基于VMAT放療技術(shù)聯(lián)合化療加用尼妥珠單抗治療EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌的臨床研究

陳海文 盧耀勇 張坤強(qiáng)

廣東省高州市人民醫(yī)院，廣東高州 525200

鼻咽癌在耳鼻咽喉惡性腫瘤中發(fā)病率最高，與 EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染、環(huán)境因素、遺傳因素等有很大關(guān)系，其中EBV感染是基本病因[1]。除此之外，個體因素、環(huán)境因素、飲食因素、遺傳因素等均為鼻咽癌誘發(fā)因素。我國以約20%的人口負(fù)擔(dān)全球鼻咽癌發(fā)病病死約40%，反映出我國鼻咽癌負(fù)擔(dān)重[2]。目前，放療聯(lián)合化療是治療鼻咽癌最有效的方法，在接受高質(zhì)量規(guī)范化治療后，Ⅰ～Ⅲ期鼻咽癌患者5年生存率超過90%，而Ⅳa期患者5年生存率在70%左右，治療失敗往往與腫瘤的局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移相關(guān)，特別是Ⅳa期的鼻咽癌患者的T4分期容易腫瘤殘留，N3分期容易腫瘤轉(zhuǎn)移，如何提高Ⅳa期的鼻咽癌患者的5年生存率成為鼻咽癌治療的當(dāng)務(wù)之急。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者接受容積調(diào)強(qiáng)放射治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）放療，相比于靜態(tài)IMRT放療技術(shù)的劑量適形程度好，對于腫瘤局部放療劑量有很好提高作用，最大限度地減少正常組織放療損傷作用[3]。尼妥珠單抗治療在鼻咽癌患者中應(yīng)用，可以通過抗血管生成而對腫瘤生長進(jìn)行阻止，有效預(yù)防腫瘤局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[4]。尼妥珠單抗作為全球首個以表皮生長因子受體為靶點(diǎn)的單抗藥物，可以競爭性結(jié)合表皮生長因子受體，將表皮生長因子介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行阻斷，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、分化，使細(xì)胞凋亡，從而對放化療的療效進(jìn)行增強(qiáng)[5]。本研究選取2021年4—11月高州市人民醫(yī)院（我院）收治的80例EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者分組對照，探究VMAT放療技術(shù)聯(lián)合化療加用尼妥珠單抗治療效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年4—11月我院收治的80例鼻咽癌患者，均為EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期。男63例，女17例，年齡22～69歲。根據(jù)治療方案不同分成兩組，對照組40例，男31例，女9例；年齡23～69歲，平均（46.37±0.67）歲；體重指數(shù)21～25 kg/m2，平 均（23.05±1.02）kg/m2；病 程1～2年，平 均（1.45±0.15）年。試驗組40例，男32例，女8例；年齡22～69歲，平均（47.01±0.58）歲；體重指數(shù)21～25 kg/m2，平均（23.02±0.98）kg/m2；病程1～2年，平均（1.50±0.17）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。患者及家屬對本研究內(nèi)容、方法、時間等知情，自愿參加，簽署知情同意書。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)后實(shí)施。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌，病理診斷為非角化癌或未分化癌，經(jīng)病理免疫組化檢測EGFR表達(dá)陽性，完善相關(guān)檢查確定腫瘤分期為Ⅳa期（T4NanyM0或TanyN3M0）[美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期][6]的初診鼻咽癌者；②一般情況較好，如Karnofsky（KPS）[7]評分≥70分；或美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）分級[8]0～2級者；③一般資料完整者；④意識清晰者；⑤可進(jìn)行正常言語溝通及配合用藥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前肝腎功能異常者；②未治療前已存在骨髓造血功能差者；③其他嚴(yán)重組織、器官、系統(tǒng)病變者；④年齡＜18歲或年齡≥70歲者；⑤有其他惡性腫瘤病史，或存在放化療史者；⑥具有自身免疫性疾病者；⑦孕產(chǎn)婦、哺乳者；⑧治療配合度較差、精神障礙者。

