糖尿病患者視網(wǎng)膜病變風(fēng)險的列線圖模型建立

王仕英 張理想

糖尿病是糖代謝紊亂導(dǎo)致的全身性慢性疾病，有較高的致殘率和致死率，已逐漸成為發(fā)展中國家嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。而糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病較嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率也逐年增加，嚴(yán)重危害患者的生命健康[1]。研究表明[2-4]，DR的發(fā)生受多種因素影響，但目前國內(nèi)尚未有整合DR風(fēng)險因素、以可視化的方式判斷DR發(fā)生風(fēng)險的評估工具。本研究通過分析糖尿病患者的臨床資料，探討DR發(fā)生的風(fēng)險因素，并建立預(yù)測DR風(fēng)險的列線圖模型，旨在篩選發(fā)生DR的高風(fēng)險患者，制訂針對性的干預(yù)措施。

1 資料與方法

一、一般資料

回顧性系列病例研究。連續(xù)入選2018年1～6月安徽省某三級甲等醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的618例糖尿病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]且確診為糖尿病的患者；精神意識正常者；患者自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型糖尿病患者；意識障礙或精神疾患者；合并有肝腎功能障礙或其它重要臟器損害者。

二、方法

風(fēng)險因素來源依據(jù)：檢索知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，以“糖尿病”、“視網(wǎng)膜病變”、“風(fēng)險因素”或“危險因素”為關(guān)鍵詞，尋找導(dǎo)致DR發(fā)生的可能因素，根據(jù)各個參數(shù)出現(xiàn)的頻次和OR值情況，將各個參數(shù)由高到低排序，作為本研究的主要考察參數(shù)，以Excel表格記錄，同時結(jié)合本科室實際情況排除無法獲取或采集過程繁瑣的風(fēng)險因素，最后共納入性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、體重指數(shù)、應(yīng)用降糖藥物種類、心率、血壓(收縮壓和舒張壓)、是否應(yīng)用他汀類藥物、空腹血糖共計13項變量。入院時記錄患者的性別、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、體重指數(shù)、應(yīng)用降糖藥物種類、心率、血壓(收縮壓和舒張壓)、是否應(yīng)用他汀類藥物等臨床資料?；颊呔谇宄坎杉崭怪庹徐o脈血檢測空腹血糖。依據(jù)患者眼底鏡或眼底血管造影檢查結(jié)果對患者是否存在DR進行判別，并依此將患者分為發(fā)生DR組和未發(fā)生DR組。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0對原始數(shù)據(jù)進行描述性分析、獨立樣本t檢驗、Pearson卡方檢驗。將單因素分析結(jié)果(P<0.05)的變量納入二分類多因素Logistic回歸分析，確定DR發(fā)生風(fēng)險的獨立因素。將獨立危險因素代入R語言(3.4.3)中的RMS程序包，建立列線圖預(yù)測模型。采用 Bootstrap法重復(fù)抽樣1000次，對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，采用接受者操作特性曲線(receive operating characteristic cure,ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)評價列線圖模型的區(qū)分度，采用校準(zhǔn)圖及平均絕對誤差(mean absolute error，MAE)評價列線圖模型的校準(zhǔn)度。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、單因素分析

本次618例研究對象中發(fā)生DR的患者108例，發(fā)生率為17.48%，108例DR患者中非增生性DR占72.22%，增生性DR占27.78%。研究人群中男性309例，平均年齡(56.28±12.67)歲，合并有高血壓患者330例，吸煙者66例，飲酒者21例。單因素分析結(jié)果顯示，兩組年齡、空腹血糖、心率、高血壓病史、是否應(yīng)用他汀類藥物、是否吸煙及飲酒、糖尿病病程及文化程度比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析結(jié)果

二、多因素Logistic回歸分析

以DR發(fā)生情況作為因變量(賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的9個變量[18]納入多因素Logistic回歸分析，變量篩選采用后退法(排除標(biāo)準(zhǔn)：α排除=0.05)。變量賦值詳見表2。結(jié)果顯示糖尿病病程、年齡、空腹血糖、心率、應(yīng)用他汀類藥物、吸煙是DR發(fā)生的危險因素，文化程度是DR發(fā)生的保護因素(P<0.01)。見表3。

表3 多因素分析結(jié)果

三、個體化預(yù)測DR發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型的建立及驗證

基于以上 Logistic多因素分析結(jié)果，應(yīng)用R軟件(R 3.4.3)中的rms程序包構(gòu)建預(yù)測DR發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，見圖1。圖1中每個變量對應(yīng)列線圖相應(yīng)變量軸上相應(yīng)點，以該點做變量軸的垂直線對應(yīng)至上方評分標(biāo)尺，得到該變量得分，通過對各變量得分求和得總分，以總分對應(yīng)在DR發(fā)生風(fēng)險軸上的點，即為DR發(fā)生風(fēng)險。采用Bootstrap自抽樣方法(Boot=1000)對模型進行內(nèi)部驗證，獲得校準(zhǔn)度曲線(圖2、3)，結(jié)果表明列線圖模型預(yù)測DR發(fā)生風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險的MAE為0.040，提示列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)度。應(yīng)用ROC曲線分析列線圖模型的區(qū)分度，AUC值為0.817(95%CI：0.772～0.861)，提示預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度，見圖3。

