未服藥雙相抑郁與單相抑郁患者多體素磁共振波譜和彌散峰度成像研究

孔令梅，張印南，林楓楓，沈苑玉，張海都，吳仁華

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣東 汕頭 515041；2.汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心，廣東 汕頭 515065）

雙相抑郁由于高發(fā)的抑郁狀態(tài)[1]以及與單相抑郁的相似性，在臨床工作中往往難以正確診斷。單相抑郁和雙相抑郁在不同腦區(qū)的腦代謝物，以及對治療的反應(yīng)不同，提示二者的病理生理學(xué)機制有所不同，有助于影像學(xué)鑒別。磁共振彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）已經(jīng)應(yīng)用于感覺神經(jīng)性耳聾患兒[2]、急性飲酒后健康人[3]等腦部改變的研究，但應(yīng)用于抑郁癥的研究相對較少，而且結(jié)果尚未達成一致。本研究采用多體素磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和DKI 探索單相抑郁和雙相抑郁患者腦代謝物及腦部微觀結(jié)構(gòu)改變情況，尋找二者在影像學(xué)上的鑒別點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017 年 9 月—2019 年 1 月于汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心門診就醫(yī)的單相抑郁患者20例，雙相抑郁患者10例，另外同期招募的健康對照組20名。納入標準：（1）符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅳ2000年修訂版）抑郁癥及雙相抑郁的診斷標準；（2）漢密爾頓抑郁量表評分≥17 分；（3）復(fù)發(fā)患者未服藥至少14 d；（4）年齡18～60歲；（5）智商＞70分。排除標準：（1）嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、軀體疾??；（2）酒精或其它物質(zhì)依賴；（3）精神分裂癥以及分裂情感性精神病；（4）孕婦以及哺乳期婦女；（5）磁共振成像檢查禁忌癥。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

采用SIGNA 3.0T 磁共振掃描儀（美國GE 公司）進行磁共振檢查。（1）T2加權(quán)成像：回波時間=104.70 ms，重復(fù)時間=5 000 ms，層厚/層間距=5 mm/1.5 mm，視野=24 cm×24 cm，激勵次數(shù)=2，矩陣224×384，掃描時間1 min 35 s。（2）多體素MRS：使用2D點分辨波譜序列，感興趣區(qū)定位于丘腦-基底節(jié)層面?；夭〞r間=29 ms，重復(fù)時間=3 500 ms，視野=16 cm×16 cm，頻率=12，相位=12，激勵次數(shù)=1，體積元大小為寬=8 cm，長=10 cm，厚=1 cm，掃描時間8 min 38 s。（3）DKI：采用平面回波序列，范圍包括全腦，重復(fù)時間=6 000 ms，回波時間=73.4 ms，視野=24 cm×24 cm，層厚/層間距=3 mm/1 mm，15 個方向上擴散敏感梯度場，b值為0、1 000、2 000 s/mm2，掃描時間為3 min 5 s。（4）圖像后處理：利用SAGE 7.0 以及 LCModel 軟件對 MRS 的 p 文件進行后處理，獲得N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA），肌醇，膽堿復(fù)合物和谷氨酸，谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物等代謝物的絕對濃度。感興趣區(qū)包括前扣帶回，后扣帶回，左、右側(cè)前額葉白質(zhì)，左、右側(cè)基底節(jié)以及左、右側(cè)丘腦。使用GE公司提供的DKI 后處理軟件包進行圖像分析，獲取各向異性分數(shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）、軸向彌散率（axial diffusivity，Da）、徑向彌散率 （radial diffusivity，Dr）、平均彌散峰度（mean kurtosis，MK）、軸向彌散峰度（axial kurtosis，Ka）、徑向彌散峰度（radial kurtosis，Kr）等參數(shù)圖并測量各參數(shù)值。感興趣區(qū)與MRS的相同。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法。非正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

單相抑郁組男性9 例，女性11 例，雙相抑郁組男性5 例，女性5 例，健康對照組男性10 名，女性10名。與單相抑郁組相比，雙相抑郁組年齡相對要大，病程更長，漢密爾頓抑郁量表評分稍高，見表1。

表1 單相抑郁組、雙相抑郁組和健康對照組一般資料比較（）

表1 單相抑郁組、雙相抑郁組和健康對照組一般資料比較（）

1）；2）與單相抑郁組相比，P＜0.05；HAMD：漢密爾頓抑郁量表。

組別單相抑郁組（n=20）雙相抑郁組（n=10）健康對照組（n=20）F/t值P值年齡/歲 1）33.1±12.8 37.1±13.72）29.0±8.3 4.406 0.018病程/月 1）48.2±15.9 53.3±15.92）0 3.012 0.005受教育年限/年1）14.1±3.6 11.2±4.7 16.4±4.9-1.368 0.064 HAMD評分1）20.2±4.2 23.0±5.82）0 2.103 0.043

