甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合SOX治療晚期胃癌并肝轉(zhuǎn)移的療效分析

湯帆，宋志，曹傳培，孫勝

（江西省九江學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，九江 332000）

胃癌在中國(guó)的所有惡性腫瘤發(fā)病率中位居第2位[1]，無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分屬于晚期，且晚期胃癌容易形成肝轉(zhuǎn)移，常失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差，導(dǎo)致5年生存率僅為13.5%[2]。當(dāng)前對(duì)晚期胃癌并肝轉(zhuǎn)移尚無(wú)確切、標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，最常規(guī)的一線化療方案仍是以在鉑類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為方案作為選擇[3-4]。其中SOX方案在臨床工作中使用最多[5]。甲磺酸阿帕替尼屬于我國(guó)自主研發(fā)、新型抗腫瘤血管生成的VEGF抑制劑，一種有著較好治療效果的小分子靶向藥物[6]。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已將阿帕替尼列入晚期胃癌的三線及以上治療方案中[7]。本研究對(duì)比SOX方案與甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合SOX的聯(lián)合方案的臨床療效，分析研究組組與對(duì)照組的研究結(jié)果，可期為后續(xù)胃癌并肝轉(zhuǎn)移的一線治療方案提供新選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧統(tǒng)計(jì)2017年1月至2020年12月本院66例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期胃癌并肝轉(zhuǎn)移患者納入本項(xiàng)研究。分成32例研究組和34例對(duì)照組，研究組中男性17例，女性15例，年齡42~77歲，平均年齡(59.73±7.28)歲；病理學(xué)分類：低分化腺癌8例，中分化腺癌9例，印戒細(xì)胞癌6例，黏液腺癌9例；TNM分期：Ⅳ期。對(duì)照組男19例，女15例，年齡41~76歲，平均年齡(59.38±7.63)歲；病理學(xué)分類：低分化腺癌8例，中分化腺癌10例，印戒細(xì)胞癌7例，黏液腺癌9例；TNM分期：Ⅳ期。兩組患者年齡、TNM分期、病理學(xué)分類、性別等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核及批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)過(guò)256排螺旋CT、胃鏡及病理組織檢查確診屬于原發(fā)性胃癌并肝轉(zhuǎn)移的初診患者，符合胃癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；腫瘤TNM分期屬于TNM分期IV期胃癌；失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)；卡氏功能狀態(tài)量表（Karnofsky Performance Status，KPS）評(píng)分＞60分，患者生存時(shí)間預(yù)計(jì)至少12周；患者或家屬知曉并理解本研究的治療方案，同時(shí)簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 精神性疾病；胃腸梗阻、消化系統(tǒng)出血者；骨髓造血功能異常者；腫瘤細(xì)胞侵及大血管者；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；合并其他惡性腫瘤；對(duì)本研究相關(guān)藥物成分過(guò)敏者；伴有明顯的惡液質(zhì)；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良。

1.4 治療方法 根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組34例和研究組32例。

1.4.1 對(duì)照組34例患者均給予SOX方案化療 奧沙利鉑(江蘇恒瑞股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296)130 mg/m2，靜滴d1；替吉奧S1(商品名維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，規(guī)格20 mg×42粒/盒,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150)，劑量依據(jù)體表面積(BSA)給藥，＞1.50 m2者60 mg/次,1.25～1.50 m2者50 mg/次，＜1.25 m2者40 mg/次，早餐及晚餐后口服，d1～14。3周為1個(gè)治療周期，維持6周。

1.4.2 研究組在對(duì)照組SOX化療方案基礎(chǔ)上，加用甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103)治療，起始劑量為500 mg/次，qd，餐后30 min口服用；1～2周后根據(jù)患者實(shí)際情況酌情調(diào)整用量，一般不超過(guò)850 mg/d。3周為1個(gè)周期，維持6周。

1.5 療效項(xiàng)目觀察 兩組的療效評(píng)價(jià)均依據(jù)胃外肝轉(zhuǎn)移灶定為測(cè)量病灶。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST(1.1版)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，客觀有效率(RR)=CR+PR/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%，

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 兩組對(duì)比采用SPSS 22.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 研究組的CR數(shù)0例，PR 18例，SD 10例，PD 4例，對(duì)照組的CR數(shù)0例，PR 9例，SD 8例，PD 17例，研究組在客觀有效率和疾病控制率方面均優(yōu)于對(duì)照組，且兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效對(duì)比[n（%）]

2.2 研究組與對(duì)照組在惡心嘔吐、骨髓抑制、腹瀉的不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究組的口腔炎、手足綜合征及高血壓發(fā)生率均高于對(duì)照組(P＜0.05)，研究組當(dāng)中的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在乏力納差、惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、手足綜合征、口腔炎以及高血壓，予以對(duì)癥支持治療后均可好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)類型與對(duì)照組無(wú)異，且兩組均未發(fā)現(xiàn)3～4級(jí)的心臟、腎、肝毒性及神經(jīng)系統(tǒng)異常，未見(jiàn)出血、血栓等并發(fā)癥，見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[n（%）]

2.3 治療之前兩組患者的CEA和CA199水平大致相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而治療后兩組的CEA和CA199水平都顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而研究組的CEA和CA199的下降趨勢(shì)更為顯著，和對(duì)照組治療后的兩者分別相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）[n（%）]

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）[n（%）]

