羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定在剖宮產(chǎn)術(shù)后去阿片化鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 Δ

劉坤山 ，李孟迪 ，趙建軍 ，程新琦 （.臨泉縣人民醫(yī)院麻醉科，安徽 臨泉 36400；.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，合肥 300）

腰硬聯(lián)合麻醉因?qū)μ河绊懶∏揖哂辛己玫目煽匦远粡V泛用于產(chǎn)婦自然分娩鎮(zhèn)痛或剖宮產(chǎn)手術(shù)。常用的腰硬聯(lián)合麻醉即局麻藥復(fù)合阿片類藥物方案雖可增強(qiáng)麻醉效果、加快患者神經(jīng)阻滯速度[1]，但阿片類藥物作用于患者脊髓中樞可導(dǎo)致其產(chǎn)后呼吸抑制、皮膚瘙癢、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[2—3]。因此，尋找一種更加安全可行的去阿片化術(shù)后鎮(zhèn)痛模式非常必要。羅哌卡因是一種酰胺類局麻藥，具有運(yùn)動、感覺阻滯分離和穩(wěn)定血流動力學(xué)等優(yōu)勢[4]。右美托咪定作為一種局麻藥佐劑，可增強(qiáng)患者椎管內(nèi)麻醉效果[5]。有研究表明，低劑量（12.5 mg）羅哌卡因聯(lián)合3～5 μg右美托咪定鞘內(nèi)注射用于剖宮產(chǎn)的鎮(zhèn)痛效果確切、副作用小，但術(shù)后持續(xù)鎮(zhèn)痛時間有限（術(shù)后6 h以內(nèi)）[6]，而腰硬聯(lián)合麻醉鎮(zhèn)痛可大大延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。基于此，本研究考察了腰硬聯(lián)合麻醉下羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定對擇期行剖宮產(chǎn)手術(shù)產(chǎn)婦的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，以羅哌卡因聯(lián)合阿片類藥物舒芬太尼作為對照，意在探討一種可行的術(shù)后去阿片化鎮(zhèn)痛模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對照研究。經(jīng)安徽省臨泉縣人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號為SL-YX2021-02）并完成中國臨床試驗中心注冊（注冊號為ChiCTR2100050473）后，按“1.2”項下標(biāo)準(zhǔn)招募2021年10月至2022年1月我院擇期行剖宮產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦共計80例，在其簽署知情同意書后納入研究。依據(jù)電腦系統(tǒng)產(chǎn)生的隨機(jī)表按照1∶1比例將80例產(chǎn)婦隨機(jī)分為觀察組和對照組，各40例。兩組產(chǎn)婦一般資料比較見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較（±s，n=40）

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較（±s，n=40）

組別觀察組對照組t P年齡/歲30.1±5.1 29.0±5.7 0.91 0.36體質(zhì)量/kg 75.1±9.5 76.2±10.8-0.51 0.61身高/cm 161.6±4.7 159.6±5.0 1.81 0.08孕周/周39±1 39±1-1.72 0.09

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡18～40歲；（2）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ或Ⅱ級；（3）單胎妊娠。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患有妊娠期高血壓需要治療者；（2）合并有肝腎或其他終末期器官疾病者；（3）前置胎盤或胎盤早剝者；（4）術(shù)前心率（heart rate，HR）小于50 次/min伴心臟傳導(dǎo)或節(jié)律異常者；（5）對α2腎上腺素能激動劑或局麻藥有過敏反應(yīng)者；（6）椎管內(nèi)麻醉禁忌者；（7）病態(tài)肥胖（體質(zhì)量指數(shù)＞38 kg/m2）者；（8）身高過高或過矮（＜140 cm或＞180 cm）者。

1.3 給藥方案

觀察組產(chǎn)婦給予鹽酸羅哌卡因注射液（Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd，注冊證號H20140763，規(guī)格10 mL∶100 mg）12 mg聯(lián)合鹽酸右美托咪定注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183219，規(guī)格2 mL∶0.2 mg）4 μg鞘內(nèi)注射（用腦脊液稀釋藥物至3 mL），術(shù)畢接硬膜外患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）泵（鎮(zhèn)痛泵配方為：總體積100 mL，0.2%羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定0.5 μg/kg，持續(xù)輸注速度2 mL/h，單次追加劑量2 mL，鎖定時間15 min）。對照組產(chǎn)婦給予鹽酸羅哌卡因注射液12 mg聯(lián)合枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格1 mL∶50 μg）2.5 μg鞘內(nèi)注射（用腦脊液稀釋藥物至3 mL），術(shù)畢接硬膜外PCA泵（鎮(zhèn)痛泵配方為：總體積100 mL，0.2%羅哌卡因聯(lián)合舒芬太尼2 μg/kg，持續(xù)輸注速度2 mL/h，單次追加劑量2 mL，鎖定時間15 min）。

