低劑量全肝灌注CT 評價肝細(xì)胞癌TACE 術(shù)后殘余腫瘤活性

王超 馬士亮 曹邱婷 韓昕君 段永利 梁小紅 閆城 邢穎 張洪義 趙麗琴

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)病率與病死率在世界范圍內(nèi)分別位居腫瘤的第六位與第四位［1］，而在我國的發(fā)病率及病死率分別位居第四位及第二位，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［2］。HCC 的治療方式中手術(shù)切除是一線治療［3,4］，但是只有10%～15%的HCC 患者適合手術(shù)［4］。對于中期HCC 患者，歐洲肝臟研究協(xié)會（European Association for theStudy of the Liver，EASL）和歐洲癌癥研究治療協(xié)會（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）臨床實(shí)踐指南推薦采用經(jīng)動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療［5］。TACE 的基本原理為在腫瘤局部注射化療藥物，并阻斷其供血動脈，使腫瘤發(fā)生壞死；不足之處在于不能完全滅活腫瘤［6,7］。因此，HCC TACE 術(shù)后，及時準(zhǔn)確判斷殘余腫瘤活性組織對患者下一步治療策略的選擇至關(guān)重要［8］。灌注CT 可評價HCC 的血流動力學(xué)狀態(tài)，既往肝灌注CT 輻射劑量大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，本研究擬探討低劑量全肝灌注CT 評價HCC腫瘤活性組織的可行性。

資料與方法

本研究已獲得倫理委員會批準(zhǔn)。

1.一般資料

選擇2017 年7 月～2022 年7 月間臨床確診為肝硬化及HCC 并行TACE 治療的患者，所有患者均在治療后4～6 周行低劑量全肝灌注CT 掃描。選取其中有殘余腫瘤活性組織及明確壞死組織的病例，腫瘤活性組織的判斷依據(jù)為TACE 術(shù)后增強(qiáng)CT 圖像顯示HCC 病變內(nèi)的動脈期明確強(qiáng)化、門脈期/延遲期廓清的成分；壞死組織的判斷標(biāo)準(zhǔn)為HCC 病灶內(nèi)平掃、動脈期、靜脈曲圖像上沒有明確強(qiáng)化的成分。對于CT 不能明確的病例，結(jié)合上腹部磁共振增強(qiáng)掃描進(jìn)一步明確診斷。共納入患者30 例，其中男23 例，女7 例；年齡范圍40～79 歲，平均62 歲。22 例患者同時行上腹部磁共振增強(qiáng)掃描。

2.方法

TACE 治療：經(jīng)右側(cè)股動脈引入5F 動脈導(dǎo)管，首先行動脈造影檢查以評估腫瘤動脈血供及肝動脈解剖情況。使用2.7F 微導(dǎo)管超選擇腫瘤所在段級或亞段級肝動脈。將阿霉素、奧沙利鉑與超液化碘油以適當(dāng)比例混合，制備成碘油乳劑。經(jīng)微導(dǎo)管灌注適量碘油乳劑后，栓塞適量明膠海綿顆粒。以微導(dǎo)管頭端血流完全淤滯為栓塞終點(diǎn)。栓塞完成5 min 后，再次進(jìn)行動脈造影明確段級或亞段級肝動脈血流是否完全中止。

CT 檢查：采用GE Revolution CT（GE Healthcare，Wisconsin，USA）掃描機(jī)，采用非離子型碘對比劑（碘海醇，350 mg I/ml）和雙筒高壓注射器。經(jīng)肘靜脈團(tuán)注對比劑70 ml，注射流率5 ml/s，注射完畢后以相同流率注入30 ml 生理鹽水。增強(qiáng)掃描動脈期、門靜脈期、延遲期均采用GSI 掃描。動脈期前、后采用灌注模式進(jìn)行CT 掃描，分別掃描11 次及8 次，掃描參數(shù)見（表1）。掃描結(jié)束后，將增強(qiáng)掃描前四期，包括兩期灌注及動脈期、門靜脈期CT圖像的上下范圍匹配一致，并將層厚、間隔均拆解為2.5 mm，傳至AW 4.7 工作站（GE Healthcare），應(yīng)用工作站內(nèi)置軟件進(jìn)行運(yùn)動偽影校正后行肝臟CT 灌注分析。

表1 CT 掃描參數(shù)

磁共振檢查采用GE MRI 750 掃描機(jī)，主要序列包括T2WI、同反相位、DWI 及LAVA 三期增強(qiáng)掃描。

3.圖像分析

以CT 及MRI 圖像為參考，由兩名放射科醫(yī)生在AW 4.7 工作站上獨(dú)立進(jìn)行CT 灌注參數(shù)測量。使用肝臟腫瘤灌注軟件，分別獲得壞死組織（T1）、殘余活性腫瘤組織（T2）、背景肝組織（T3）的CT 灌注參數(shù)，包括肝動脈灌注分?jǐn)?shù)（hepatic arterial fraction，HAF，%）、毛細(xì)血管表面通透性（permeability surface，PS，ml/min/100 g）、血容量（blood volume，BV，ml/100 g）及達(dá)峰時間（time to peak，TTP，s）。

