康柏西普不同給藥方案治療DME的安全性和療效評估

孟 婷，孫洪巖，羅 彬，王 晶，2，汪麗玉，高亞莉，蔣 莉，王 君，鄧鋌明，曾愛能，羅小玲，楊明明

0 引言

糖尿病視網膜病變是全球工作年齡人群重要的致盲因素，隨著人口老齡化的加劇，發(fā)病人數(shù)逐年增加[1-2]。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網膜病變最常見的引起視力喪失的原因[3]，可發(fā)生于糖尿病視網膜病變任何時期，對患者的視力損害影響極大，其中亞洲糖尿病視網膜病變患者病情相較全球范圍內更嚴重[4-5]。目前針對DME的治療方法主要有抗血管內皮生長因子(VEGF)治療、激光及藥物治療等[6]。大量研究證實，抗VEGF藥物在DME治療中具有明顯優(yōu)勢[7-14]。隨機臨床試驗及真實世界研究均提示，使用抗VEGF藥物每月1次，連續(xù)3mo起始治療后進行按需治療(PRN)，能安全有效地治療DME[10-12]。根據各國治療指南，此方案已作為治療DME的一線治療方案。然而，多次玻璃體腔注射、反復復查及未來對視力的擔憂，無疑對患者的精神和經濟承受能力均帶來嚴峻的考驗，已有多項臨床試驗致力于探索更大視力獲益的治療方案，目前已有最新指南強調針對DME的早期強化抗VEGF藥物治療的重要性[5，13]。本研究回顧性對比觀察了康柏西普3+PRN和5+PRN兩種不同給藥方案對DME治療的療效和安全性，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1對象選取2019-12/2020-06期間于我院就診的DME患者51例92眼納入研究。納入標準：(1)糖尿病診斷明確，經眼底熒光造影(FFA)、光學相干斷層掃描(OCT)、超廣角眼底照相等眼科?？茩z查及負責眼底影像檢查的副主任醫(yī)師閱片，存在糖尿病視網膜病變典型表現(xiàn)，確診為糖尿病視網膜病變，未曾接受過治療；(2)經FFA、OCT檢查確診為DME，中心凹視網膜厚度(CMT)>250μm；(3)國際標準視力表檢查矯正視力<0.5(小數(shù)制)；(4)無青光眼及高眼壓；(5)無其他視網膜疾病及影響療效觀察的其他眼病；(6)對治療方案知情同意，并簽署知情同意書。 排除標準：(1)精神疾病患者；(2)合并全身系統(tǒng)性疾病，未完成隨訪者；(3)有眼內炎癥或感染者；(4)治療前6mo內曾有全視網膜激光光凝治療或3mo內進行黃斑格柵樣激光光凝治療者；(5)存在眼內注藥治療禁忌證者。根據治療方案將納入患者分為3+PRN組(26例48眼)和5+PRN組(25例44眼)。 兩組患者年齡、性別構成比、治療前最佳矯正視力(BCVA)、CMT、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組患者治療前一般情況比較

1.2方法

1.2.1治療方法玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按內眼手術常規(guī)操作進行。采用30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)。3+PRN組采用連續(xù)3次每月注射后改用按需治療方案；5+PRN組采用連續(xù)5次每月注射后改用按需治療方案。再治療標準：(1)病情惡化導致視力下降；(2)OCT檢查顯示存在新形成的視網膜囊樣改變或視網膜下積液；(3)臨床評估認為患眼需再次治療。

1.2.2隨訪觀察初始治療后每月隨訪1次，隨訪12～18(平均15.8)mo，隨訪時采用治療前相同設備和方法進行相關檢查，并記錄玻璃體腔注藥次數(shù)。主要觀察指標為BCVA和CMT，其中BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統(tǒng)計分析時換算為LogMAR視力；CMT檢測通過OCT檢查進行，以黃斑為中心進行水平和垂直掃描，掃描范圍3mm×3mm，深度2mm，分辨率512×128px。次要觀察指標為隨訪期間眼部不良事件(術后注射部位出血、一過性眼壓升高、眼部異物感、前房閃輝等)和嚴重不良事件(全身生命體征不穩(wěn)定、白內障、視網膜出血、玻璃體積血等)發(fā)生率。

2 結果

2.1兩組患者注藥次數(shù)比較隨訪12mo，3+PRN組、5+PRN組患者平均注藥次數(shù)分別為7.24±0.91、7.56±1.04次，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.206，P=0.117)。

2.2兩組患者治療前后BCVA比較治療前后兩組患者BCVA比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=6.53，P組間=0.03；F時間=12.89，P時間<0.05；F組間×時間=6.92，P組間×時間<0.05)，見表2。治療后3、6、9、12mo，兩組患者BCVA均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后6、9、12mo，5+PRN組患者BCVA均優(yōu)于3+PRN組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較

