TACE 聯(lián)合TOMO 治療原發(fā)性肝癌下腔靜脈、右心房癌栓的療效及安全性

肖靜 歐陽兵 吳毅 鄭文濤 李慶東

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，我國每年肝癌新發(fā)病例約39 萬，發(fā)病率居腫瘤的第5 位，病死率居第2 位［1］。原發(fā)性肝癌合并血管侵犯常提示肝癌已發(fā)展至晚期且預(yù)后不良，尤其下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）、右心房（right atrium，RA）受侵犯的患者往往預(yù)后更差，如不治療中位生存期常不足3 個月［2］?？赡苓€會因IVC 惡性梗阻導(dǎo)致下肢及陰囊水腫，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［3］。肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的常用治療方法［4,5］。放射治療（radiation therapy，RT）是治療肝癌伴IVC、RA 癌栓的另一重要治療手段，既往研究顯示療效確切，且不良反應(yīng)可耐受［6］。而螺旋斷層放射治療系統(tǒng)（tomotherapy system，TOMO）是目前先進(jìn)的腫瘤放射治療設(shè)備，筆者考慮將二者聯(lián)合運(yùn)用，充分發(fā)揮二者不同的特性，比較TACE聯(lián)合TOMO 與TACE 治療原發(fā)性肝癌IVC 和/或RA 癌栓的有效性和安全性。

資料與方法

1.基線資料

該研究方案已獲得重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的倫理委員會的批準(zhǔn)（倫理編號：CZLS2021042-A）。前瞻性收集2020 年8 月31 日～2021 年8 月31日，按照《2019 年版中國衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》或組織病理學(xué)診斷為原發(fā)性肝癌，分期為巴塞羅那C 期合并IVC 和/或RA 癌栓，癌栓分型［7］Ⅱ、Ⅲ型［該分型綜合癌栓近心端在IVC 內(nèi)所處的解剖位置和預(yù)后的關(guān)系將癌栓分為3 型：（1）肝靜脈型（Ⅰ型），即癌栓局限于肝靜脈內(nèi)；（2）膈下型（Ⅱ型）：癌栓位于肝后下腔靜脈內(nèi)，但在橫膈平面以下；（3）膈上型（Ⅲ型）：Ⅲa 型即癌栓已經(jīng)越過膈肌平面的下腔靜脈，Ⅲb 型即癌栓已進(jìn)入右心房內(nèi)］患者共84 例（表1）。肝功能Child-Pugh評分≤7 分；ECOG 評分≤2 分；基線實(shí)驗(yàn)室檢查符合以下標(biāo)準(zhǔn)：白細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥50×109/L，血紅蛋白≥80 g/L，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（asparatae amintransferease，AST）≤2×正常值上限（upper limit of normal，ULN），血清肌酐≤1.5×ULN，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＜1.5，凝血酶原時(shí)間＜ULN+4 s，白蛋白≥30 g/L，總膽紅素≤34 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）門脈主干完全栓塞，且側(cè)支血管形成少；（2）擬行肝移植者；（3）凝血功能異常［INR＞1.5 或凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）＞ULN+4 s］，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療；（4）在入組前行放療者；（5）患有Ⅱ級以上心肌缺血或心肌梗死、控制不良的心律失常（包括QTc 間期男性超過450 ms、女性超過470 ms）；（6）肺功能嚴(yán)重異常者；（7）腫瘤體積超過肝體積70%；（8）懷孕或哺乳期婦女；（9）患者和/或家屬不同意加入臨床試驗(yàn)。

表1 患者的基線特征

所有患者通過多層螺旋增強(qiáng)CT 來診斷癌栓及評估癌栓范圍，尤其需要鑒別血栓與癌栓，根據(jù)Sherman 等［8］提出的標(biāo)準(zhǔn)：（1）靜脈擴(kuò)張；（2）栓子強(qiáng)化；（3）栓子周圍新生血管；（4）栓子附近腫瘤；（5）甲胎蛋白水平大于1000 ng/dL。當(dāng)存在上述3項(xiàng)或3 項(xiàng)以上時(shí)診斷為癌栓。

