抗合成酶綜合征并發(fā)間質(zhì)性肺疾病患者臨床及影像特征薈萃分析

李晗，鄔雪涵，高蓉，胡長(zhǎng)英，候蒙蒙，楊俊玲

抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome，ASS)是一種少見(jiàn)的以抗氨基酰tRNA合成酶抗體陽(yáng)性為特征的慢性自身免疫性疾病，屬于特發(fā)性炎性肌病的一種亞型?？拱被RNA合成酶抗體是一組于胞質(zhì)內(nèi)廣泛存在的肌炎特異性自身抗體，包括抗組氨酰tRNA合成酶(Jo-1)、抗蘇氨酰tRNA合成酶(PL- 7)、抗丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)、抗甘氨酰tRNA合成酶(EJ)、抗亮氨酰tRNA合成酶(OJ)、抗門冬氨酰tRNA合成酶(KS)、抗苯丙氨酰tRNA合成酶(Zo)抗體等[1]。ASS臨床表現(xiàn)多種多樣，包括肌炎、關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)、發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象、Gottron征等。其中，ILD可出現(xiàn)在60%以上的ASS患者中，是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要因素[2- 3]。隨著免疫學(xué)研究的不斷深入和相關(guān)技術(shù)的逐漸成熟，肌炎自身抗體檢測(cè)在臨床中，尤其是在ILD中的廣泛應(yīng)用得以實(shí)現(xiàn)。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)抗合成酶綜合征并發(fā)間質(zhì)性肺疾病(ASS-ILD)的臨床研究逐年增多，但規(guī)模普遍較小且質(zhì)量參差不齊。為了全面準(zhǔn)確了解ASS-ILD患者臨床和影像特征，本研究匯總相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)薈萃分析以獲得ASS-ILD患者各種癥狀、體征，以及肺部高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)特征表現(xiàn)和分型的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 研究資料

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、SinoMed、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfangdata)自建庫(kù)至2021年12月1日的所有文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞包括：“間質(zhì)肺”、“間質(zhì)性肺病”、“彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病”、“肺間質(zhì)病”、“肺纖維化”、“肺間質(zhì)纖維化”、“interstitial lung disease”、“pulmonary fibrosis”、“抗合成酶”、“antisynthetase syndrome”、“anti-tRNA synthetase syndrome”。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為ASS-ILD患者；(2)研究對(duì)象已行肺部HRCT檢查；(3)樣本量≥10的研究；(4)語(yǔ)言為中文或者英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非臨床研究；(2)評(píng)論、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議文摘、信件等；(3)綜述或系統(tǒng)評(píng)價(jià)；(4)數(shù)據(jù)不完整或與已納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)存在重疊。

1.2 研究方法

兩名研究者按照制訂的檢索策略分別檢索文獻(xiàn)，并獨(dú)立篩選、提取數(shù)據(jù)，若同一篇文獻(xiàn)中包含≥2項(xiàng)研究則按≥2項(xiàng)獨(dú)立研究分別提取，最后對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)。提取內(nèi)容包括：(1)一般情況：包括文獻(xiàn)題目、發(fā)表時(shí)間、作者、國(guó)家、語(yǔ)種等；(2)臨床特征：研究人群抗合成酶抗體亞型、性別、年齡和各種癥狀(咳嗽、氣短、咯痰、關(guān)節(jié)疼痛、肌無(wú)力、發(fā)熱、肌肉疼痛、晨僵)及體征(爆裂音、技工手、皮疹、Gottron征、雷諾現(xiàn)象)的發(fā)生人數(shù)；(3)HRCT表現(xiàn)：病灶分布(外周、支氣管血管束周、基底部)、影像學(xué)表現(xiàn)(磨玻璃影、網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)、肺氣腫、牽拉性支氣管擴(kuò)張、小葉間隔增寬、蜂窩征)和影像學(xué)分型[普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、機(jī)化性肺炎(organic pneumonia，OP)、非特異性間質(zhì)性肺炎-機(jī)化性肺炎并存(NSIP-OP)]的發(fā)生人數(shù)。存在異議的數(shù)據(jù)經(jīng)第三名研究者判斷，并達(dá)成一致。最后采用英國(guó)國(guó)立臨床優(yōu)化研究所(NICE)的推薦意見(jiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分8分，總分≥4分為高質(zhì)量研究[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Stata統(tǒng)計(jì)軟件(Stata Corporation，College Station，TX，USA，version 14.0)進(jìn)行薈萃分析，計(jì)算合并的率和95%可信區(qū)間(CI)，計(jì)算I2和P值以評(píng)估研究間的異質(zhì)性。I2>50%或P<0.1表明研究之間異質(zhì)性顯著遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。為探尋異質(zhì)性來(lái)源，按照研究開展區(qū)域(亞洲、美洲、歐洲)、研究人群(我國(guó)患者、外國(guó)患者)和患者抗合成酶抗體亞型(僅含抗Jo-1抗體、非僅含抗Jo-1抗體)進(jìn)行亞組分析，并通過(guò)逐一排除單個(gè)文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。最后使用Egger’s檢驗(yàn)判斷是否存在發(fā)表偏倚，P>|t|值<0.05考慮存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

