重復(fù)抗VEGF治療對DME患者玻璃體黃斑界面的影響及其危險因素

韓方媛，趙儒意，金 昕，崔月玲，譚 薇，張 英

0 引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者視力喪失最常見的原因[1]。既往視網(wǎng)膜激光光凝一直是DME的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其機(jī)制主要是破壞視網(wǎng)膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)細(xì)胞及光感受器復(fù)合體，既可以使其瘢痕化從而減少視網(wǎng)膜的耗氧，改善視網(wǎng)膜的缺氧狀態(tài)，抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管的消退，也可以降低血視網(wǎng)膜外屏障的厚度，增加脈絡(luò)膜向視網(wǎng)膜的供氧，防止視力嚴(yán)重喪失[2]。目前，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物如康柏西普、雷珠單抗等是治療DME，改善患者視力的最有效的治療方法之一[3-4]。然而隨著近年抗VEGF治療DME的臨床實踐越來越流行，其可能增加的眼部并發(fā)癥也成為了研究熱點(diǎn)。其中，玻璃體黃斑界面異常(vitreomacular interface abnormality，VMIA)是眼部手術(shù)中最常見的并發(fā)癥之一。

根據(jù)“國際玻璃體黃斑牽引研究組”定義，將玻璃體黃斑界面疾病分為3類：(1)玻璃體黃斑粘連(vitreomacular adhesion，VMA)：玻璃體與視網(wǎng)膜內(nèi)部的局灶性或廣泛粘連，無異常視網(wǎng)膜的改變；(2)玻璃體黃斑牽引(vitreomacular traction，VMT)：玻璃體與視網(wǎng)膜內(nèi)部的局灶性或廣泛粘連，視網(wǎng)膜異常改變；(3)全層黃斑裂孔(macular hole，MH)[5]。VMA的特征是皮質(zhì)玻璃體高于視網(wǎng)膜表面，玻璃體仍然附著在視網(wǎng)膜中央凹半徑3mm范圍內(nèi)，部分玻璃體視網(wǎng)膜分離，玻璃體與視網(wǎng)膜內(nèi)表面的角度為銳角。根據(jù)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)圖像上玻璃體與黃斑部黏附的直徑大小將VMA分為局灶型(≤1500μm)和廣泛型(>1500μm)[6]。此外，玻璃體后脫離 (posterior vitreous detachment，PVD)是玻璃體黃斑界面(vitreomacular interface，VMI)最常發(fā)生的生理病理改變[7]，表現(xiàn)為玻璃體后界膜與視網(wǎng)膜黃斑無黏附[8-9]。黃斑前膜(macular epiretinal membrane，MEM)是以鄰近或貼覆在黃斑前、較玻璃體后界膜厚且反射性強(qiáng)的組織[10]。眼部手術(shù)如白內(nèi)障摘除、視網(wǎng)膜脫離修復(fù)手術(shù)、視網(wǎng)膜激光光凝等均與MEM的形成有關(guān)。MH是指黃斑部視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至感光細(xì)胞層發(fā)生的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層全層組織缺損[11]。由于DR通常是慢性發(fā)病過程，且DME常常復(fù)發(fā)，需要反復(fù)行玻璃體腔注射抗VEGF藥物，以維持并達(dá)到抑制黃斑水腫的作用。然而長期、反復(fù)的玻璃體腔注射可能會對VMI產(chǎn)生不利影響，即可能導(dǎo)致VMIA的發(fā)生或發(fā)展[12]。本研究回顧性分析經(jīng)玻璃體腔注射抗VEGF藥物康柏西普治療3次及以上的DME患者31例55眼VMI的改變情況及其影響因素，觀察VMI改變對抗VEGF治療效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1對象選取2018-01/2021-12于遵義市第一人民醫(yī)院眼科接受玻璃體腔注射康柏西普治療的DME患者31例55眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)眼底鏡檢查發(fā)現(xiàn)有黃斑水腫，眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查有晚期黃斑滲漏，OCT檢查中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)>250μm或黃斑區(qū)視網(wǎng)膜囊性改變，首次診斷為DME的患者；(2)接受玻璃體腔注射康柏西普治療3次及以上；(3)定期隨訪3mo及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)抗VEGF治療前或隨訪中有玻璃體出血的患者；(2)治療前或隨訪中接受玻璃體切除術(shù)的患者；(3)治療前或隨訪中接受玻璃體腔注射皮質(zhì)類固醇治療的患者；(4)伴隨其他眼部疾病如葡萄膜炎、年齡相關(guān)性黃斑變性或視網(wǎng)膜血管閉塞等。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并通過遵義市第一人民醫(yī)院倫理委員會審查。所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法所有患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療均采用3+PRN方案，當(dāng)CRT>250μm或新發(fā)微動脈瘤、視網(wǎng)膜新生血管時接受重復(fù)治療。玻璃體腔注射均按照標(biāo)準(zhǔn)的無菌手術(shù)操作流程進(jìn)行。每次玻璃體腔注射后1wk，1mo進(jìn)行隨訪，接受最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈、OCT檢查。BCVA記錄為最小分辨角對數(shù)(Logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR)視力。OCT采用增強(qiáng)深度成像模式，測量雙眼CRT和中心凹下脈絡(luò)膜厚度(central choroidal thickness，CCT)，檢查VMI情況。CCT的測量值界定為中心凹處視網(wǎng)膜色素上皮外界與脈絡(luò)膜鞏膜交界的垂直距離，由2位醫(yī)師獨(dú)立測量后取平均值。VMIA診斷標(biāo)準(zhǔn)：OCT檢查的6條對角線掃描中至少有2條檢測到MEM或VMT等改變，且與之前的眼科檢查、眼底照片或FFA檢查中描述的特征性表現(xiàn)相關(guān)。隨訪期間，記錄納入患者玻璃體腔注射次數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1納入患者基本情況本研究納入患者31例55眼，其中男16例，女15例；平均年齡59.54±12.96歲；平均空腹血糖7.98±3.02mmol/L，空腹血糖<7mmol/L的患者14例(45%)；平均糖化血紅蛋白(8.68±2.29)%，糖化血紅蛋白<8%的患者15例(48%)；平均接受玻璃體腔注射4.07±2.17次。平均隨訪9.58±8.32mo，治療前BCVA為0.76±0.41，末次隨訪BCVA為0.66±0.35；治療前CRT為384.31±171.50μm，末次隨訪CRT為331.49±156.69μm；治療前CCT為221.98±46.47μm，末次隨訪CCT為220.40±48.31μm。與治療前相比，末次隨訪時納入患者BCVA顯著改善(t=2.727，P=0.007)，CRT和CCT改善不顯著(t=1.686、0.176，P=0.095、0.861)。