將患者采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1 比例隨機(jī)分為2 組，實(shí)驗(yàn)組行TACE 聯(lián)合TOMO 放療治療（TACE 同時(shí)栓塞肝臟病灶及癌栓，放療僅針對癌栓），對照組行TACE 治療（TACE 同時(shí)栓塞肝臟病灶及癌栓）。

2.TACE 方法

局部麻醉后，采用Seldinger 法經(jīng)皮穿刺股動脈置入5F 動脈鞘，然后將5F RH 或Yashiro 導(dǎo)管置于腹腔干、肝總動脈、右側(cè)膈下動脈造影，圖像采集應(yīng)包括動脈期、實(shí)質(zhì)期及靜脈期，注意尋找IVC、RA 癌栓的供血動脈；應(yīng)經(jīng)脾動脈做間接性門靜脈造影，了解門靜脈血流狀況。使用微導(dǎo)管超選擇插管于肝內(nèi)腫瘤及IVC、RA 癌栓的供血動脈支，注入含有化療藥物的碘油乳劑和栓塞劑，用量應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多少酌情掌握。使用的化療藥物：表阿霉素（≤60 mg）；使用的栓塞材料：罌粟乙碘油（≤20 ml）、8Spheres微球，必要時(shí)使用明膠海綿顆粒或彈簧圈加固栓塞。

3.TOMO 治療方法

TACE 術(shù)后3 d 以上行TOMO 治療，所有患者在接受放療前，均行腹部CT 或MRI 作為基線檢查。應(yīng)用TOMO 放療系統(tǒng)進(jìn)行治療，調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，患者采取仰臥位，發(fā)泡膠或真空墊固定，腹壓板增加腹壓減少呼吸影響。Philips 16 排大孔徑螺旋CT 增強(qiáng)掃描進(jìn)行模擬定位，平靜呼吸下5 mm層厚連續(xù)掃描，掃描范圍為膈上3～5 cm 至右腎下極，CT 圖像傳至計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫，靶區(qū)腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）為CT 或MRI 顯示 的IVC、RA 癌栓，癌栓外擴(kuò)0.2～0.3 cm 形成臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），臨床靶區(qū)到計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）的外放距離0.5 cm。在放療模擬機(jī)下復(fù)位。所有病例共面照射野，依據(jù)靶區(qū)劑量分布圖和劑量體積直方圖進(jìn)行放療計(jì)劃的優(yōu)化及評估，各危及器官（包括正常肝組織、胃、十二指腸、腎、脊髓等）受照劑量在正常范圍內(nèi)。照射總物理劑量在40～72 Gy，單次照射劑量2～4 Gy，每周5 次，等效生物劑量（biologically effective dose，BED）48～94 Gy，中位等效生物劑量為78 Gy。

4.觀察指標(biāo)

