補(bǔ)腎活血湯對(duì)骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的療效

高 想 鮑俊臣

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院骨科，江蘇南京 210000

經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）和椎體后凸成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP）是臨床公認(rèn)治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）療效較好的微創(chuàng)術(shù)式，但單純手術(shù)治療無(wú)法改善骨質(zhì)疏松易發(fā)生二次骨折，加之手術(shù)無(wú)法徹底消除因骨質(zhì)疏松引起的慢性疼痛，故術(shù)后輔以抗骨質(zhì)疏松藥物尤為必要[1]。西醫(yī)抗骨質(zhì)疏松藥物作用有限，長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性，且有不同程度不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折研究較深入，其有整體調(diào)節(jié)，辨證論治獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在改善骨質(zhì)疏松，預(yù)防再骨折方面效果明顯。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OVCF為本虛標(biāo)實(shí)之癥，腎精虧虛為本，淤血阻絡(luò)為標(biāo)[2]。腎藏精，主骨，骨折均與腎相關(guān)，故以補(bǔ)腎活血之法治之，本研究中對(duì)OVCF術(shù)后患者予以中藥補(bǔ)腎活血湯治療觀察其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院（我院）骨科門(mén)診收治的124例OVCF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折診療與管理專家共識(shí)》[3]中OVCF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)符合《骨質(zhì)疏松癥中西醫(yī)結(jié)合治療》[4]中“腎虛血瘀”辨證分型；③年齡60～80歲；④均接受PKP或PVP術(shù)，術(shù)后無(wú)骨水泥滲漏及神經(jīng)根受壓；⑤既往無(wú)脊柱骨折及手術(shù)史；⑥患者及其家屬自愿參與研究，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①椎體壓縮程度在75%及以上；②合并椎體退行性疾病，如椎管狹窄或椎間盤(pán)突出等；③合并脊椎腫瘤，椎體結(jié)核等；④合并其他骨折；⑤長(zhǎng)期服用激素、免疫、抗感染藥物；⑥易過(guò)敏體質(zhì)?；颊呓?jīng)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，觀察組62例，年齡62～79歲。平均（70.35±5.06）歲；病程1～6年，平均（3.38±0.37）年；骨 折部位：胸椎26例，腰椎36例；手 術(shù) 方法：PKP術(shù)39例，PVP術(shù)23例。對(duì) 照 組62例，年 齡61～78歲，平均（69.52±4.89）歲；病程1～7年，平均（3.73±0.51）年；骨折部位：胸椎27例，腰椎35例；手術(shù)方法：PKP術(shù)36例，PVP術(shù)26例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-03-015-K01）。

1.2 方法

對(duì)照組口服骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字 H20 143141；規(guī)格0.5 μg），0.5 μg/次，1次/d，碳酸鈣D3咀嚼片Ⅱ（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字為H10950030，規(guī)格：300 mg×100 s），1片/次，2次/d，二藥連續(xù)服用3個(gè)月，靜脈滴注唑來(lái)膦酸（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字 H20 113138；規(guī)格：100 ml∶5 mg），5 mg/次，溶劑為0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜滴時(shí)間＞15 min，給藥前、后均補(bǔ)液（生理鹽水）500 ml，每3個(gè)月用藥1次，共給藥2次。

觀察組在上述用藥基礎(chǔ)上加中藥補(bǔ)腎活血湯，組方：熟地黃、枸杞、炒杜仲、肉蓯蓉、當(dāng)歸、紅花、丹參、骨碎補(bǔ)及澤蘭各15 g，山萸肉、菟絲子和補(bǔ)骨脂各10 g，獨(dú)活12 g，蘇木9 g，沒(méi)藥6 g，黃芪30 g，延胡索20 g，陳皮8 g，甘草6 g。由本院藥房統(tǒng)一煎藥包裝，100 ml/袋，早晚各1袋，1劑/d，連續(xù)服藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 分別于用藥前和用藥后采集患者清晨（空腹＞8 h）肘靜脈血8 ml，分為2管。一管3 ml用于血液流變學(xué)檢測(cè)，采用MVIS-2040型全自動(dòng)血液流變分析儀測(cè)定全血比黏度（whole blood viscosity，ηb）、血漿比黏度（plasma viscosity，ηp）、紅細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）和血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。一管5 ml，按3000 r/min速率離心10 min后，取血清凍存在-80℃冰箱中備用，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢 測(cè) 骨 鈣 素（bone gla-containing protein，BGP）、骨 保 護(hù) 素（osteoprotegerin，OPG）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、Ⅰ型膠原交聯(lián)羥基末端肽（typeⅠcollagen cross-linked C-terminal telopeptide，CTX-Ⅰ）、可 溶 性 細(xì) 胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、血 管 內(nèi) 皮 生 長(zhǎng) 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）指標(biāo)。

1.3.2 影像學(xué)指標(biāo) 分別于用藥前和用藥后采用AKDX-09W-I雙能量X線骨密度儀測(cè)定股骨頸和腰椎骨密度，同時(shí)拍攝側(cè)位X線片，測(cè)量椎體前緣高度、矢狀面Cobb角及椎體壓縮率。椎體壓縮率=相鄰椎體高度/相鄰上和下椎體高度平均值。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