討 論

一、糖尿病患者DR發(fā)生的現(xiàn)狀描述

DR是糖尿病導(dǎo)致的最嚴(yán)重的眼部血管病變，能夠引起不可逆的視力損害及進行性的視力下降，嚴(yán)重干擾患者正常的日常生活[6]。為此了解DR的發(fā)生情況，找出影響DR發(fā)生的風(fēng)險因素具有重要的現(xiàn)實意義。本次研究發(fā)現(xiàn)我院2018年1～6個月收治的618例糖尿病患者中有108例患者發(fā)生DR，發(fā)生率為17.48%，低于吳文芳等[7]研究結(jié)果中的36.67%，但仍提示糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險較高。

二、糖尿病患者DR發(fā)生的風(fēng)險因素分析

本研究通過對糖尿病患者的臨床資料進行回歸分析后發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程、年齡、空腹血糖、心率、應(yīng)用他汀類藥物、吸煙及文化程度均是影響糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險因素。(1)糖尿病病程：陳紅[8]及王涵等[9]的研究結(jié)果表明，病程是糖尿病患者發(fā)生DR的獨立危險因素之一，與本次研究結(jié)果一致。作為一種慢性疾病，糖尿病病程的延長會逐步影響患者機體代謝功能，導(dǎo)致機體產(chǎn)生的有害代謝產(chǎn)物長期作用于視網(wǎng)膜，形成視網(wǎng)膜神經(jīng)刺激，從而增加了DR發(fā)生的風(fēng)險。(2)年齡：韓秀嵐通過對529例2型糖尿病患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，年齡是糖尿病患者發(fā)生DR的危險因素之一[10]。而方敏等[11]的研究結(jié)果表明，高齡不僅是糖尿病患者發(fā)生DR的危險因素之一，也是糖尿病患者發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的危險因素之一，在糖尿病患者各年齡段均應(yīng)注意同時篩查DR和DPN，尤其是高齡患者。上述研究均與本次研究結(jié)果一致。(3)空腹血糖值：楊宇等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖引起的機體代謝紊亂是DR發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，控制好血糖是預(yù)防和治療DR的前提條件，與本次研究結(jié)果一致。(4)心率：本次研究結(jié)果表明，心率值越高，患者發(fā)生DR的風(fēng)險越高。有研究表明，心率值是糖尿病患者DR和糖尿病黃斑水腫(DME)的共同危險因素[4]，與本次研究結(jié)果一致。(5)應(yīng)用他汀類藥物：本次研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物的糖尿病患者DR的發(fā)生風(fēng)險較高，分析原因筆者以為，糖尿病患者多藥聯(lián)用可能會增加藥物相互作用的機會[13]，導(dǎo)致更高的肝腎功能損傷的可能性，進而導(dǎo)致有害的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚、長期刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)，增加DR的發(fā)生風(fēng)險。(6)吸煙：王國平等[14]的研究結(jié)果表明，吸煙是2型糖尿病患者發(fā)生DR的獨立危險因素，與本次研究結(jié)果一致。煙霧中的存在的多種有害物質(zhì)，如尼古丁、一氧化碳等可使血管收縮、血小板聚集性升高，易于血栓形成，導(dǎo)致眼部組織缺血缺氧，還可導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流減少和視網(wǎng)膜動脈硬化，使視網(wǎng)膜發(fā)生缺血，導(dǎo)致DR的發(fā)生風(fēng)險增高。(7)文化程度：本次研究發(fā)現(xiàn)，文化程度較高的糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險較低，與韋旭[15]的研究結(jié)果一致。文化程度較高的患者獲得預(yù)防疾病知識的來源擴大，知識面增寬，因此有效預(yù)防疾病的效果更為明顯。

三、糖尿病患者DR發(fā)生風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的建立及驗證

列線圖模型能將Logistic回歸結(jié)果圖形化、可視化，以直觀用于個體疾病風(fēng)險的預(yù)測，易于臨床推廣應(yīng)用[16]。相比于傳統(tǒng)評分系統(tǒng)，列線圖模型可整合更多危險因素，應(yīng)用也更為靈活，現(xiàn)國內(nèi)外研究已證實列線圖模型可用于預(yù)測膀胱癌患者生存率[17]、骨折患者術(shù)中及ICU住院期間壓瘡發(fā)生[18，19]、惡性胸膜疾病預(yù)后不良等[20]風(fēng)險。本研究基于上述糖尿病患者DR發(fā)生風(fēng)險的7項危險因素，國內(nèi)首次建立預(yù)測糖尿病患者DR發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，旨在幫助臨床醫(yī)護人員直觀地判斷出DR發(fā)生高風(fēng)險的糖尿病患者。通過Bootstrap自抽樣法進一步對列線圖預(yù)測模型進行驗證，發(fā)現(xiàn)列線圖模型的AUC值為0.817(95%CI：0.772～0.861)，預(yù)測風(fēng)險與實際發(fā)生風(fēng)險的MAE為0.040，提示列線圖模型具有較好的區(qū)分度與準(zhǔn)確度。但同時本研究為單中心研究，樣本量較小，樣本來源受限，預(yù)測糖尿病患者DR發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型需經(jīng)多中心、更大樣本量研究進一步驗證。

四、小結(jié)

本研究基于糖尿病病程、年齡、空腹血糖、心率、應(yīng)用他汀類藥物、吸煙及文化程度這7項獨立風(fēng)險因素，建立的預(yù)測糖尿病患者DR發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型具有良好的區(qū)分度與準(zhǔn)確度，對于協(xié)助醫(yī)護人員判別發(fā)生DR的糖尿病高風(fēng)險患者，采取針對性的防控措施具有重要的臨床意義。