在多孔負(fù)荷的高壓滅菌器中滅菌失敗幾乎都是由于空氣被困在負(fù)荷中。另一個(gè)需要評(píng)估的領(lǐng)域是確保負(fù)載是干的;由于蒸汽質(zhì)量的問(wèn)題而產(chǎn)生的濕負(fù)載是非無(wú)菌的標(biāo)志。

    此外,已有較多企業(yè)在滿足相容性的前提下大量使用無(wú)菌的一次性塑料設(shè)備來(lái)降低滅菌過(guò)程引發(fā)的各類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)。

    (7)無(wú)菌過(guò)濾。與通過(guò)高溫使微生物滅活的過(guò)程不同,過(guò)濾是一種通過(guò)“去除”的方式降低微生物負(fù)荷的方法。過(guò)濾通常在無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的不同階段進(jìn)行。對(duì)于無(wú)菌灌裝的產(chǎn)品,半成品在進(jìn)行灌裝前,最后一個(gè)步驟通常采用過(guò)濾除菌的方法。過(guò)濾方法已廣泛應(yīng)用于無(wú)菌液體制劑的生產(chǎn)和氣體的無(wú)菌處理中。

    過(guò)濾的一個(gè)重要前提是對(duì)濾膜、濾芯等進(jìn)行孔隙和完整性測(cè)試。目前常用的無(wú)菌濾芯孔徑為0.22μm[2],完整性測(cè)試方法主要有起泡點(diǎn)檢測(cè)、前進(jìn)流檢測(cè)以及水侵入檢測(cè)。常見(jiàn)的過(guò)濾器失效的主要原因有:殼體裝配不正確(發(fā)生頻繁高);有缺陷或有缺陷的濾芯;膜失效(發(fā)生頻率低);濾器本身存在微生物生長(zhǎng)。

    (8)生物凈化。用于無(wú)菌灌裝的隔離器等設(shè)備應(yīng)經(jīng)過(guò)生物凈化處理。最常見(jiàn)的方法是使用過(guò)氧化氫蒸汽。由于過(guò)氧化氫蒸汽沒(méi)有滲透能力,因此歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)未將其歸類(lèi)為消毒過(guò)程。

    汽化過(guò)氧化氫(Vaporized Hydrogen Peroxide,VHP)是常用的隔離技術(shù)。常見(jiàn)的VHP制備方法是將液態(tài)過(guò)氧化氫汽化(在120℃),得到VHP和水蒸氣的混合物。作為一個(gè)“干燥”過(guò)程,VHP的濃度保持在一個(gè)給定的凝結(jié)點(diǎn)以下,這取決于區(qū)域溫度。與其他氣體去污劑相比,過(guò)氧化氫分解為水和氧,安全性較高,凈化過(guò)程無(wú)殘留。

    選擇VHP方法必須考慮被凈化設(shè)備的物理性能,一般要求相對(duì)光滑,不透水,并且形狀允許所有表面暴露在蒸汽中。評(píng)估的關(guān)鍵參數(shù)包括過(guò)氧化氫蒸汽的濃度、濕度、溫度和蒸汽停留時(shí)間。

    (9)偏差。一般來(lái)說(shuō),生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的流程操作,盡可能避免偏離工藝規(guī)程或者SOP的情況出現(xiàn)。任何偏離原有生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程等情況應(yīng)進(jìn)行如實(shí)記錄,并開(kāi)展詳細(xì)調(diào)查,評(píng)估偏差對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,同時(shí),要進(jìn)行詳盡調(diào)查,找出發(fā)生偏差的根本原因,并采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施,避免此類(lèi)情況的再次發(fā)生。

    (10)其他方面。除以上重點(diǎn)關(guān)注情況外,需要考慮影響灌裝過(guò)程的其他因素,特別是那些可能影響無(wú)菌保證評(píng)估的方面,如停機(jī)記錄、生產(chǎn)線清洗記錄、設(shè)備和房間清潔記錄以及設(shè)備校準(zhǔn)狀態(tài)、任何影響生產(chǎn)過(guò)程的變更等。

    4.批處理記錄管理

    與構(gòu)成質(zhì)量體系的其他文件一樣,藥品批記錄應(yīng)符合GMP原則。這一理念是指使用清晰的書(shū)面程序,旨在防止錯(cuò)誤,并允許跟蹤與藥品的生產(chǎn)、檢測(cè)和放行有關(guān)的所有活動(dòng)。要做到這一點(diǎn),批記錄的設(shè)計(jì)、編制、審核和分發(fā)必須受控管理。

    此外,文件必須有明確的內(nèi)容:標(biāo)題、性質(zhì)和目的應(yīng)明確說(shuō)明。它們必須有序地?cái)[放,易于檢查。復(fù)印文件必須清晰易讀。作為過(guò)程的一部分,文件必須定期審查與評(píng)估并保持最新。當(dāng)一個(gè)文件被修訂后,必須對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行操作,以防止無(wú)意中使用被取代的文件(例如,只有當(dāng)前的文件可以使用)。

    批記錄應(yīng)清晰易讀,且使用合適的不能擦去的介質(zhì)記錄。必須為記錄提供足夠的空間。對(duì)批記錄所作的任何更正必須簽名并注明日期,且更正后內(nèi)容必須允許閱讀原始信息。通常情況,應(yīng)記錄更正的原因。在采取每項(xiàng)措施時(shí),記錄中的每一項(xiàng)記錄都必須保存,以便所有與臨床前研究、臨床試驗(yàn)以及產(chǎn)品的生產(chǎn)和控制有關(guān)的活動(dòng)都是可追溯的。

    記錄采用數(shù)字資料形式的應(yīng)確保關(guān)鍵記錄的存儲(chǔ)安全。即存儲(chǔ)在一個(gè)安全的系統(tǒng)中,只有經(jīng)過(guò)授權(quán)的人員才能進(jìn)行有限的訪問(wèn)。存儲(chǔ)位置必須確保充分保護(hù),防止丟失、破壞或偽造,以及由于火災(zāi)、水等造成的損壞。同時(shí)應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份,確保數(shù)據(jù)安全,便于查閱。

    5.結(jié)語(yǔ)

    無(wú)菌藥品微生物控制關(guān)系到藥品最終質(zhì)量安全。我國(guó) 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》,將無(wú)菌藥品列入高風(fēng)險(xiǎn)品種,要求相關(guān)藥品監(jiān)督管理部門(mén)每年需對(duì)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥品生產(chǎn)管理規(guī)范符合性檢查[4]。無(wú)菌藥品質(zhì)量安全涉及層面多,對(duì)其進(jìn)行放行,需要重點(diǎn)對(duì)原輔料、生產(chǎn)過(guò)程微生物監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)以及公用系統(tǒng)穩(wěn)定運(yùn)行等方面關(guān)注,應(yīng)充分評(píng)估涉及到無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)管理的任何偏差、變更,評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,同時(shí)定期開(kāi)展持續(xù)工藝驗(yàn)證,確保生產(chǎn)全過(guò)程各項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)穩(wěn)定可控。

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