1.2 方法

1.2.1 對照組 開展VMAT放療+化療。通過Trilogy-SN6256型 直 線 加 速 器（VARIAN）進(jìn) 行VMAT放療技術(shù)的外照射治療，放療劑量：GTVnx 70 Gy/33 F，GTVnd 68～70 Gy/33 F，CTV1 60 Gy/33 F，CTV2 54 Gy/33 F，每周放療5次。同期化療，使用順鉑[注射用順鉑（凍干型），齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023461，規(guī)格：20 mg]40 mg/m2×qw。

1.2.2 試驗組 在對照組基礎(chǔ)上，對患者進(jìn)行尼妥珠單抗[百泰生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī) 格：50 mg/瓶（10 ml）]100 mg×qw治療，每周1次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較鼻咽癌客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、腫瘤學(xué)指標(biāo)、毒副反應(yīng)。指標(biāo)評定標(biāo)準(zhǔn)[9]，①鼻咽癌ORR：以腫瘤縮小達(dá)到一定量并保持一定時間為標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤病灶完全消失，為完全緩解（CR）；腫瘤病灶縮?。?0%，為部分緩解（PR）；腫瘤病灶縮小≤50%，且增加＜20%，病情趨于緩解，為穩(wěn)定（SD）；腫瘤病灶增加≥20%，或產(chǎn)生新病灶，為進(jìn)展（PD）。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②無進(jìn)展生存期（PFS）：患者自入組后至腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或因任何原因?qū)е虏∷罆r間。③腫瘤學(xué)指標(biāo)：測定兩組治療前、后EBV DNA定量。EBV DNA定量檢測通過對患者進(jìn)行血清學(xué)檢查，抽取患者靜脈血5 ml，離心15 min（3000 r/min），應(yīng)用全自動生化分析儀測定。④毒副反應(yīng)：統(tǒng)計患者發(fā)生惡心嘔吐、放射性口腔黏膜炎、骨髓抑制、血小板減少例數(shù)。毒副反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生毒副反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組鼻咽癌ORR、CR比較

試驗組ORR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。試驗組CR高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組鼻咽癌ORR、CR比較[n（%）]

2.2 兩組PFS比較

試驗組PFS為（1.89±0.24）年，長于對照組的（1.03±0.18）年，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=18.130，P=0.000）。

2.3 兩組治療前后EBV DNA定量比較

治療前，兩組EBV DNA定量水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后，試驗組、對照組EBV DNA定量水平較治療前均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。試驗組治療后EBV DNA定量水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后EBV DNA定量比較（×1013IU/ml，x ± s）