2.3兩組患者治療前后CMT比較治療前后兩組患者CMT比較，具有組間差異性和時間差異性(F組間=8.34，P組間=0.01；F時間=46.32，P時間<0.05；F組間×時間=0.57，P組間×時間=0.51)，見表3。治療后3、6、9、12mo，兩組患者CMT均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后6、9、12mo，5+PRN組患者CMT均低于3+PRN組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后CMT比較

2.4兩組患者不良事件發(fā)生情況隨訪期間，兩組患者均未發(fā)生嚴重不良事件，兩組患者眼部不良事件總發(fā)生率均為27%，見表4。所有不良事件給予對癥處理后均好轉。

表4 兩組患者眼部不良事件發(fā)生情況 眼(%)

3 討論

DME是糖尿病患者嚴重視力損害的主要原因，其發(fā)病機制與高血糖密切相關。近年研究發(fā)現(xiàn)DME患者細胞因子表達異常，主要有VEGF表達升高，為抗VEGF治療DME提供了理論依據[6，15]?？蛋匚髌帐且环N重組融合蛋白類抗VEGF藥物，2019年被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于DME的治療。以康柏西普為代表的融合蛋白類抗VEGF藥物與單抗類藥物相比，結合靶點更多，且親和力更高，并且康柏西普分子結構中的第4個VEGF受體-2結合域可增強其與VEGF因子的結合率、延長其藥物作用的半衰期[16-19]。

DME的抗VEGF治療方案治療初始通常需要連續(xù)數(shù)月玻璃體腔注射，以實現(xiàn)視力改善的最大化，法國APOLLON(NCT02924311)真實世界研究發(fā)現(xiàn)，經阿柏西普5針強化初始治療后，視力改善≥10個字母數(shù)及≥15個字母數(shù)的DME患者比例遠大于未經5針強化治療的患者[20]。由于亞洲地區(qū)的DME患者病情嚴重程度遠大于其他地區(qū)，因此探索5針強化治療方案對于亞洲DME患者具有重要意義，且《阿柏西普玻璃體內注射治療糖尿病性黃斑水腫中國專家共識(2021年)》推薦采取5針強化治療[13]。

本研究結果顯示，3+PRN和5+PRN給藥方案治療DME均能有效改善視力，在12mo隨訪期間，兩組患者注藥次數(shù)相當，差異無統(tǒng)計學意義，說明5+PRN治療方案未增加注藥次數(shù)，且未出現(xiàn)并發(fā)癥增多，未增加患者和社會的醫(yī)療負擔及更多的醫(yī)療風險。治療后12mo，兩組患者BCVA和CMT均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學意義，說明兩種治療方案均可改善DME患者視力并降低CMT，且治療后12mo 5+PRN組患者BCVA和CMT均優(yōu)于3+PRN組。與之相似，雷珠單抗的RESTORE和REVEAL研究采用3+PRN治療方案，阿柏西普的VISTA和VIVID研究采用5+PRN治療方案，均在治療后12mo視力較基線視力的提高優(yōu)于對照組(采用黃斑區(qū)視網膜激光光凝療法)[8，11-12，21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后3mo兩組患者BCVA和CMT比較差異無統(tǒng)計學意義，說明在起始3針治療時兩種治療方案均可顯著改善患者視力和降低CMT。但值得注意的是，治療后6、9、12mo隨訪時，兩組患者BCVA和CMT差異有統(tǒng)計學意義，說明5+PRN較3+PRN治療方案治療后6mo視力及黃斑區(qū)解剖學改善更好。Hao等[22]進行的一項關于康柏西普5+PRN與3+PRN治療方案的研究結果亦提示5+PRN治療組在12mo時的BCVA優(yōu)于3+PRN組，在9、12mo時的中央視網膜厚度(CRT)亦優(yōu)于3+PRN組。另有研究表明，早期抗VEGF強化治療可為患者帶來更穩(wěn)定、良好的視力預后[23]。一項主要針對亞洲人群的研究也表明，早期抗VEGF強化治療的益處[5]，與既往關于比較康柏西普不同給藥方案的研究結果相吻合，研究者觀察到經早期強化治療的患者視力更易保持穩(wěn)定，有更小的視力波動[14]。此外，本研究中，兩組患者隨訪期間發(fā)生的眼部不良事件主要是注射部位結膜下出血及眼部異物感，未發(fā)生嚴重不良事件，所有的不良事件經對癥處理后均好轉。

綜上所述，5+PRN與3+PRN治療方案治療DME均是安全有效的，基于本研究結果及近期指南，可考慮在傳統(tǒng)3+PRN治療方案之外，選擇5+PRN治療方案早期強化治療。但本研究仍有較多不足之處，本研究為回顧性研究，且樣本量較小，目前有研究證實基于OCT形態(tài)特征的分類對抗VEGF治療的反應不同，亦會影響治療效果[24-25]，由于樣本量限制，本研究未根據DME分型進行分析，未來仍需前瞻性多中心隨機對照試驗(RCT)研究來比較兩種治療方案的安全性與有效性及不同類型DME對抗VEGF藥物的反應，以求進一步指導臨床診療。