2.2 單相抑郁與雙相抑郁患者MRS主要結(jié)果

前扣帶回：與對照組相比，單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸濃度降低，雙相抑郁組NAA、肌醇濃度降低。雙相抑郁組和單相抑郁組相比，谷氨酸和膽堿復(fù)合物濃度升高。后扣帶回：雙相抑郁組膽堿復(fù)合物濃度比對照組和單相抑郁組升高。前額葉白質(zhì)：與對照組相比，單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸濃度降低，雙相抑郁組NAA、肌醇濃度降低，谷氨酸濃度升高。雙相抑郁組左側(cè)前額葉白質(zhì)膽堿復(fù)合物濃度比對照組和單相抑郁組升高?；坠?jié)：與對照組相比，單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸濃度降低，雙相抑郁組NAA、肌醇濃度降低，左側(cè)基底節(jié)谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物濃度升高。丘腦：與對照組相比，左側(cè)丘腦單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物濃度降低，右側(cè)丘腦谷氨酸、膽堿復(fù)合物濃度降低，雙相抑郁組雙側(cè)NAA、膽堿復(fù)合物、谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物濃度降低。見圖1。以上結(jié)果提示單相抑郁組和雙相抑郁組不同腦區(qū)出現(xiàn)了較一致的NAA 和肌醇濃度的降低。與對照組相比，雙相抑郁組雙側(cè)前額葉白質(zhì)谷氨酸及左側(cè)前額葉白質(zhì)膽堿復(fù)合物濃度升高，而單相抑郁組谷氨酸、膽堿復(fù)合物濃度降低，這可能是單相抑郁和雙相抑郁的重要鑒別點。

圖1 健康對照組、單相抑郁組和雙相抑郁組在不同腦區(qū)的谷氨酸和膽堿復(fù)合物濃度

2.3 單相抑郁與雙相抑郁患者DKI主要結(jié)果

前扣帶回：與對照組相比，單相抑郁組和雙相抑郁組MK、Kr 值降低，Ka 值升高，雙相抑郁組比單相抑郁組MK 值降低更明顯。后扣帶回：與對照組相比，單相抑郁組Da、Dr、Ka 值升高，Kr 值降低，雙相抑郁組FA 值降低，Da、Dr 值升高。前額葉白質(zhì)：與對照組相比，單相抑郁組和雙相抑郁組FA、MK、Kr 值降低，Ka 值升高，雙相抑郁組MK 值比單相抑郁組降低?；坠?jié)：與對照組相比，單相抑郁組左側(cè)基底節(jié)Ka、Kr值升高，雙相抑郁組左側(cè)基底節(jié)Ka值升高及右側(cè)基底節(jié)MK 值降低。丘腦：與對照組相比，單相抑郁組及雙相抑郁組MK 值降低，雙相抑郁組左側(cè)丘腦MK值比單相抑郁組降低。見圖2。以上結(jié)果提示單相抑郁組和雙相抑郁組不同腦區(qū)出現(xiàn)了FA、MK 值降低，Ka 值升高，Kr 值降低較一致的改變，而且MK 值降低的腦區(qū)更加廣泛。雙相抑郁組前扣帶回、前額葉白質(zhì)、左側(cè)丘腦MK 值比單相抑郁組降低，提示雙相抑郁組相應(yīng)腦區(qū)的水分子彌散受限更嚴重，微觀結(jié)構(gòu)受到的損傷更明顯。