根據(jù)修訂的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRESIST），把療效定義為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進(jìn)展（progressive disease，PD）；每4～6 周在增強(qiáng)CT 或MRI 上評估對治療的反應(yīng)，評價(jià)1 個月、3 個月客觀緩解率（objective response rate，ORR），疾病控制率（disease control rate，DCR），術(shù)后甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）。疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）：指腫瘤疾病患者從接受治療開始到腫瘤進(jìn)展或任何原因的死亡之間的這段時(shí)間。OS 率：從入組臨床試驗(yàn)開始，到某一個指定時(shí)間節(jié)點(diǎn)為止（1 個月、3 個月、6 個月、9個月、12 個月），生存的受試者占組內(nèi)總?cè)藬?shù)的比例。根據(jù)歐洲心血管與介入放射學(xué)會（Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe，CIRSE）標(biāo)準(zhǔn)，主要并發(fā)癥定義為需要額外的術(shù)后治療，包括長期住院或引起嚴(yán)重發(fā)病或死亡的任何事件（CIRSE 3～6 級）［10］。受試者均在第一次治療后4～6 周（或放療結(jié)束后）復(fù)查肝臟CT 平掃加增強(qiáng)和/或MRI 平掃加增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)室檢查；如初次復(fù)查為CR，則每隔2～3 個月復(fù)查；如初次復(fù)查不為CR，則隔4～6 周復(fù)查并及時(shí)行TACE 治療。TOMO 放療只做一個療程，放療結(jié)束后不再接受同一部位的放療。隨訪的影像學(xué)資料由放射診斷科和介入科副主任醫(yī)師以上人員各一名（非研究者）共同進(jìn)行療效評價(jià)，以減少偏倚。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有病例數(shù)據(jù)均采用SPSS 27.0 軟件進(jìn)行處理?；咎卣髻Y料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)或四分位數(shù)間距等指標(biāo)表示。均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)或方差分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Kaplan-Meier 方法計(jì)算PFS，并使用對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

結(jié)果

1.患者特征

兩組患者的基線資料均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.治療后療效

兩組在治療后的隨訪期間，術(shù)后1 個月TACE聯(lián)合TOMO 組5 例患者（12.0%）獲得CR，24 例患者（57.1%）獲得PR，9 例患者（21.4%）獲得SD，4例患者（9.5%）進(jìn)展PD，ORR 為29 例（69.0%），DCR 為38 例（90.5%）。TACE 組3 例（7.1%）CR，13例（31.0%）PR，15 例（35.7%）SD，11 例（26.2%）PD，ORR 為16 例（38.1%），DCR 為31 例（73.8%）。

術(shù)后3 個月TACE+TOMO 組12 例（28.6%）CR，21 例（50.0%）PR，7 例（16.7%）PD，2 例（4.7%）PD，ORR 為33 例（78.6%），DCR 為40 例（95.2%）。TACE 組4 例（9.5%）CR，5 例（11.9%）PR，16 例（38.1%）SD，17 例（40.5%）PD，ORR 為9 例（21.4%），DCR 為25 例（59.5%）（表2）。術(shù)后1 個月、3 個月ORR 及DCR，TACE+TOMO 組均明顯高于單純TACE 組（表3，P 均＜0.05）。

表2 兩組患者近期療效對比[例（%）]

表3 兩組療效ORR、DCR 對比（%）

3.PFS 和OS 率分析

TACE 聯(lián)合TOMO 組中位PFS 時(shí)間為9.9 個月（95%IC：5.087～14.713），TACE 組中位PFS 時(shí)間為5.0 個月（95%IC：1.917～8.083），兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）（圖1）。TACE 聯(lián)合TOMO組OS 率分別為1 個月100%，3 個月100%，6 個月100%，9個月90.5%，12 個月69.0%；TACE 組OS 率分別為1 個月100%，3 個月97.6%，6 個月88.1%，9 個月61.9%，12 個月23.8%，TACE 聯(lián)合TOMO 組9個月、12 個月的OS 率明顯高于TACE 組（表4，P＜0.05）。

圖1 Kaplan-Meier 分析TACE 聯(lián)合TOMO 組和TACE 組的HCC侵襲IVC 或RA 患者的PFS

表4 兩組OS 率[例（%）]

