多層螺旋CT聯(lián)合血清PIVKA-Ⅱ?qū)υl(fā)性肝癌的診斷價(jià)值＊

周丹丹 李華僑 任詩君

廣安市人民醫(yī)院放射科 (四川 廣安 638000)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是消化科常見惡性腫瘤之一，我國(guó)PHC發(fā)病率僅次于胃癌與肺癌，死亡率居各類惡性腫瘤的第二位，對(duì)生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。由于PHC起病隱匿、惡性程度高、病情進(jìn)展快[1]，確診患者多為中晚期，失去了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，患者預(yù)后情況較差，早期診斷并及時(shí)采取干預(yù)措施是患者獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵之一。目前關(guān)于PHC的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，隨著腫瘤分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，多項(xiàng)研究證實(shí)在PHC患者中出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物水平的改變[2-3]。維生素K缺乏或拮抗誘導(dǎo)蛋白(abnormal prothrombin,PIVKA-Ⅱ)又稱異常凝血酶原，是一種因癌細(xì)胞增殖分化引起凝血酶原前體合成異常產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，是目前新發(fā)現(xiàn)的檢測(cè)PHC的標(biāo)志物，多項(xiàng)研究證實(shí)PIVKA-Ⅱ在良、惡性肝臟腫瘤患者中表達(dá)水平差異顯著[4-5]。多層螺旋CT(multilayer spiral CT,MSCT)作為一種常見的影像學(xué)檢查手段，檢查過程中可通過注射造影劑實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的解剖學(xué)定位，在PHC患者的診斷、病情評(píng)估、療效評(píng)價(jià)中具有重要作用。但部分研究指出[6]，MSCT單獨(dú)使用于診斷PHC仍存在效能不清楚的情況，如對(duì)病灶組織成像的清晰度欠佳、注射碘造影劑時(shí)可產(chǎn)生偽影，引起假陰性與假陽性。本研究中選取40例PHC患者、40例肝良性占位患者與35例體檢健康者作為研究對(duì)象，比較三組MSCT及血清PIVKA-Ⅱ水平，分析二者單獨(dú)使用及聯(lián)合使用對(duì)PHC的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2020年6月于我院就診的PHC患者40例作為PHC組、肝良性占位患者40例作為對(duì)照組。PHC組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中關(guān)于PHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；經(jīng)病理組織學(xué)、影像學(xué)確診；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥60分[8]；TNM分期為Ⅱa～Ⅲb者；無TACE手術(shù)禁忌癥者；患者均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期＜6個(gè)月者；免疫系統(tǒng)抑制者；凝血功能障礙、活動(dòng)性胃出血者；肝腎功能不全者；入組前接受靶向藥物治療、放療等者；合并其他部位惡性腫瘤者。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；經(jīng)病理組織學(xué)、影像學(xué)確診；患者均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺等臟器功能嚴(yán)重障礙者；溝通障礙者。另選取健康體檢者35例作為健康組，均簽訂知情同意書。PHC組患者年齡28～76歲，平均年齡(54.2±3.9)歲；男24例，女16例；對(duì)照組患者年齡27～75歲，平均年齡(53.8±3.7)歲；男23例，女17例；其中肝吸蟲3例、增生5例、再生結(jié)節(jié)6例、血管瘤26例。健康組受試者年齡25～76歲，平均年齡(53.5±2.3)歲；男18例，女12例。三組受試者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 MSCT檢查 所有受檢者均接受MSCT檢查，儀器為西門子公司的64排128層CT掃描儀，造影劑為碘帕醇350，設(shè)置初始掃描參數(shù)：120kV，300mA，掃描范圍40mm，層厚5mm，速率為3～5mL/s。而后進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描前經(jīng)肘靜脈注射1.0mL/kg非離子型碘造影劑，5s后進(jìn)行360°旋轉(zhuǎn)掃描50s，獲取圖像重建。上傳影像數(shù)據(jù)至SomatomSyngo工作站，數(shù)據(jù)分析用DynEva灌注軟件進(jìn)行操作，獲取時(shí)間-密度曲線。選取感興趣區(qū)進(jìn)一步分析，檢測(cè)組織血流量(blood flow,BF)、肝動(dòng)脈灌注量(artery perfusion,AP)、平均通過時(shí)間(mean transit time,MTT)和對(duì)比劑到達(dá)時(shí)間(impulse residue function to,IRF To)。由2名專業(yè)的影像學(xué)醫(yī)生分析MSCT結(jié)果，若意見不統(tǒng)一則引入第3名醫(yī)生進(jìn)行討論，直至意見統(tǒng)一。

