胃癌相關(guān)腫瘤血清標(biāo)志物研究進(jìn)展

康維權(quán)

（定西市人民醫(yī)院，甘肅 定西 743000）

胃癌（Gastric cancer，GC）是世界各國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，在所有癌癥中，GC的發(fā)病率和死亡率位居第2位。胃癌以胃竇癌和胃癌為主，但胃食管交界癌的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢(shì)。研究表明，青年人胃癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。然而，胃癌是一個(gè)多階段、多因素的綜合性疾病，可依據(jù)病理改變分為早期胃癌和晚期胃癌。早期胃癌根治術(shù)預(yù)后良好，5年總生存率超過97%[1]。但由于胃癌的診斷經(jīng)常在晚期[2]，且死亡率高。因此，胃癌的早期診斷對(duì)提高患者生存率具有至關(guān)重要的作用。腫瘤血清標(biāo)志物是胃癌早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要依據(jù)。目前，血清標(biāo)記物作為生理、病理過程或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理反應(yīng)指標(biāo)而被客觀測(cè)量和評(píng)估。近年來，通過基因組分析發(fā)現(xiàn)了多種與DNA、RNA、外泌體等相關(guān)的血清標(biāo)志物。這些血清標(biāo)記物對(duì)癌癥診療的進(jìn)展、治療策略的選擇和有效的隨訪計(jì)劃都有很大幫助?；诖?，通過查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)胃癌相關(guān)的腫瘤血清標(biāo)志物作一綜述，旨在為臨床早期發(fā)現(xiàn)、診斷胃癌提供參考。

1 腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物（Tumor Marker，TM）又被稱為腫瘤標(biāo)記物，是一類分泌并產(chǎn)生于惡性腫瘤組織細(xì)胞的生物活性物質(zhì)[3]，其中多數(shù)分泌于血液中，為血清相關(guān)標(biāo)志物，這類物質(zhì)可間接反映出腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)移、侵襲程度，也可在一定程度上反映出腫瘤的分化類型，因此該物質(zhì)對(duì)腫瘤的診斷、治療具有一定的積極作用。但腫瘤標(biāo)志物也存在檢測(cè)的敏感性高、特異性較低等問題。

目前，在臨床診斷中應(yīng)用的特異性腫瘤標(biāo)志物有CA19-9（胰腺癌）、甲胎蛋白AFP（肝癌）、前列腺特異抗原PSA（前列腺癌）等；韓萬斌和賈守洪[4]選取89例胰腺癌根治術(shù)患者為研究對(duì)象，通過檢測(cè)術(shù)前術(shù)后患者血清糖類抗原19-9（CA19-9）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）水平發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與腫瘤大小、臨床分期、分化程度有一定關(guān)聯(lián)。王月等[5]通過對(duì)562例肝病患者及120例健康者的血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清AKR1B10和AFP聯(lián)合檢測(cè)有助于提高肝細(xì)胞癌的臨床診斷水平。

然而，目前對(duì)胃癌相關(guān)的特異性腫瘤標(biāo)志物尚未取得突破性進(jìn)展，但非特異性血清標(biāo)志物如癌胚抗原CEA，糖類抗原50CA50、CA19-9等已經(jīng)普遍應(yīng)用于消化道惡性腫瘤的篩查、臨床分期的確定、療效評(píng)價(jià)等。