圖6 男，32 歲，原發(fā)性肝癌侵犯IVC（Ⅱ型）。a)CT 增強(qiáng)示IVC 癌栓（箭）；b)治療后3 個月、c)治療后6 個月、d)治療后9 個月，隨訪期間顯示癌栓持續(xù)性縮?。?，隨訪第12 個月時(shí)候患者突發(fā)腦出血死亡圖7 男，44 歲，原發(fā)性肝癌侵犯IVC（Ⅱ型）。a)CT 增強(qiáng)軸位示IVC 癌栓（箭）；b)DSA 示肝動脈-肝靜脈瘺（箭）；c)栓塞腫瘤及瘺口后造影示腫瘤及瘺染色消失；d)術(shù)后患者血氧飽和度進(jìn)行性降低，術(shù)后第一天氣管插管后送往重癥醫(yī)學(xué)科治療，復(fù)查胸腹部CT 提示癌栓內(nèi)碘油沉積（箭）；e)胸部平掃提示雙肺下葉肺不張，其內(nèi)碘油沉積；f)左下肺動脈栓塞（箭）；g)治療3 d 后復(fù)查，雙下肺葉不張較前有所好轉(zhuǎn)，其內(nèi)高密度影較前減少；h)術(shù)后1 個月復(fù)查腹部CT 提示癌栓（箭）較前明顯進(jìn)展

4.主要并發(fā)癥

TACE 聯(lián)合TOMO 組中有7 例（16.7%）發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥，主要包括持續(xù)發(fā)熱3 例（7.1%）、肝功能衰竭1 例（2.4%）、肺栓塞（血栓）2 例（4.8%）、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎1 例（2.4%）。TACE 組中6例（14.3%）發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，包括持續(xù)發(fā)熱2 例（4.8%）、肝功能衰竭1 例（2.4%）、肺栓塞（血栓）1例（2.4%）、急性腎功能衰竭1 例（2.4%）、急性膽囊炎1 例（2.4%）（兩組并發(fā)癥發(fā)生率P=0.7629）。所有患者對癥處理后均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。典型病例見圖2～7。

圖2 女，42 歲，原發(fā)性肝癌侵犯IVC（Ⅱ型）。a)肝右葉巨塊型肝癌；b)IVC 癌栓（箭）；c)第一次TACE，可見癌栓染色（箭）；d)栓塞后碘油沉積良好；e)1 個月后第二次TACE，肝腫瘤無明顯染色，癌栓染色明顯（箭），超選擇栓塞癌栓；f)右側(cè)膈下動脈造影栓塞；g)第二次TACE術(shù)后一個月復(fù)查CT 顯示肝內(nèi)病灶較前明顯縮?。?，但I(xiàn)VC 癌栓明顯增大（箭），長入RA（Ⅲb 型）；h)第三次TACE 顯示肝內(nèi)病灶無明顯染色，IVC 及RA 癌栓染色明顯（箭圖3 男，53 歲，原發(fā)性肝癌侵犯IVC 及RA（Ⅲb 型）。a)冠狀位CT 示IVC 及RA 癌栓（箭）；b)栓塞前造影示微導(dǎo)管頭端超選入右側(cè)膈下動脈（箭）；c)栓塞后示肝內(nèi)及癌栓碘油沉積良好，術(shù)后3 d 行TOMO 放療；d)TOMO 治療后1 個月復(fù)查IVC、RA 癌栓較前明顯縮小，無明顯強(qiáng)化，仍可見沉積的碘油（箭）

討論

原發(fā)性肝癌合并血管侵犯常提示肝癌已發(fā)展至晚期且預(yù)后不良。臨床較為常見的是門靜脈受侵犯和形成癌栓，而肝靜脈（hepatic vein，HV）、IVC、RA 侵犯受報(bào)道很少。但是，病理解剖學(xué)證實(shí)，此類病例的真實(shí)發(fā)生率并不低。肝癌死者尸檢發(fā)現(xiàn)，有44%發(fā)生HV、IVC 或RA 侵犯［11］，而肝癌侵犯RA 占肝癌發(fā)生率的1%～4.8%［12,13］。此類患者往往預(yù)后較差，如不治療中位生存期常不足3個月［2］。尤其IVC、RA 癌栓可能會引起IVC 惡性梗阻常伴隨下肢及陰囊水腫，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［3］。該病病情危急，病死率極高，臨床癥狀較重，需要積極治療以延長生存期，減輕癥狀。