1.2.2 血清PIVKA-Ⅱ檢測(cè) PHC組和對(duì)照組患者于入院次日清晨、健康組于體檢時(shí)抽取空腹靜脈血5mL，以離心速度3000r/min，進(jìn)行10min離心，取上清液保存于-80℃冰箱待測(cè)。采用全自動(dòng)電泳熒光免疫分析儀測(cè)定血清PIVKA-Ⅱ水平，試劑盒由日本富士瑞必歐株式會(huì)社公司生產(chǎn)。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)血清PIVKA-Ⅱ水平＜40mAU/ml為正常參考范圍，若受試者血清PIVKA-Ⅱ水平高于正常范圍則判斷為陽性[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，兩組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較進(jìn)行單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料則采用率n(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線分析MSCT檢查、血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)及兩者聯(lián)合檢查對(duì)PHC的診斷價(jià)值，計(jì)算敏感度、特異度及約登指數(shù)，P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 三組MSCT結(jié)果的比較與PHC組織比較，PHC組癌旁組織、對(duì)照組及健康組的AP、BF及MTT均顯著降低(P＜0.05)，IRF To顯著上升；與癌旁組織比較，對(duì)照組及健康組的AP、BF及MTT均顯著降低(P＜0.05)，IRF To顯著上升(P＜0.05)，見表1。

表1 三組MSCT結(jié)果的比較

2.2 三組受檢者血清PIVKA-Ⅱ水平的比較與PHC組比較，對(duì)照組和健康組血清PIVKA-Ⅱ水平顯著降低(P＜0.05)；與對(duì)照組比較，健康組血清PIVKA-Ⅱ水平顯著降低(P＜0.05)，見表2。

表2 三組受檢者血清PIVKA-Ⅱ水平的比較

2.3 三種檢查對(duì)PHC的診斷效能兩者聯(lián)合檢查敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均顯著高于單獨(dú)MSCT、PIVKA-Ⅱ檢測(cè)(P＜0.05)，見表3。

表3 三種檢查對(duì)PHC的診斷效能

2.4 三種檢查診斷PHC的ROC曲線構(gòu)建MSCT、血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)及二者聯(lián)合診斷PHC的受試者工作特征曲線(ROC)，結(jié)果顯示MSCT診斷PHC的曲線下面積(AUC)為0.815，95%CI(0.736，0.895)，約登指數(shù)為0.795；血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)診斷PHC的AUC為0.791，95%CI(0.709，0.872)，診斷最佳截點(diǎn)為68.54mAU/mL，約登指數(shù)為0.813；聯(lián)合診斷PHC的AUC為0.928，二者聯(lián)合診斷PHC的AUC最大，見圖1。

圖1

3 討論

我國(guó)PHC患者多由乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等發(fā)展而來，早癌時(shí)期由于缺乏典型癥狀，確診情況受患者認(rèn)知水平等多種因素影響，多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，預(yù)后較差[9]。目前及時(shí)診斷并采取干預(yù)措施仍是改善PHC患者預(yù)后的關(guān)鍵所在，對(duì)于早期PHC患者的診斷方式較多，有創(chuàng)性的肝組織活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，無創(chuàng)性診斷方法包括B超、MRI、CT等影像學(xué)檢查及血清腫瘤標(biāo)志物檢查[10-11]。本研究中所采用的MSCT在PHC患者診斷中的應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，利用病灶組織、癌旁組織與正常組織間的信號(hào)差異進(jìn)行診斷，病灶組織在圖像上可顯示為清晰的低密度影。但部分學(xué)者認(rèn)為[12]，CT檢查對(duì)PHC患者病灶組織成像的清晰度較差，雖注射造影劑能夠增加病灶部位與正常肝組織的信號(hào)差異，但使用碘造影劑時(shí)存在影響診斷效能的偽影，因此目前部分學(xué)者認(rèn)為單獨(dú)使用MSCT對(duì)PHC進(jìn)行診斷時(shí)其診斷效能有待進(jìn)一步探討。