2 胃癌相關(guān)血清標(biāo)志物

2.1 CEA

CEA最早由Gold和Freedman于1965年從腸腺癌和胚胎結(jié)腸黏膜中分離出來，被認(rèn)為是僅在人類消化系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)的一種特殊抗原[6]。CEA參與機(jī)體的多種病理生理功能，包括細(xì)胞黏附、妊娠、免疫、新生血管形成、胰島素穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。此外，CEA在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和分化方面也起著重要作用，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的消化道腫瘤標(biāo)志物。王曉陽等[7]通過回顧性分析確診的124例胃癌患者，并采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清樣品中糖類抗原72-4（CA72-4）、CA19-9 和CEA 的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，GC患者血清中CA72-4、CA19-9、CEA的表達(dá)水平明顯升高（P＜0.05），同時(shí)CA72-4、CA19-9和CEA聯(lián)合檢測(cè)可以顯著提高胃癌的診斷價(jià)值，CA72-4和CA19-9可作為胃癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。瞿水光[8]選取40例胃癌患者作為實(shí)驗(yàn)組，40例健康人群作為對(duì)照組，檢測(cè)血清中CEA、CA72-4、CA19-9 水平，分析認(rèn)為CEA、CA72-4、CA19-9 及血清胃蛋白指標(biāo)（PGI，PGII，PGR）聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌早期診斷意義顯著，能夠減小漏診概率。王華忠[9]通過觀察胃癌患者CA19-9、CEA、CA72-4表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)胃癌患者外周血CA19-9、CEA、CA72-4表達(dá)水平較高，且受患者臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響。該研究表明CEA等血清標(biāo)志物的含量變化可對(duì)胃癌分期及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移具有重要意義，這一結(jié)論的證實(shí)及推廣應(yīng)用仍需要大樣本進(jìn)一步探索。此外，有研究表明，部分胃癌晚期患者CEA水平也是升高的，因此，推測(cè)CEA可能并不是一種有效的篩選方法。

2.2 CA50

CA50是一種與CA19-9存在交叉免疫的高分子糖蛋白。賀向東等[10]通過對(duì)123例胃癌患者的血清進(jìn)行檢測(cè)，并與胃炎患者血清相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，胃癌組患者血清CEA、CA50、CA19-9含量均顯著高于胃炎組（P ＜0.05）。同時(shí)胃癌組患者血清CEA、CA50、CA19-9陽性率分別為82.9%、79.7%和82.9%，遠(yuǎn)高于胃炎組。因此，研究認(rèn)為CEA、CA50、CA19-9在胃癌患者中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況，與胃癌的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，在早期鑒別胃癌具有診斷價(jià)值。孫彥峰等[11]通過探究血清胃泌素-17（G-17）、胃蛋白酶原（PG）Ⅰ、癌抗原50（CA50）單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌（GC）患者的診斷價(jià)值后發(fā)現(xiàn)，三者聯(lián)合檢驗(yàn)后對(duì)診斷胃癌的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單個(gè)診斷，這種方式既可以提高診斷的準(zhǔn)確性，又可以避免遺漏。同時(shí)，以CA50作為胃腸道癌癥的常用腫瘤免疫標(biāo)志物，研發(fā)的相關(guān)新型RNA適配體，將有助于進(jìn)一步開發(fā)和規(guī)范具有更高敏感性和特異性的臨床診斷方法，并有可能在未來研發(fā)出胃癌的新療法[12]。

有研究表明[13]，血清CA50水平并不總是在癌癥患者中升高，在非腫瘤疾病患者中也有表達(dá)，這說明血清CA50并非僅由癌細(xì)胞產(chǎn)生，因此，血清CA50也可能是一種機(jī)體異常反應(yīng)的生物標(biāo)志物，它不僅可用于癌癥診斷，也可用于其他非腫瘤疾病的診斷。

2.3 CA19-9

CA19-9是一種正常表達(dá)于消化系統(tǒng)的食管腺、胃腸道、胰腺導(dǎo)管等上皮組織中的單鹽酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，同時(shí)作為一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原[14]，在多種腫瘤組織均可實(shí)現(xiàn)高表達(dá)，特別是胰腺癌和胃癌。CA19-9陽性的胃癌表現(xiàn)出明顯的臨床病理特征，如在胃竇部位組織學(xué)分化、淋巴和靜脈浸潤(rùn)明顯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高[15]。蔡曉娟等[16]通過收集檢測(cè)胃癌患者的血清研究顯示，胃癌患者血清中的CA19-9降低與否及其降低的幅度可作為治療的關(guān)鍵提示指標(biāo)。吳愛軍和張振顯[17]通過測(cè)定GC患者血清中的CA19-9水平和術(shù)后腫瘤組織中的促增殖分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，發(fā)現(xiàn)CA19-9的水平高低與腫瘤病灶中細(xì)胞增殖分子的含量成正相關(guān)性，可作為反映胃癌細(xì)胞增殖情況的關(guān)鍵指標(biāo)。