具體測量方法如下（圖1、2）：首先，在需要測量殘留腫瘤活性區(qū)、壞死區(qū)的CT 圖像上勾畫興趣區(qū)（region of interest，ROI），ROI 形態(tài)為圓形或橢圓形，面積約10～80 mm2，盡量位于測量區(qū)域中心，避開血管及碘油區(qū)。然后，使用復(fù)制粘貼功能，將此ROI 復(fù)制到所有灌注圖上，以減小繪制ROI 時的誤差。將兩位評估者測量值的平均值作為該測量區(qū)域的最終值。對于T3 的ROI，選擇放置在病灶所在的肝葉內(nèi)，如果病灶過大，超過了整個肝右葉或肝左葉，則放置于另一個肝葉。

圖1 男，40 歲，肝細(xì)胞癌TACE 治療后5周。a)增強(qiáng)CT 動脈期軸位示肝右葉類圓形病灶，密度不均勻，其內(nèi)可見碘油沉積及稍高密度強(qiáng)化區(qū)及低密度無強(qiáng)化區(qū)；b)HAF圖；c)PS 圖；d)BV 圖；e)TTP 圖。ROI 4：壞死組織，ROI 5：殘余腫瘤活性組織，ROI 6：背景肝組織；ROI 5 在CT 動脈期圖上呈稍高密度，HAF、PS、BV 均高于ROI 4 及ROI 6

4.統(tǒng)計分析

采用SPSS 23.0（IBM Corp.，Chicago，IL，USA）軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。分別對T2 與T1、T2 與T3 組間的各灌注參數(shù)采用單因素配對符號秩和檢驗(yàn)進(jìn)行對比分析，P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié)果

圖2 男，61 歲，肝細(xì)胞癌TACE 治療后6 周余。a)增強(qiáng)CT 動脈期軸位示肝S1 橢圓形病灶，密度不均勻，其內(nèi)可見碘油沉積及稍高密度強(qiáng)化區(qū)及低密度無強(qiáng)化區(qū)；b)HAF 圖；c)PS圖；d)BV 圖；e)TTP 圖。ROI 4：壞死組織，ROI 5：殘余活性腫瘤組織，ROI 6：背景肝組織；ROI 5 在CT 動脈期圖上呈稍高密度，HAF、PS、BV 均高于ROI 4 及ROI 6

30 例患者共發(fā)現(xiàn)35 個有殘余腫瘤活性成分的HCC 病灶，分別位于S3（10 例）、S4（6 例）、S5（12 例）、S6（4 例）、S8（3 例）。腫瘤直徑約為（6.4±2.1）cm。

病灶不同組織的各灌注參數(shù)值及對比結(jié)果見（表2、3，圖1、2）。結(jié)果顯示T2 的HAF、PS、BV均高于T1（PHAF、PPS、PBV<0.001）與T3（PHAF、PPS<0.001、PBV=0.032），而T2 的TTP 雖然低于T1、T3，但是差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（PTTP=0.757、0.078）。

表3 HCC TACE 治療后不同組織的灌注參數(shù)比較

在本研究中，有效輻射劑量約（19.71±4.28）mSv。

討論

已經(jīng)有研究表明，TACE 可提高HCC 患者的生存率［9］。但是，栓塞劑與化療藥物濃度過低等原因會使腫瘤治療不徹底［10］。因此，及時準(zhǔn)確評估HCC TACE 術(shù)后療效對患者進(jìn)一步治療策略的選擇至關(guān)重要。

1.全肝低劑量灌注CT 定量評估的可行性

CT 灌注成像（CT perfusion，CTP）作為一種功能成像方式，可對病灶進(jìn)行定量評估，在HCC 療效的評估上也有應(yīng)用。有研究顯示，CTP 可對行射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）和TACE治療后的HCC 患者療效進(jìn)行評估［11］。也有研究者用CTP 來評價索拉非尼治療HCC 的療效及HCC的分化程度［12,13］，均獲得了較好評價效果。但是傳統(tǒng)CTP 輻射劑量大，探測器范圍窄，同時獲得灌注及常規(guī)增強(qiáng)CT 圖像需注射兩次對比劑，在臨床應(yīng)用上受到了一定限制。

與傳統(tǒng)CTP 相比，本研究所采用的GERevolution CT 采用寬體探測器覆蓋范圍為16 cm，可實(shí)現(xiàn)全肝灌注掃描，改善了既往灌注CT 只能對肝臟的一部分進(jìn)行評價的不足；球管轉(zhuǎn)速0.28 s，掃描速度快，可實(shí)現(xiàn)不同掃描模式的自由組合及極速轉(zhuǎn)化，從而可完成上腹部能譜與灌注的一站式掃描；此外，采用了先進(jìn)的適應(yīng)性統(tǒng)計迭代重組技術(shù)（adaptive statistical iterative reconstruction -Veo，ASIR-V），在保證圖像質(zhì)量前提下，實(shí)現(xiàn)了低輻射劑量掃描［14］。此外，灌注CT 掃描方案可采用相對較低kVp 進(jìn)行掃描。