隨著免疫學(xué)、基因表達(dá)差異學(xué)及蛋白組學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展及對(duì)PHC發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的不斷深入，血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)在多種惡性腫瘤的診斷中廣泛應(yīng)用，檢測(cè)手段簡(jiǎn)便、費(fèi)用低、無創(chuàng)性好。對(duì)于PHC患者而言，甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)是最檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物之一，與PHC患者病灶直徑呈明顯正相關(guān)[13]。但更多的研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，AFP診斷PHC特異度及靈敏度均欠佳，僅有50.0%～60.0%的PHC患者出現(xiàn)AFP陽性，且AFP表達(dá)水平在部分病毒性肝炎及肝硬化患者中明顯上升。PIVKA-Ⅱ是一種異常的凝血酶原，不具有凝血酶生物學(xué)活性，是近年來發(fā)現(xiàn)在PHC患者中表達(dá)水平特異性升高的因子。有文獻(xiàn)報(bào)道[16]，正常情況下機(jī)體凝血酶原前體需在肝臟內(nèi)完成內(nèi)側(cè)鏈10個(gè)谷氨酸殘基向γ-羧基谷氨酸的轉(zhuǎn)變，從而轉(zhuǎn)化為正常的凝血酶原，在其羧化過程中需維生素K作為輔酶，若無法完成正常的轉(zhuǎn)變則形成異常凝血酶原入血，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均證實(shí)在PHC患者中PIVKA-Ⅱ表達(dá)水平較肝臟良性腫瘤者及健康者更高[17-18]。臨床實(shí)際操作過程中為提高診斷準(zhǔn)確率、彌補(bǔ)單一方法的局限性通常結(jié)合多種方式進(jìn)行診斷，本研究中采用MSCT聯(lián)合血清PIVKA-Ⅱ檢測(cè)對(duì)PHC患者進(jìn)行診斷，MSCT檢查結(jié)果顯示AP、BF、IRF To與MTT在病灶組織、癌旁組織、良性占位組織與正常肝臟組織中存在明顯差異。AP、IRF To與MTT都可反映掃描區(qū)的血流速度與血流量，而BF可反映單位時(shí)間內(nèi)流經(jīng)肝臟組織的總的血液量，由于PHC病灶組織內(nèi)血管豐富，注射相同造影劑的情況下，PHC患者病灶組織能夠累及更多的造影劑，導(dǎo)致BF升高，而癌旁組織、良性占位組織與正常肝組織血管數(shù)量較PHC病灶組織更少，但也具有一定的差異性，有助于對(duì)PHC的鑒別診斷。本研究中單獨(dú)采用MSCT診斷PHC敏感度為77.50%、特異度為75.00%、準(zhǔn)確度為76.25%，提示MSCT對(duì)PHC具有一定應(yīng)用價(jià)值但其診斷效能仍有待進(jìn)一步提升。本研究結(jié)果顯示，三組受檢者的血清PIVKA-Ⅱ表達(dá)水平存在明顯差異，PHC患者血清PIVKA-Ⅱ水平明顯升高，檢測(cè)PIVKA-Ⅱ水平診斷PHC結(jié)果顯示，敏感度為75.00%、特異度為76.25%、準(zhǔn)確度為75.63%，提示PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)診斷PHC具有一定價(jià)值。本研究中聯(lián)合使用MSCT與血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)診斷PHC，結(jié)果顯示與二者單一使用相比，聯(lián)合檢測(cè)敏感度、準(zhǔn)確度、特異度均明顯提高，ROC曲線分析結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷與單一診斷相比，AUC更高，提示聯(lián)合MSCT與血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)能夠提高對(duì)PHC的診斷效能。

綜上所述，MSCT與血清PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè)對(duì)PHC均具有診斷價(jià)值，二者聯(lián)合后能彌補(bǔ)單一檢測(cè)的不足，提升對(duì)PHC的診斷效能。本研究中由于受試者樣本量較少，且進(jìn)行分組時(shí)未考慮腫瘤分期、病理類型，更加確切的結(jié)論有待今后大樣本、多中心的研究進(jìn)行探討。