1.4 麻醉方法

所有產(chǎn)婦術(shù)前均禁食6 h以上。入室后常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓（non-invasive blood pressure，NIBP）、經(jīng)皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、HR和呼吸頻率（respiratory rate，RR）。開放前臂淺靜脈通路，輸注乳酸鈉林格注射液8～10 mL/kg。取左側(cè)臥位，腰椎L2～L3間隙穿刺。硬膜外間隙用18 mm口徑的管針定位，用27 mm口徑的尖針穿刺硬膜。經(jīng)確定抽吸到腦脊液后，鞘內(nèi)注射羅哌卡因12 mg聯(lián)合右美托咪定4 μg或舒芬太尼2.5 μg，以阻力消失法確定穿刺成功后，頭端向上置入硬膜外導(dǎo)管，留置導(dǎo)管長度均4 cm。常規(guī)面罩吸氧4 mL/min。產(chǎn)婦收縮壓降低幅度大于基礎(chǔ)值的30%時靜脈注射麻黃堿5～10 mg；HR低于60次/min時靜脈注射阿托品0.5 mg。本試驗中所有產(chǎn)婦的硬膜外麻醉操作均由同一位麻醉醫(yī)生完成。

1.5 觀察指標(biāo)

本研究采用術(shù)后24 h視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）中的運(yùn)動評分作為主要指標(biāo)。次要指標(biāo)包括：（1）術(shù)后48 h內(nèi)靜息和運(yùn)動VAS評分；（2）鎮(zhèn)痛泵使用情況，包括首次鎮(zhèn)痛泵按壓時間、術(shù)后24 h內(nèi)和48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)；（3）阻滯時效，包括腰麻感覺阻滯起效時間（即鞘內(nèi)注藥畢至感覺阻滯平面達(dá)胸椎T10的時間）、腰麻感覺阻滯達(dá)最高平面的時間（即鞘內(nèi)注藥畢至感覺阻滯平面達(dá)胸椎T6以上的時間）、感覺恢復(fù)時間（即下肢痛觸覺恢復(fù)至術(shù)前的時間）和運(yùn)動恢復(fù)時間（改良Bromage分級為0級[5]即判定為運(yùn)動功能恢復(fù)）；（4）預(yù)后時間，包括胃腸通氣恢復(fù)時間、開始下床時間（從術(shù)畢到首次下床的時間）和住院時間；（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括術(shù)后惡心嘔吐、頭暈、低血壓、腹脹、寒戰(zhàn)和尿潴留等。

1.6 樣本量估算與統(tǒng)計學(xué)方法

根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，觀察組產(chǎn)婦術(shù)后24 h的運(yùn)動VAS評分為4.5（4.0，5.0）分，對照組產(chǎn)婦為5.0（4.0，5.4）分。當(dāng)設(shè)定檢驗效能1-β為0.8、檢驗水準(zhǔn)α為0.05時，每組需要30例產(chǎn)婦。考慮到10%的失訪率，預(yù)計每組需要40例產(chǎn)婦，共計80例產(chǎn)婦。

采用SPPS 24.0軟件對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗判斷正態(tài)分布情況，符合正態(tài)分布的以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)婦退出情況

80例產(chǎn)婦中，中途自行退出者5例（觀察組3例、對照組2例），鎮(zhèn)痛泵自行關(guān)閉者4例（觀察組2例、對照組2例），持續(xù)鎮(zhèn)痛未達(dá)48 h者7例（觀察組3例、對照組4例）等，最終有64例（觀察組32例、對照組32例）進(jìn)入后續(xù)統(tǒng)計分析。

2.2 兩組產(chǎn)婦術(shù)后VAS評分比較

觀察組產(chǎn)婦術(shù)后24 h運(yùn)動VAS評分為5.0（4.0，5.0）分，對照組為4.0（4.0，5.0）分，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組產(chǎn)婦在術(shù)后3、6、12、48 h的靜息和運(yùn)動VAS評分比較，差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2、表3。

表2 兩組產(chǎn)婦術(shù)后靜息VAS評分比較[M（P25，P75），n=32，分]

表3 兩組產(chǎn)婦術(shù)后運(yùn)動VAS評分比較[M（P25，P75），n=32，分]

2.3 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛泵使用情況比較

觀察組產(chǎn)婦首次鎮(zhèn)痛泵按壓時間為6.5（5.0，9.0）h，相比對照組的5.5（3.5，8.3）h雖有延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組產(chǎn)婦術(shù)后24 h和48 h內(nèi)的鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)相當(dāng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛泵使用情況比較[M（P25，P75），n=32]