CEA/ng·mL-1治療前 治療后組別 P值t值CEA/ng·mL-1治療前 治療后t值 P值研究組對(duì)照組t值P值18.78±0.64 19.38±0.74 0.312 0.623 5.28±0.16 9.87±0.54 5.423 0.015 5.674 3.654 0.017 0.032 62.28±4.34 63.15±3.18 0.643 0.364 24.18±2.34 41.26±1.98 4.658 0.015 5.764 4.547 0.015 0.036

3 討論

晚期胃癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)[8],近些年來(lái)，對(duì)于晚期胃癌的治療方案多樣，但并沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床效果不理想，導(dǎo)致晚期胃癌生存率并無(wú)明顯提高，化療對(duì)晚期胃和食管胃結(jié)合部腺癌有治療療效，但回顧性研究顯示，化療的完全緩解率比較低，而且緩解持續(xù)時(shí)間也較短[9]，已有較多臨床Ⅰ、Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)二線化療效果不佳的晚期胃癌患者改用甲磺酸阿帕替尼靶向治療，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間與總生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[10]。然而部分晚期胃癌患者因無(wú)法耐受的原因，并不能接受到二線甚至三線化療，因此導(dǎo)致治療期間中斷率比較高，從而化療方案臨床獲益率下降[11]，致使阿帕替尼往往無(wú)機(jī)會(huì)用于很多胃癌晚期患者，近些年此類患者生存期也并無(wú)明顯改善。

SOX方案（奧沙利鉑和替吉奧聯(lián)合）由于不良反應(yīng)較小、患者易耐受的優(yōu)勢(shì)，在胃癌術(shù)后輔助化療及晚期胃癌的治療中得到廣泛應(yīng)用，其中的替吉奧作為復(fù)合制劑，還有保護(hù)消化道黏膜、減少不良反應(yīng)以及提高腫瘤患者耐受性的優(yōu)勢(shì)[12]。而VEGF拮抗劑屬于分子靶向藥物一種，能競(jìng)爭(zhēng)性連結(jié)VEGFR-2的酪氨酸ATP位點(diǎn)，從而干擾VEGF的信號(hào)傳導(dǎo)通路，同時(shí)又能抑制血小板生成因子受體β與c-kit，在臨床治療上逐漸被應(yīng)用。在歐美國(guó)家的晚期胃癌指南規(guī)范里，就已將VEGF拮抗劑雷莫蘆單抗作為二線治療方案的首選推薦藥物，此藥能夠延長(zhǎng)晚期胃癌患者的總生存時(shí)間(達(dá)9～10個(gè)月)，但此藥目前未在國(guó)內(nèi)未被批準(zhǔn)上市。

與雷莫蘆單抗一類，甲磺酸阿帕替尼同屬抗VEGF-2的靶向藥物，屬于一種小分子酪氨酸激酶拮抗劑，優(yōu)勢(shì)是靶向性、抗腫瘤均較強(qiáng)。其作用機(jī)理是與受體細(xì)胞內(nèi)酪氨酸三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)高特異性結(jié)合，導(dǎo)致磷酸化途徑及VEGF信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程被阻斷，最后腫瘤血管存活受抑制，從而阻斷血管供應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。自2014年開(kāi)始，此藥被我國(guó)批準(zhǔn)用于臨床治療，然而規(guī)范指南明確規(guī)定，此藥僅用于化療進(jìn)展后的三線治療，我們關(guān)注的是，甲磺酸阿帕替尼是否可以聯(lián)合化療藥物一線治療于晚期患者、患者是否可耐受以及療效與傳統(tǒng)一線方案相比是否更佳？這都是我們關(guān)注且研究的重點(diǎn)。

已有相關(guān)研究報(bào)道，阿帕替尼聯(lián)合SOX方案一線治療胃癌肝轉(zhuǎn)移療效肯定,可改善患者的生活質(zhì)量,且耐受性較好[14]，在本研究中，研究組對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶客觀有效率及疾病控制率方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在惡心嘔吐、骨髓抑制、腹瀉及皮疹的毒副反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而口腔炎、手足綜合征和高血壓發(fā)生率高于對(duì)照組，考慮或靶向藥物加重了皮膚毒性反應(yīng)可能，這與楊偉慶等[15-17]在不良反應(yīng)研究結(jié)果上有差異，而且在兩組治療期間及后續(xù)隨訪過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)出血或血栓的臨床表現(xiàn)，聯(lián)合用藥是否會(huì)增加出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)，期待多中心、多樣本研究數(shù)據(jù)分析。而研究組在腫瘤標(biāo)記物CEA和CA199的下降水平較對(duì)照組更顯著，進(jìn)一步說(shuō)明了阿帕替尼在治療后有更好的近期療效。本研究可說(shuō)明，阿帕替尼聯(lián)合SOX方案在胃癌并肝轉(zhuǎn)移患者的一線方案治療選擇上，較當(dāng)前主流的方案更能讓患者獲益，而在無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間及遠(yuǎn)期生存時(shí)間的指標(biāo)觀察上是否有優(yōu)勢(shì)，須后續(xù)進(jìn)一步隨訪跟蹤，從而判斷此方案的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，在治療晚期胃癌并肝癌轉(zhuǎn)移的治療上，阿帕替尼聯(lián)合SOX方案(替吉奧+奧沙利鉑)的治療優(yōu)于單純SOX方案化療，一線方案選擇是可行的，可提高腫瘤臨床緩解率，近期療效更好，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)治療效果，而且不良反應(yīng)屬于可控范圍。