2.2納入患者VMI改變情況隨訪期間，納入患者中9例13眼發(fā)生了VMI改變，其中6眼發(fā)生了MEM(圖1A、B)；5眼由正常VMI發(fā)展為VMA或由廣泛性VMA發(fā)展為局限性VMA(圖1C、D)；3眼由正常VMI或VMA發(fā)展為PVD(圖1E、F)；未發(fā)現(xiàn)發(fā)生VMT和MH者。

圖1 OCT檢查顯示VMI改變情況 A：患者1右眼第1次抗VEGF治療后顯示PVD；B：患者1右眼第4次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫并見MEM；C：患者2右眼第1次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫消退，VMI正常；D：患者2右眼第4次抗VEGF治療后顯示黃斑囊樣水腫，VMA為局限性；E：患者3右眼第2次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫，VMA為局限性；F：患者3右眼第4次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫較前減輕，VMA釋放形成PVD。

根據(jù)VMI是否發(fā)生改變將納入患者分為VMI無改變組(22例42眼)和VMI改變組(9例13眼)，兩組患者治療前BCVA差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.093，P=0.041)，見表1。末次隨訪時，兩組患者BCVA均較治療前顯著改善(VMI無改變組：t=2.056，P=0.043；VMI改變組：t=2.289，P=0.031)；VMI無改變組CRT較治療前顯著降低(t=2.098，P=0.039)，而VMI改變組CRT無明顯改善(t=-0.493，P=0.627)；兩組患者CCT均較治療前無顯著改善(VMI無改變組：t=-0.144，P=0.887；VMI改變組：t=0.269，P=0.789)，見圖2。

表1 VMI無改變和VMI改變患者的基本資料

2.3VMI改變的危險因素分析以VMI改變?yōu)閼?yīng)變量，將年齡、性別、高血壓、白內(nèi)障手術(shù)史及治療前VMIA、BCVA、CRT、CCT作為自變量，采用向前法篩選自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療前BCVA是導(dǎo)致VMI改變的危險因素(P=0.049，OR=6.210，95%CI1.006～38.346)，見表2。

表2 影響VMI改變的Logistic回歸分析結(jié)果

圖2 VMI無改變組和VMI改變組患者治療前后各觀察指標(biāo)比較 A：BCVA；B：CRT；C：CCT。aP<0.05 vs 同組治療前。

2.4納入患者抗VEGF治療情況隨訪期間，VMI改變組和VMI無改變組患者平均接受玻璃體腔注射5.77±2.09、3.55±1.93次，VMI改變組患者玻璃體腔注射次數(shù)多于VMI無改變組(t=-3.562，P=0.001)；VMI改變組和VMI無改變組患者平均抗VEGF治療周期(即首次治療至末次治療的時間)分別為13.15±10.02、8.48±7.51mo，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.809，P=0.076)。此外，納入患者玻璃體腔注射后均未發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎、孔源性視網(wǎng)膜脫離或玻璃體出血等眼部并發(fā)癥及嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良血栓栓塞事件，如腦血管意外、心肌梗死或周圍血管疾病。