按照事先制訂的檢索策略在各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)并使用EndNote軟件匯總文獻(xiàn)，共計(jì)2 427篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 634篇。通過(guò)瀏覽文獻(xiàn)題目及摘要去除1 556篇，通過(guò)詳讀全文去除47篇，最終有31篇文獻(xiàn)納入薈萃分析(圖1)，其中英文文獻(xiàn)21篇，中文文獻(xiàn)10篇。31篇文獻(xiàn)共含34項(xiàng)研究，其中25項(xiàng)為單中心研究，9項(xiàng)為多中心研究，所有研究均為高質(zhì)量研究。共納入1 195例ASS-ILD患者，多為老年女性，共有985例描述了HRCT表現(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究資料基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Document screening process

2.2 薈萃分析

2.2.1 癥狀發(fā)生率：13項(xiàng)研究報(bào)道了咳嗽的發(fā)生率，合并率為72%；15項(xiàng)研究報(bào)道了氣短的發(fā)生率，合并率為63%；7項(xiàng)研究報(bào)道了咯痰的發(fā)生率，合并率為56%；18項(xiàng)研究報(bào)道了關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生率，合并率為52%；11項(xiàng)研究報(bào)道了肌無(wú)力的發(fā)生率，合并率為48%；21項(xiàng)研究報(bào)道了發(fā)熱的發(fā)生率，合并率為38%；11項(xiàng)研究報(bào)道了肌肉疼痛的發(fā)生率，合并率為37%；4項(xiàng)研究報(bào)道了晨僵的發(fā)生率，合并率為14%(表2)。

表2 癥狀發(fā)生率薈萃分析Table 2 Meta-analysis of the incidence of symptoms

2.2.2 體征發(fā)生率：9項(xiàng)研究報(bào)道了爆裂音的發(fā)生率，合并率為73%；20項(xiàng)研究報(bào)道了技工手的發(fā)生率，合并率為37%；7項(xiàng)研究報(bào)道了皮疹的發(fā)生率，合并率為36%；9項(xiàng)研究報(bào)道了Gottron征的發(fā)生率，合并率為32%；20項(xiàng)研究報(bào)道了雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率，合并率為23%(表3)。

表3 體征發(fā)生率薈萃分析Table 3 Meta-analysis of incidence of signs

2.2.3 HRCT特征發(fā)生率：12項(xiàng)研究報(bào)道了病灶于基底部分布的發(fā)生率，合并率為89%；11項(xiàng)研究報(bào)道了病灶于外周分布的發(fā)生率，合并率為81%；4項(xiàng)研究報(bào)道了病灶于支氣管血管束周分布的發(fā)生率，合并率為42%。17項(xiàng)研究報(bào)道了磨玻璃影的發(fā)生率，合并率為67%；15項(xiàng)研究報(bào)道了網(wǎng)格影的發(fā)生率，合并率為66%；5項(xiàng)研究報(bào)道了小葉間隔增寬的發(fā)生率，合并率為51%；14項(xiàng)研究報(bào)道了牽拉性支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率，合并率為35%；6項(xiàng)研究報(bào)道了肺氣腫的發(fā)生率，合并率為27%；5項(xiàng)研究報(bào)道了結(jié)節(jié)的發(fā)生率，合并率為17%；15項(xiàng)研究報(bào)道了蜂窩征的發(fā)生率，合并率為11%。22項(xiàng)研究報(bào)道了影像學(xué)分型為NSIP的發(fā)生率，合并率為61%；21項(xiàng)研究報(bào)道了影像學(xué)分型為OP的發(fā)生率，合并率為10%；17項(xiàng)研究報(bào)道了影像學(xué)分型為NSIP-OP的發(fā)生率，合并率為10%；21項(xiàng)研究報(bào)道了影像學(xué)分型為UIP的發(fā)生率，合并率為7%(表4)。