此外，對(duì)早期胃癌患者的研究表明，男性的CA19-9水平要高于女性[18]，同時(shí)，早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者CA19-9水平也是高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。因此，這在早期診斷胃癌也具有一定的參考價(jià)值。既往研究報(bào)道，CA19-9在復(fù)發(fā)胃癌中的敏感性為56%，特異性為74%。而當(dāng)CA19-9與CEA聯(lián)合使用時(shí)，靈敏度可提高到87%[19]。由此可見，多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合使用可顯著提升篩查及診斷的準(zhǔn)確率。

2.4 CA72-4

CA72-4是一種類似黏蛋白的高分子量糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖過程中釋放，分子量220～400 kDa，正常人血清中CA72-4含量為6 u/mL。存在于多種癌癥患者中，尤其對(duì)胃癌的診斷具有高特異性。Shimada等[20]通過系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)，血清CA72-4和CA19-9在監(jiān)測(cè)胃癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移方面具有重要價(jià)值。同時(shí)，血清CA72-4也是一個(gè)非常有價(jià)值的胃癌預(yù)后指標(biāo)。Huang等[21]研究證實(shí)血清CA125、CA19-9、CA72-4在胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移中具有明顯的指示作用，對(duì)于臨床胃癌的預(yù)測(cè)具有重要意義。大量研究發(fā)現(xiàn)，CA72-4與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。在伴有淋巴結(jié)、腹膜、漿液受累的胃癌患者中，CA72-4的陽性率較高。研究結(jié)果對(duì)評(píng)價(jià)胃癌患者的預(yù)后、生存狀況及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)有重要意義。

3 小結(jié)

血清學(xué)標(biāo)志物是機(jī)體對(duì)自身內(nèi)環(huán)境改變作出的應(yīng)答產(chǎn)物，在一定程度上具有特異性，目前已在肝細(xì)胞癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等癌癥中得到驗(yàn)證，并對(duì)癌癥的早期診斷及早期治療有重要價(jià)值，大大提升了患者的5年生存率。然而，胃癌作為我國(guó)高發(fā)的一種癌癥，由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、影響因素較多，研究較為困難，導(dǎo)致目前尚未發(fā)現(xiàn)胃癌相關(guān)特異性血清學(xué)標(biāo)志物。但CEA、CA50和CA19-9等血清學(xué)標(biāo)志物在胃腸道腫瘤中往往高表達(dá)，眾多研究表明，它們與胃癌的發(fā)生具有高度相關(guān)性，因此，在目前缺乏特異性胃癌血清標(biāo)志物的情況下，將其作為胃癌早期診斷的一個(gè)標(biāo)志物，尤其三者或更多指標(biāo)聯(lián)合使用對(duì)胃癌的早期篩查、早期診斷是非常必要的。但這些早期胃癌血清標(biāo)志物的陽性率存在較大差異。因此，相對(duì)于單一的標(biāo)志物，多個(gè)血清標(biāo)志物對(duì)早期胃癌的診斷價(jià)值更高。

此外，隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、生物信息學(xué)研究的不斷深入，常規(guī)血清腫瘤生物標(biāo)志物的測(cè)定已由于特異性和敏感性不足，不能用于早期胃癌檢測(cè)。因此，迫切需要新的、可靠的腫瘤生物標(biāo)志物，為腫瘤的早期、個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療提供新策略。