圖2 健康對照組、單相抑郁組、雙相抑郁組在不同腦區(qū)的MK值

3 討論

本研究MRS 結(jié)果提示，單相抑郁組谷氨酸在所有研究腦區(qū)（后扣帶回除外）均降低，這與既往單相抑郁的研究結(jié)果相一致。Wise等[4]研究發(fā)現(xiàn)單相發(fā)作未治療抑郁癥患者前扣帶回谷氨酸水平降低。Horn[5]及Luykx 等[6]研究表明重度抑郁癥患者前扣帶回谷氨酸濃度比健康志愿者降低。谷氨酸水平降低可能是由于星形膠質(zhì)細胞完整性受損，中樞星形膠質(zhì)細胞數(shù)量減少和功能異常，導(dǎo)致谷氨酸的合成降低。本研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙雙側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)谷氨酸升高及左側(cè)基底節(jié)谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物升高，結(jié)合既往研究[7]提示谷氨酸濃度增加主要來源于星形膠質(zhì)細胞活動度和數(shù)量的增加，我們分析雙相抑郁患者病態(tài)星形膠質(zhì)細胞的活動度和數(shù)量的增加，神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙，星形膠質(zhì)細胞中的谷氨酸轉(zhuǎn)運體將谷氨酸從突觸中的去除減少，從而谷氨酸濃度增高，進一步導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的改變，這可能是與單相抑郁不同的病理生理學(xué)機制。既往也有多項研究結(jié)果報道雙相抑郁患者不同腦區(qū)的谷氨酸濃度升高。比如，Ehrlich等[8]研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者前扣帶回谷氨酸濃度升高，海馬谷氨酸濃度降低。Soeirode-Souza等[9]研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型雙相情感障礙前扣帶回谷氨酸/肌酸和谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物/肌酸比值均較高。李慧等[10]研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁組前扣帶回谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物濃度升高。而在本研究中前扣帶回谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物濃度未見明顯升高，這可能與樣本量的大小，掃描時抑郁患者所處的時期，藥物治療現(xiàn)狀，研究體素的具體位置不同及具體測量谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物絕對濃度或相對濃度，圖像的參數(shù)等有關(guān)系。另外，本研究發(fā)現(xiàn)雙相抑郁前后扣帶回、左側(cè)背外側(cè)前額葉白質(zhì)膽堿復(fù)合物濃度升高，既往亦有研究表明雙相抑郁患者前扣帶回膽堿復(fù)合物/肌酸增高[11]及左背外側(cè)前額葉膽堿濃度升高[12]。雙相抑郁患者前額葉腦區(qū)膽堿水平增加，可能表明神經(jīng)膜完整性的異常[13]，細胞膜周轉(zhuǎn)率異常增加，也可能與谷氨酸能神經(jīng)傳遞增加所致的神經(jīng)毒性有關(guān)[14]。然而有趣的是，前扣帶回和背外側(cè)前額葉是參與情感行為自動調(diào)節(jié)的前額葉區(qū)域[15]，表明前額葉腦區(qū)谷氨酸代謝異常在雙相抑郁發(fā)病中起著重要作用，患者腦內(nèi)谷氨酸系統(tǒng)異常的腦區(qū)存在特異性，前額葉腦區(qū)谷氨酸和膽堿代謝異?？赡苁请p相抑郁的比較穩(wěn)定而且有特征性的指標。

本研究DKI 初步結(jié)果提示單相、雙相抑郁患者前額葉及丘腦多個腦區(qū)的水分子彌散受限，髓鞘完整性受損。雙相抑郁患者前扣帶回、左前額葉白質(zhì)、左側(cè)丘腦MK 值比單相抑郁患者降低更明顯。我們認為單相及雙相抑郁患者多個腦區(qū)存在灰白質(zhì)損傷，軸突、髓鞘破壞，而且二者在不同腦區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)異?？赡艽嬖诮徊婧筒煌?。雖然雙相抑郁患者前額葉區(qū)域微觀結(jié)構(gòu)損害可能更加嚴重，但本次研究并未發(fā)現(xiàn)單相和雙相抑郁在微觀結(jié)構(gòu)損害上有意義的鑒別指標，需要擴大樣本量進行進一步研究。既往研究亦發(fā)現(xiàn)單相抑郁患者額顳葉[16]、扣帶回[17]、丘腦[18]、基底節(jié)[19]等多個腦區(qū)的MK值降低，然而目前關(guān)于雙相抑郁DKI的研究結(jié)果較少，尚未達成一致結(jié)論。比如Zhao等[20-21]研究35 例雙相及30 例單相抑郁患者小腦結(jié)構(gòu)、尾狀核、殼核和丘腦DKI 參數(shù)的改變，表明這兩種疾病在抑郁期基底節(jié)、小腦中腳和齒狀核的微觀結(jié)構(gòu)異?？赡艽嬖谥丿B。本研究也發(fā)現(xiàn)基底節(jié)微觀結(jié)構(gòu)存在損害，另外亦發(fā)現(xiàn)丘腦微觀結(jié)構(gòu)受到損傷，Zhao 等[21]的結(jié)果顯示丘腦DKI 參數(shù)無明顯改變。可能與本研究患者的發(fā)病狀況（首發(fā)、復(fù)發(fā)）及疾病嚴重程度，以及測量的解剖結(jié)構(gòu)區(qū)域不同等有關(guān)。另外本研究的雙相抑郁病例數(shù)相對較少，也可能在一定程度影響了結(jié)果的可靠性，需要進一步擴大樣本量進行研究。

綜上所述，單相抑郁和雙相抑郁患者均存在腦代謝物及腦微觀結(jié)構(gòu)的異常，雙相抑郁患者部分腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)受到損傷更嚴重。雙相抑郁患者雙側(cè)前額葉白質(zhì)谷氨酸及左側(cè)前額葉白質(zhì)膽堿復(fù)合物濃度升高，可能是單相及雙相抑郁在代謝物改變上的重要鑒別點。