3 討論

關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF藥物對VMIA的發(fā)生或進(jìn)展的影響目前還存在爭議。VEGF在DR患者VMIA的形成中起重要作用[13]，故推測抗VEGF治療在多數(shù)情況下對后續(xù)VMIA的形成具有抑制作用。此外，抗VEGF治療可導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變纖維血管膜的攣縮，可能增加DME患者VMIA的發(fā)生率[3,14]。玻璃體腔注射作為侵入性操作與其他眼部手術(shù)一樣也可能是導(dǎo)致VMIA的風(fēng)險因素。因此DR患者VMIA發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制復(fù)雜難明。

本研究回顧分析了DME患者31例55眼的臨床資料，平均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療4.07±2.17次，平均隨訪9.58±8.32mo，最終24%(13/55)的患者VMI發(fā)生改變，這與Kinra等[15]報道相似。本研究進(jìn)一步探討了抗VEGF治療后DME患者發(fā)生VMI改變的可能危險因素。既往研究中患者年齡已被確定為特發(fā)性MEM形成的相關(guān)危險因素[16]。而本研究發(fā)現(xiàn)接受抗VEGF治療的DME患者年齡與VMIA的形成無顯著相關(guān)性，分析該差異可能是由于納入患者M(jìn)EM形成機(jī)制的不同而導(dǎo)致的。根據(jù)DME患者發(fā)生VMIA的機(jī)制，可推測其發(fā)生VMIA的風(fēng)險可能與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。起初認(rèn)為治療前CRT可直觀反映DME的嚴(yán)重程度，是VMIA形成相關(guān)的重要指標(biāo)之一，但本研究結(jié)果顯示CRT與VMI改變關(guān)系不顯著。分析可能是因為本研究中多數(shù)患者有嚴(yán)重或持續(xù)性DME，伴有較高的CRT，CRT的差異不顯著不能判斷其對VMI改變的影響，且CRT較高時VMI的檢測可能更加困難，這可能導(dǎo)致低估CRT對VMI改變的影響。此外，本研究通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)治療前BCVA是發(fā)生VMI改變的影響因素，治療前視力越差的患者在治療過程中發(fā)生VMI改變的風(fēng)險越高。這可能是因為基線視力與DR和黃斑水腫的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，DR越嚴(yán)重出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管等增殖性病變的風(fēng)險越高?？筕EGF治療可導(dǎo)致纖維血管膜攣縮，進(jìn)而增加VMIA的發(fā)生率。既往研究表明VMIA的形成與白內(nèi)障等內(nèi)眼手術(shù)有關(guān)[17]。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)其與VMIA的形成相關(guān)。分析可能是因為DR本身對DME患者VMIA的影響較大，相對降低了白內(nèi)障手術(shù)的影響；也可能是因為本研究樣本量較少，研究結(jié)論有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗證。其他系統(tǒng)性或眼部因素，如年齡、性別、高血壓、治療前VMIA及CCT等均與VMI的改變無顯著相關(guān)性。雖然重復(fù)玻璃體腔注射可能導(dǎo)致并發(fā)癥，如葡萄膜炎、眼內(nèi)炎、結(jié)膜下出血、眼內(nèi)壓升高、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、角膜神經(jīng)纖維和敏感性下降[18-19]，但本研究中重復(fù)玻璃體腔注射未引起上述嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，在嚴(yán)格的圍手術(shù)期管理和規(guī)范的玻璃體腔注射操作的情況下即使多次重復(fù)治療也是比較安全的。

本研究結(jié)果顯示，治療后VMI改變組和VMI無改變組患者視力均顯著改善，但CRT改善方面兩組卻表現(xiàn)出明顯差異，VMI無改變組治療后CRT改善顯著，而VMI改變組治療前后CRT無明顯差異，且該組患者隨訪過程中玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數(shù)更多。發(fā)生VMI改變的患者在治療前視力更差，推測該部分患者病情更加嚴(yán)重，且對抗VEGF藥物反應(yīng)欠佳，因此在治療過程中黃斑水腫改善不明顯，為了提高或維持治療效果不得不追加治療頻次。研究表明在年齡相關(guān)性黃斑變性患者中存在類似情況，VMIA可以降低患者對抗VEGF藥物的反應(yīng)并導(dǎo)致注射次數(shù)增加[20]。另一項回顧性研究表明不同的VMI狀態(tài)也會影響抗VEGF藥物對DME患者的治療效果[21]，但該研究結(jié)果顯示治療前合并VMA的DME患者比合并PVD的DME患者治療效果更好，且治療前的VMI狀態(tài)既不影響CRT的改善，也不影響所需抗VEGF藥物注射的次數(shù)。推測可能是由于合并VMA的DME患者玻璃體的存在使得抗VEGF藥物在玻璃體腔的消除更慢導(dǎo)致的。實驗室研究結(jié)果也支持了該理論[22]。但這仍不能解釋DME和年齡相關(guān)性黃斑變性患者之間的差異，有待今后進(jìn)一步研究探索。

總之，DME在反復(fù)玻璃體腔注射抗VEGF治療過程中VMI改變的發(fā)生并不少見，治療前BCVA越差的患者VMI發(fā)生改變的風(fēng)險越高，且發(fā)生VMI改變的患者對抗VEGF藥物的反應(yīng)欠佳。