由此，應(yīng)用Revolution CT 掃描機(jī)可實(shí)現(xiàn)全肝、低劑量灌注CT 掃描，本研究中患者的有效輻射劑量約為（19.71±4.28）mSv，據(jù)文獻(xiàn)報道雙源128 排CTP 患者有效輻射劑量為（32～45）mSv［15］，較本掃描方案的CT 輻射劑量高。采用本掃描方案通過一次掃描，除了獲得灌注CT 參數(shù)外，可同時獲得動脈期、門脈期能譜CT 參數(shù)。而應(yīng)用同一CT 掃描機(jī)，單純行動脈期、門脈期能譜CT 的輻射劑量約為（14.56±6.57）mSv。此外，本研究應(yīng)用的能譜與灌注融合掃描模式，可在一次對比劑注射后，同時獲得灌注參數(shù)及能譜掃描數(shù)據(jù)，而傳統(tǒng)灌注CT檢查，需單獨(dú)注射一次對比劑進(jìn)行掃描。因此采用一站式能譜、灌注CT 掃描方式可在低輻射劑量、低對比劑量的基礎(chǔ)上同時獲得兩種數(shù)據(jù)。

2.評估HCC TACE 療效的有效灌注參數(shù)

在本研究中最初測量的灌注參數(shù)除了HAF、PS、BV、TTP，還有BF 和MTT。因BF 與MTT 的數(shù)據(jù)變異較大，所以本研究只比較了TACE 術(shù)后殘余活性腫瘤組織與其他組織的HAF、PS、BV、TTP 差異。文獻(xiàn)報道BF 會受到心臟功能的影響，因此可靠性較BV 低［16］，這也可能是筆者測量BF 值變異較大的原因。由于碘油沉積區(qū)域均無此灌注參數(shù)值的顯示，本研究未對其進(jìn)行測量。

3.殘余活性腫瘤組織灌注參數(shù)的比較

本研究結(jié)果顯示殘余活性腫瘤組織的HAF較壞死組織與背景肝組織高（P<0.05）。Ippolito等［11］在HCC TACE 治療后1 個月行CTP 檢查，結(jié)果顯示殘余活性腫瘤組織的肝動脈灌注指數(shù)（hepatic perfusion index，HPI）高于壞死區(qū)域及背景肝組織；Chen 等［17］在用CTP 評估TACE 治療HCC 的療效時亦發(fā)現(xiàn)，治療后非進(jìn)展組腫瘤的HAF 降低，進(jìn)展組腫瘤的HAF 升高。HAF 與HPI為不同設(shè)備的參數(shù)，反映的血流動力學(xué)意義相同。本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果相符。究其原因通過HAF 的計算公式

可以發(fā)現(xiàn)其反映了靶組織區(qū)肝動脈灌注與總肝灌注的比值，HCC 的血供主要來自肝動脈，病灶所在肝葉、肝段的供血動脈管徑增粗、血供增加，而出現(xiàn)虹吸現(xiàn)象［18］，壞死組織已經(jīng)無血供，肝硬化組織的動脈供血也較HCC 低，因此殘余活性腫瘤組織的HAF 較壞死組織與背景肝組織高。

本研究結(jié)果顯示殘余活性腫瘤組織的PS 較壞死組織與背景肝組織高（P<0.05）。PS 代表毛細(xì)血管表面通透性，PS 值升高代表微血管通透性增加。目前用PS 評價HCC TACE 療效的研究較少。Sahani 等［13］的研究表明，與正常肝組織相比，HCC的PS 較高。Frampas 等［19］在用CTP 研究索拉菲尼對HCC 的療效時，將HCC 分為進(jìn)展組與非進(jìn)展組，研究結(jié)果顯示前者的PS 高于后者。殘余活性腫瘤組織的PS 較背景肝組織高的可能原因?yàn)槟[瘤細(xì)胞浸潤毛細(xì)血管，正常結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致其通透性增加。殘余活性腫瘤組織的PS 較壞死組織高，與壞死組織已經(jīng)無血供有關(guān)。

此外，本研究結(jié)果還顯示殘余活性腫瘤組織的BV 均高于壞死組織及背景肝組織（P<0.05），提示腫瘤活性組織有豐富的血供。Ippolito 等［20］研究顯示，HCC 腫瘤組織的HAF、BV 比瘤周肝組織更高。殘余活性腫瘤組織與壞死組織及背景肝組織的TTP 之間無明顯差異，說明灌注壓力亦無明顯差異；以上研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道相符［11］。

本研究存在以下局限性：（1）同時獲得了HCC TACE 術(shù)后的能譜與灌注參數(shù)，但未涉及兩者的比較，將在今后進(jìn)一步研究；（2）樣本量較小，今后繼續(xù)擴(kuò)大樣本量后進(jìn)行相關(guān)研究。