參照《骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折》[5]中療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，①顯效：影像學(xué)檢查結(jié)果顯示骨折愈合良好，疼痛癥狀消失，骨密度增高明顯，腰背活動(dòng)正常，無(wú)功能障礙；②有效：影像學(xué)檢查見(jiàn)骨折愈合，疼痛明顯好轉(zhuǎn)，骨密度有一定程度增高，腰背活動(dòng)改善明顯，椎體部分功能恢復(fù)；③無(wú)效：影像學(xué)檢查見(jiàn)骨折愈合不良，疼痛無(wú)改善，活動(dòng)后疼痛加劇，骨密度無(wú)改變或降低，腰背活動(dòng)受限。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均由SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

兩組用藥后血液流變學(xué)指標(biāo)顯著下降（P＜ 0.01），且與對(duì)照組相比，觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)顯著降低（P＜ 0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組用藥前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（x ± s）

2.2 兩組血清指標(biāo)比較

兩組用藥后sICAM-1指標(biāo)顯著下降（P＜ 0.01），VEGF指標(biāo)顯著提高（P＜ 0.01），與對(duì)照組比較，觀察組上述血清學(xué)指標(biāo)改善更顯著（P＜ 0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組用藥前后血清學(xué)指標(biāo)比較（x ± s）

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)比較

兩組用藥后BGP、OPG、ALP指標(biāo)顯著升高（P＜ 0.01），CTX-Ⅰ指標(biāo)顯著降低（P＜ 0.01），與對(duì)照組比較，觀察組骨代謝指標(biāo)改善更顯著（P＜ 0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組用藥前后骨代謝指標(biāo)比較（x ± s）

2.4 兩組骨密度指標(biāo)比較

兩組用藥后兩組骨密度增加（P＜ 0.01），觀察組骨密度增加較對(duì)照組更明顯（P＜ 0.01）。見(jiàn)表4。

表4 兩組用藥前后骨密度比較（g/m3，x ± s）

2.5 兩組影像學(xué)指標(biāo)比較

用藥后兩組椎體前緣高度增加（P＜ 0.01），矢狀面Cobb角和椎體壓縮率下降（P＜ 0.01），觀察組影像學(xué)指標(biāo)改善較對(duì)照組更明顯（P＜ 0.01）。見(jiàn)表5。

表5 兩組用藥前后影像學(xué)指標(biāo)比較（x ± s）

2.6 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為93.55%，與對(duì)照組總有效率80.65%比較，顯著更高（P＜ 0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組臨床療效比較[n（%）]