表4 HRCT特征發(fā)生率薈萃分析Table 4 Meta-analysis of the incidence of HRCT features

2.3 亞組分析

2.3.1 不同開展區(qū)域：三個(gè)亞組分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)疼痛、肌無(wú)力、雷諾現(xiàn)象、蜂窩征、NSIP、OP、UIP在不同開展區(qū)域的發(fā)生率有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且各亞組內(nèi)研究間的I2較所有研究間的I2小。其中，歐洲的6項(xiàng)有關(guān)關(guān)節(jié)疼痛、3項(xiàng)有關(guān)肌無(wú)力、7項(xiàng)有關(guān)雷諾現(xiàn)象和6項(xiàng)有關(guān)蜂窩征發(fā)生率的研究之間異質(zhì)性??；亞洲的9項(xiàng)、美洲的3項(xiàng)有關(guān)UIP發(fā)生率的研究之間異質(zhì)性小(表5)。

表5 開展區(qū)域亞組分析結(jié)果Table 5 Analysis results of subgroups by different regions

2.3.2 不同研究人群：兩個(gè)亞組分析發(fā)現(xiàn)，我國(guó)患者與國(guó)外患者之間肌肉疼痛、Gottron征、雷諾現(xiàn)象、病灶于基底部分布、牽拉性支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率有差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且各亞組內(nèi)研究間的I2較所有研究間的I2小。其中，研究人群為我國(guó)患者的8項(xiàng)有關(guān)雷諾現(xiàn)象、3項(xiàng)有關(guān)肌肉疼痛發(fā)生率的研究之間異質(zhì)性小(表6)。

表6 研究人群亞組分析結(jié)果Table 6 Analysis results of subgroups by different populations

按照研究人群是否僅含抗Jo-1抗體陽(yáng)性患者進(jìn)行亞組分析，未發(fā)現(xiàn)亞組間存在差異或異質(zhì)性減小。

2.4 敏感性分析

對(duì)主要臨床癥狀及體征、HRCT病灶分布、主要影像學(xué)表現(xiàn)和不同影像學(xué)分型的發(fā)生率進(jìn)行敏感性分析，未鑒定出異質(zhì)性來(lái)源。

3 討論

本研究主要探討ASS-ILD的臨床與影像特征，最終納入34項(xiàng)研究，共包括1 195例ASS-ILD患者，其中以抗Jo-1抗體陽(yáng)性最常見(jiàn)，其次是抗PL-12、PL- 7、EJ、OJ抗體陽(yáng)性，抗KS抗體陽(yáng)性少見(jiàn)，無(wú)抗Zo抗體陽(yáng)性患者；對(duì)各研究進(jìn)行匯總ASS-ILD的年齡在42.7～60.0歲之間，男女比為3∶7。其中11項(xiàng)研究的研究人群為我國(guó)患者，共378例，以抗Jo-1抗體陽(yáng)性最常見(jiàn)，其次是抗PL-12、PL- 7、EJ、OJ抗體陽(yáng)性，無(wú)抗KS、Zo抗體陽(yáng)性患者；對(duì)各研究進(jìn)行匯總我國(guó)ASS-ILD患者年齡在46.9～59.1歲之間，男女比為3∶7。

針對(duì)ASS-ILD臨床特征的薈萃分析結(jié)果表明，ASS-ILD患者最常見(jiàn)的肺部癥狀為咳嗽、體征為聽診爆裂音，最常見(jiàn)的肺外癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、體征為技工手。此外，部分文獻(xiàn)還就ASS-ILD并發(fā)腫瘤、心包炎、干燥綜合征等進(jìn)行了報(bào)道，但鑒于篩選出的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，未行進(jìn)一步薈萃分析。除咯痰和晨僵之外的各種臨床特征所納入的研究間均存在較大的異質(zhì)性，進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)我國(guó)患者的Gottron征發(fā)生率(42%)明顯高于國(guó)外患者(17%)；而肌肉疼痛和雷諾現(xiàn)象則相反，兩者的發(fā)生率在國(guó)外患者中高達(dá)48%和34%，我國(guó)患者僅為6%和5%。此外，關(guān)節(jié)疼痛、肌無(wú)力和雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率在亞洲、美洲、歐洲三個(gè)不同區(qū)域亞組中均呈現(xiàn)明顯的遞增趨勢(shì)，排除各項(xiàng)研究可能存在的偏倚，考慮這一差異可能與不同區(qū)域分布的人種不同或臨床醫(yī)生對(duì)相關(guān)特征重視水平不等有關(guān)。