2.4 兩組產(chǎn)婦阻滯時效比較

兩組產(chǎn)婦腰麻感覺阻滯起效時間和腰麻感覺阻滯達(dá)最高平面的時間相近，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但觀察組產(chǎn)婦感覺恢復(fù)時間和運(yùn)動恢復(fù)時間分別為4.0（3.0，4.0）h和5.0（4.0，6.0）h，顯著長于對照組的3.0（2.0，3.8）h和3.0（2.5，4.0）h（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組產(chǎn)婦阻滯時效比較[M（P25，P75），n=32]

2.5 兩組產(chǎn)婦預(yù)后時間比較

相較于對照組，觀察組產(chǎn)婦的胃腸通氣恢復(fù)時間[20.0（8.3，26.0） h vs.32.0（17.0，39.8）h]顯著縮短（P＜0.05）；但兩組產(chǎn)婦開始下床時間和住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組產(chǎn)婦預(yù)后時間比較[M（P25，P75），n=32]

2.6 兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

相較于對照組，觀察組產(chǎn)婦術(shù)后惡心嘔吐（0 vs.18.8%）和腹脹（3.1% vs.25.0%）的發(fā)生率顯著降低（P＜0.05），但兩組產(chǎn)婦頭暈、低血壓、寒戰(zhàn)和尿潴留的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表7。

表7 兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n=32，例（%）]

3 討論

本研究結(jié)果表明，與聯(lián)合阿片類藥物舒芬太尼相比，局麻藥羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定可提供與之相當(dāng)?shù)男g(shù)后鎮(zhèn)痛效果，雖然首次鎮(zhèn)痛泵按壓時間并未明顯延長，但顯著縮短了產(chǎn)婦胃腸通氣恢復(fù)時間，降低了產(chǎn)婦惡心嘔吐和腹脹的發(fā)生率。

右美托咪定復(fù)合局麻藥不僅可增強(qiáng)椎管內(nèi)麻醉效果，而且還有加強(qiáng)術(shù)中鎮(zhèn)靜、增加產(chǎn)婦舒適度的作用[5]。其可能存在的主要神經(jīng)藥理機(jī)制有[6]：（1）與脊髓后角α2腎上腺素能受體結(jié)合，一方面使K+通道開放和細(xì)胞膜超級化，起到強(qiáng)化抑制局麻藥Na+通道的作用；另一方面與局麻藥協(xié)同作用實現(xiàn)脊髓水平的阻滯；（2）抑制脊髓水平去甲腎上腺素的分泌，興奮膽堿能神經(jīng)，協(xié)同局麻藥抗傷害作用；（3）作用于腦干藍(lán)斑核的α2腎上腺素能受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，同時降低機(jī)體對疼痛刺激的興奮性。

產(chǎn)婦術(shù)后疼痛主要是運(yùn)動切口痛或內(nèi)臟牽拉痛，一般開始于術(shù)后4～6 h，術(shù)后12～24 h最為明顯。研究表明，鞘內(nèi)單獨(dú)注射羅哌卡因的半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）為11.4 mg，在聯(lián)合右美托咪定5 μg使用后，羅哌卡因的ED50可降為9.4 mg[7]。有研究表明，低劑量（12.5 mg）羅哌卡因聯(lián)合3～5 μg右美托咪定的鎮(zhèn)痛時效無法滿足至術(shù)后6 h[6]。本研究選擇右美托咪定鞘內(nèi)注射劑量為4 μg，發(fā)現(xiàn)觀察組產(chǎn)婦的首次鎮(zhèn)痛泵按壓中位時間為6.5 h，可見本研究仍存在鎮(zhèn)痛時效局限的問題。未來擬通過延長埋管深度、更換上一椎間隙置管等方式進(jìn)一步改善試驗結(jié)果。

去阿片化的鎮(zhèn)痛模式是當(dāng)前改善患者胃腸通氣，使其盡早進(jìn)食的最優(yōu)策略。相對硬膜外鎮(zhèn)痛方式，腰硬聯(lián)合麻醉可顯著延長鎮(zhèn)痛時效[8]，同時不會提高術(shù)后低血壓、惡心嘔吐和寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)的發(fā)生率[9]。本研究結(jié)果表明，腰硬聯(lián)合麻醉下羅哌卡因聯(lián)合右美托咪定的去阿片化鎮(zhèn)痛模式用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛是可行的，可縮短產(chǎn)婦胃腸通氣恢復(fù)時間，降低惡心嘔吐和腹脹的發(fā)生率；同時不增加低血壓和尿潴留風(fēng)險。另外，盡管觀察組產(chǎn)婦的感覺恢復(fù)時間和運(yùn)動恢復(fù)時間均顯著長于對照組，但均在6 h內(nèi)[10]，可見觀察組鎮(zhèn)痛方案對產(chǎn)婦開始下床時間和住院時間均未產(chǎn)生明顯影響。

（利益相關(guān)聲明：所有作者聲明無可能影響研究結(jié)果的沖突關(guān)系，或可能影響本研究結(jié)果和討論的競爭利益）