3 討論

中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥具有豐富理論及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，且副作用小，可長(zhǎng)期服用。中醫(yī)典籍中并無(wú)骨質(zhì)疏松癥病名，根據(jù)癥狀、體征將其歸入“骨痹”“骨痿”范疇，其病位在骨，與腎密切相關(guān)。中醫(yī)理論認(rèn)為，骨之生長(zhǎng)發(fā)育與腎精相關(guān)，若腎精虧虛，骨骼生化無(wú)源，筋骨失養(yǎng)而痿弱無(wú)力，終致骨折[6]?？梢?jiàn)，腎精虧虛，骨失所養(yǎng)為骨質(zhì)疏松之根本病機(jī)。腎氣不足令氣血受阻發(fā)為淤，滯于四肢百骸，故為“痹癥”，血瘀則令腎氣虧虛加重，故本病以腎虛血瘀證型較為常見(jiàn)。中醫(yī)輔治應(yīng)以益腎填精、通絡(luò)活血、化瘀壯骨為要。補(bǔ)腎活血湯取自《傷科大成》，其為益腎壯骨，活血通絡(luò)經(jīng)典方。補(bǔ)腎活血湯由菟絲子、熟地黃和補(bǔ)骨脂等中藥組成，方中菟絲子為君，其為補(bǔ)肝腎之要藥，能益腎養(yǎng)肝，亦能平補(bǔ)陰陽(yáng)。菟絲子中黃銅成分通過(guò)抑制成骨細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[7]。熟地黃和補(bǔ)骨脂為臣，熟地黃滋陰補(bǔ)血，補(bǔ)腎益精；補(bǔ)骨脂辛溫苦燥，補(bǔ)腎壯陽(yáng)，二藥與菟絲子配伍能奏補(bǔ)腎益精之效，主治腎精虧損所致腰酸腿軟之癥。熟地黃中活性成分可激活RAP1、RAS、PI3K-Akt信號(hào)通路對(duì)骨代謝進(jìn)行多通路、多層面調(diào)控，控制骨質(zhì)疏松進(jìn)程[8]。補(bǔ)骨脂通過(guò)增強(qiáng)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶活性而促進(jìn)骨鈣素mRNA、Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)及分泌，有利于骨形成，最終對(duì)抗骨質(zhì)疏松，同時(shí)具有促進(jìn)骨骼再生和重建作用[9]。杜仲、肉蓯蓉和山茱萸配伍能補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)健筋骨；伍以紅花、當(dāng)歸、沒(méi)藥活血化瘀、補(bǔ)血養(yǎng)虛；骨碎補(bǔ)、蘇木、澤蘭、獨(dú)活和延胡索可散瘀消腫、活血祛瘀、理氣止痛；黃芪補(bǔ)氣固表，上述中藥共為佐。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，杜仲皮乙醇提取物有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖作用，能防止大鼠尾吊引起的骨質(zhì)疏松，維持骨生物力學(xué)能力[10]。山茱萸的新苷Ⅰ成分能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化及相關(guān)應(yīng)激通路，提高OPG和mRNA表達(dá)[11]。當(dāng)歸中揮發(fā)油類、有機(jī)酸類、多糖類等化學(xué)成分能抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成，當(dāng)歸藤提取物石油醚部位有顯著抗凝血作用，同時(shí)可降低ηb和ηp，延長(zhǎng)部分凝血酶時(shí)間和凝血酶時(shí)間，改善血液循環(huán)[12]。方中枸杞、陳皮和甘草為使，枸杞可滋腎，補(bǔ)益精氣；陳皮和甘草理氣健脾，緩急止痛?？v觀全方，補(bǔ)腎氣而不滯邪，祛瘀不傷陰血，共奏益腎填精，壯骨生髓，活血通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療，觀察組用藥后ηb、ηp、ESR、HCT和sICAM-1指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，而VEGF指標(biāo)明顯高于對(duì)照組。彭博文等[13]研究表明，在骨折與手術(shù)雙重刺激下，會(huì)刺激機(jī)體凝血系統(tǒng)，使血液循環(huán)減慢，造成組織缺血、缺氧及乳酸堆積，導(dǎo)致血液流變學(xué)改變。ηb、ηp、HCT和EST是反映血液流動(dòng)性、變形性的指標(biāo)，其水平升高提示血液黏稠度增加，也側(cè)面反映出血瘀情況越嚴(yán)重。VEGF可通過(guò)雙向調(diào)節(jié)作用維持成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，還能促進(jìn)骨細(xì)胞激活后的多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑基因的表達(dá)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、前列腺素E1[14-15]。本研究在三聯(lián)抗骨質(zhì)疏松用藥基礎(chǔ)上，加用補(bǔ)腎活血湯后，觀察組OVCF患者血液流變學(xué)改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，且在VEGF，下調(diào)sICAM-1方面更有優(yōu)勢(shì)。分析原因是補(bǔ)腎活血湯通過(guò)紅花和沒(méi)藥等活血化瘀，當(dāng)歸抗凝、改善血液循環(huán)，提高骨損傷部位血液供應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)新生血管生成，加快骨折愈合。本研究中，觀察組用藥后BGP、OPG、ALP、股骨頸和腰椎骨密度均明顯高于對(duì)照組，而CTX-Ⅰ均明顯低于對(duì)照組。BGP是反映成骨細(xì)胞分化、成熟的非膠原蛋白，主要存在于骨質(zhì)中，血清BGP可反映骨代謝、骨形成情況。骨形成和骨吸收作為骨代謝基本過(guò)程，正常生理狀態(tài)下，二者處于平衡狀態(tài)，當(dāng)發(fā)生骨質(zhì)疏松，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，CTX-Ⅰ升高，OPG降低。相關(guān)研究指出，骨密度降低參與了骨質(zhì)疏松發(fā)生及發(fā)展，而造成骨密度降低的原因與骨吸收和骨形成偶聯(lián)缺陷相關(guān)[16]。ALP可提高成骨中磷酸鹽表達(dá)，使骨組織發(fā)生礦化改變，故ALP活性增強(qiáng)則表明新骨開(kāi)始礦化。采用補(bǔ)腎活血湯可進(jìn)一步改善OVCF術(shù)后患者骨代謝狀況，提高股骨頸和腰椎骨密度，促進(jìn)椎體功能恢復(fù)。本研究結(jié)果證實(shí)，觀察組用藥后椎體前緣高度較對(duì)照組明顯增高，而矢狀面Cobb角和椎體壓縮率明顯低于對(duì)照組。分析原因是補(bǔ)腎活血湯中補(bǔ)骨脂、熟地黃、杜仲及肉蓯蓉等中藥通過(guò)改善骨代謝，提高骨密度，維持椎體形態(tài)穩(wěn)定性。本研究中，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎活血湯能在OVCF術(shù)后患者中取得突出效果，分析原因與補(bǔ)腎活血湯改善骨代謝，增強(qiáng)骨密度，增強(qiáng)椎體穩(wěn)定性。

綜上所述，采用補(bǔ)腎活血湯在OVCF術(shù)后患者中臨床效果突出，能改善骨代謝，提高骨密度，維持椎體生物力學(xué)穩(wěn)定性，血液流變學(xué)改變，VEGF水平提高及sICAM-1水平降低可能是其作用機(jī)制。