針對(duì)ASS-ILD患者影像特征的薈萃分析結(jié)果表明，ASS-ILD患者HRCT在軸面主要分布于外周、冠狀面主要分布于基底部，最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃影、影像學(xué)分型為NSIP。各影像特征所納入的研究間均存在較大的異質(zhì)性，經(jīng)亞組分析發(fā)現(xiàn)研究開展區(qū)域不同是異質(zhì)性的可能來(lái)源。其中，UIP在亞洲地區(qū)的發(fā)生率(3%)較美洲(13%)或歐洲(14%)低，這種差異的可能原因如下[19，36- 37]：關(guān)節(jié)疼痛、肌無(wú)力和雷諾現(xiàn)象等ASS特征癥狀在亞洲地區(qū)的發(fā)生率較低，導(dǎo)致臨床工作中常常忽視對(duì)非抗Jo-1的少見(jiàn)抗合成酶抗體的檢測(cè)，進(jìn)而造成非抗Jo-1抗體陽(yáng)性ASS-ILD的誤診、漏診，而非抗Jo-1抗體陽(yáng)性ASS的肺部表現(xiàn)通常更為嚴(yán)重、UIP的發(fā)生率更高，如超四成的抗KS抗體陽(yáng)性ASS-ILD表現(xiàn)為UIP，這在一定程度上解釋了這種差異的產(chǎn)生。

ASS-ILD臨床相對(duì)少見(jiàn)，但部分患者病情進(jìn)展迅速、預(yù)后不良，需引起高度警惕。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)快速進(jìn)展型ILD占所有ASS-ILD的8.9%，其中抗PL- 7抗體陽(yáng)性患者快速進(jìn)展型ILD的發(fā)生率(19.3%)明顯高于其他抗體陽(yáng)性患者(5.4%)，且抗PL- 7抗體陽(yáng)性在早期階段的死亡率也高于其他抗體陽(yáng)性患者[38]，國(guó)外的幾項(xiàng)研究也有相同發(fā)現(xiàn)[3，39- 40]。但是，鑒于非抗Jo-1抗體陽(yáng)性的其他ASS亞型發(fā)病率較低，難以開展大規(guī)模臨床研究，國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)仍以病例報(bào)道為主。

國(guó)際上有關(guān)ASS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一[41- 42]，我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)[43]為：血清抗合成酶抗體陽(yáng)性且至少滿足以下一項(xiàng)：(1)雷諾現(xiàn)象；(2)關(guān)節(jié)炎；(3)ILD；(4)發(fā)熱(未找到其他原因)；(5)技工手。有研究表明，ASS-ILD患者從初發(fā)癥狀到明確診斷的平均時(shí)長(zhǎng)可達(dá)1年[35]，這與臨床醫(yī)生對(duì)ASS的特征認(rèn)識(shí)不足與診斷意識(shí)薄弱有關(guān)。所以，對(duì)于首發(fā)癥狀為ILD的患者，尤其是胸部HRCT表現(xiàn)為NSIP、OP或NSIP-OP且并有相應(yīng)肺外表現(xiàn)的中老年女性患者，需積極進(jìn)行肌炎抗體譜檢測(cè)，篩查不僅限于抗Jo-1抗體的多種抗合成酶抗體。

本研究存在以下不足：首先，本薈萃分析納入的部分研究存在發(fā)表偏倚且研究之間異質(zhì)性較大。然而，對(duì)于“率”的薈萃分析而言，研究間存在顯著異質(zhì)性非常普遍且難以避免[44]。其次，納入的研究大部分為回顧性研究且多數(shù)未對(duì)研究對(duì)象是否為連續(xù)招募進(jìn)行說(shuō)明，導(dǎo)致研究質(zhì)量參差不齊。此外，由于本病較為少見(jiàn)，納入的研究普遍規(guī)模較小，無(wú)法按照抗體類型或病情輕重行分層分析，在一定程度上限制了本薈萃分析的臨床價(jià)值。綜上所述，今后仍需更多大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量研究進(jìn)一步論證，為臨床診治提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。