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

鼻咽癌有較高的臨床發(fā)病率，是最常見的一種耳鼻咽喉惡性腫瘤，典型癥狀為涕中帶血、耳鳴、聽力下降、頭痛、頸部新生腫物等，對患者日常生活造成嚴(yán)重影響，且隨著疾病進(jìn)展，可發(fā)生局部組織壞死或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者死亡。EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌是鼻咽癌一種特殊類型、疾病發(fā)展時期，定義為經(jīng)病理檢測為EGFR表達(dá)陽性的非角化癌或未分化癌的初診鼻咽癌者，腫瘤分期為Ⅳa期。目前，臨床上對鼻咽癌Ⅰ～Ⅲ患者主要采取放化療方案，整體的療效相對理想，延長患者生存期限，并改善疾病癥狀，提高生活質(zhì)量。但是，從大量的臨床案例分析可知，放化療在Ⅳa期局部晚期鼻咽癌患者的臨床治療中，整體的療效不夠理想。因此，對Ⅳa期鼻咽癌患者治療有效率與生存率進(jìn)行提升，是當(dāng)前臨床研究與實(shí)踐的重點(diǎn)。VMAT放療技術(shù)與化療聯(lián)合，加用尼妥珠單抗綜合抗腫瘤方案，對EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者治療有效率提升存在理論可行性，臨床實(shí)踐應(yīng)用也較容易達(dá)成。周素珠等[10]研究中對中晚期鼻咽癌患者進(jìn)行全程超分割調(diào)強(qiáng)放療同步化療和尼妥珠單抗治療，ORR及CR均較常規(guī)方案高，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，試驗組ORR顯著高于對照組，同時試驗組PFS較對照組長。試驗組腫瘤學(xué)指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組。分析原因：VMAT是一種國際先進(jìn)的放射治療技術(shù)之一，可以提高放療劑量適形水平，減少射線對正常組織造成的損傷[11]。VMAT放療技術(shù)與化療聯(lián)合使用，可以提高鼻咽癌腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，提高整體的治療效果。VMAT放療技術(shù)屬于容積調(diào)制弧形放療技術(shù)，利用加速器旋轉(zhuǎn)調(diào)制出輸出束流，獲得精準(zhǔn)的三維雕刻般效果的劑量分布，向鼻咽癌腫瘤區(qū)域內(nèi)發(fā)生精確的輻射劑量，治療效果好、放療精準(zhǔn)度高，放療安全性高[12]。另外，VMAT放療所用時間一般在2～6 min，遠(yuǎn)比傳統(tǒng)放射治療過程15～30 min短[13]。VMAT放療技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)360°多弧設(shè)定的任何角度范圍內(nèi)照射，比傳統(tǒng)放射治療照射范圍更大。VMAT放療技術(shù)應(yīng)用時可以根據(jù)腫瘤體積各部位的薄厚不同，對放射線強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整，同時可以避開腫瘤中間或凹陷處，如脊髓、眼球等，降低并發(fā)癥發(fā)生率[14]?；煼桨高x擇鉑類藥物，使用順鉑通過靜脈注射后進(jìn)入人體細(xì)胞，可以通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA的堿基，對DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄形成破壞，從而抑制DNA與蛋白質(zhì)合成，促使腫瘤細(xì)胞滅亡[15]。同時，放療與化療同步進(jìn)行，通過使用化療藥物可提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，以此提高腫瘤控制率，縮小瘤體，預(yù)防腫瘤細(xì)胞全身轉(zhuǎn)移。單純的放療與化療聯(lián)合抗腫瘤治療方案對于EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者的治療效果不夠理想，因此可考慮對患者進(jìn)行聯(lián)合其他方面的治療，如抗血管生成。有研究指出[16]，抗血管生成對于鼻咽癌的治療有很好的促進(jìn)作用，通過切斷腫瘤組織血液供應(yīng)，使腫瘤生長無法獲得所需營養(yǎng)物質(zhì)，從而導(dǎo)致腫瘤體積縮小，并最終消失。尼妥珠單抗是全球首個以表皮生長因子受體為靶點(diǎn)的單抗藥物，為功能性單抗藥物，可以特異性靶向治療EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌腫瘤細(xì)胞。其抗腫瘤作用機(jī)制為對EGFR與其配體的結(jié)合進(jìn)行阻斷，使得腫瘤細(xì)胞因子繁衍、誘導(dǎo)分化被阻斷，抑制腫瘤血管生成，造成腫瘤細(xì)胞死亡。尼妥珠單抗對非EGFR表達(dá)陽性的鼻咽癌腫瘤細(xì)胞也有相同的增殖抑制與促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，臨床適用范圍廣。本研究所選研究樣本少，存在偶然性，結(jié)果準(zhǔn)確性有限制，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并增加對比指標(biāo)，獲得更加準(zhǔn)確的結(jié)論。

本研究中，試驗組ORR、CR、PFS及腫瘤學(xué)指標(biāo)均較對照組好，說明基于VMAT放療技術(shù)聯(lián)合化療加用尼妥珠單抗治療EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌的療效確切。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，說明加用尼妥珠單抗治療不會顯著增加患者毒副反應(yīng)。

綜上所述，基于VMAT放療技術(shù)聯(lián)合化療加用尼妥珠單抗對EGFR表達(dá)陽性的Ⅳa期鼻咽癌患者有很好的治療效果，值得應(yīng)用。