1.原發(fā)性肝癌伴IVC/RA 癌栓患者治療方案

目前外科手術(shù)根治性切除已被證實(shí)可以延長該類患者生存期，多項(xiàng)回顧性研究表明［14-16］，手術(shù)可提高生存率，中位OS 為9～18 個月，但術(shù)后病死率高達(dá)7.6%～9.9%。外科手術(shù)切除雖可延長該類患者生存期，但是存在較高死亡風(fēng)險(xiǎn)，且手術(shù)難度大，需要在富有經(jīng)驗(yàn)和保障設(shè)備的少數(shù)醫(yī)院進(jìn)行，因此外科手術(shù)在原發(fā)性肝癌IVC 或RA 癌栓患者中受到很大限制。索拉非尼等靶向藥物被推薦用于晚期原發(fā)性肝癌患者的一線治療［17,18］。盡管有一定的療效，但是對于伴有血管侵犯的原發(fā)性肝癌患者的中位生存時(shí)間僅為8.1 個月［19,20］。

TACE 是中晚期肝癌的常用療法［4,21］。其理論基礎(chǔ)主要基于正常肝組織通過門靜脈供血占70%～75%，而肝癌的血供則是95%～99%來自肝動脈。TACE 一方面在腫瘤區(qū)域灌注化療藥物，局部藥物濃度高，可有效殺傷腫瘤細(xì)胞；另一方面阻斷腫瘤的血供，切斷腫瘤營養(yǎng)供給，導(dǎo)致腫瘤缺血缺氧，促使腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡。目前，對不能手術(shù)切除的肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌，TACE 已被公認(rèn)為首選療法［5］。目前針對肝癌伴IVC、RA 癌栓的TACE相關(guān)研究表明［22］，TACE 治療可以改善部分患者的生活質(zhì)量，控制病情、改善臨床癥狀，但是仍有部分患者控制率不佳，少部分患者有術(shù)后短期癌栓增大的情況（圖2），考慮與栓塞過后腫瘤缺氧狀態(tài)可能促進(jìn)血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的表達(dá)，刺激腫瘤生長有關(guān)；而且對于腫瘤控制不佳的患者多次TACE 對于合并癌栓患者的肝功能打擊較大，易造成肝功能惡化，甚至肝衰竭的情況。所以以盡量少次數(shù)且有效的TACE 控制住此類患者的病情顯得尤為重要。

放療是治療肝癌伴IVC、RA 癌栓的另一重要治療手段，既往研究顯示療效確切，且不良反應(yīng)可耐受。采用放療原發(fā)肝癌伴IVC 癌栓，證明放療可明顯延長肝細(xì)胞癌伴IVC 癌栓患者的生存期［6］。但是對于肝癌腫瘤體積較大的患者，由于正常肝臟受照射范圍較大，放療無法對腫瘤本身進(jìn)行治療，所以放療常常需要結(jié)合其他治療來控制肝癌。TACE 聯(lián)合放療的組合最近已成為晚期原發(fā)性肝癌伴有血管侵犯的一種耐受良好且有希望的治療選擇［23-25］。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明［23］，TACE 聯(lián)合放療（n=45）與索拉非尼單藥治療（n=45）在非轉(zhuǎn)移性肝癌伴血管侵犯患者中比較，顯著提高了PFS（7 個月比2.6 個月，P＜0.001）和OS（12.8個月比10 個月，P=0.04）。

2.TACE 聯(lián)合TOMO 治療原發(fā)性肝癌IVC/RA癌栓的療效及安全性

TOMO 集調(diào)強(qiáng)適形放療、影像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)適形放療、劑量引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)適形放療于一體，獨(dú)創(chuàng)以螺旋CT 旋轉(zhuǎn)掃描方式的設(shè)計(jì)，結(jié)合CT 導(dǎo)航調(diào)校，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT 引導(dǎo)下360 度聚焦斷層照射腫瘤，是目前腫瘤放射治療尖端設(shè)備，對惡性腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)、高效、安全的治療，能夠?qū)⒑粑{(diào)控至最小化，呼吸引起的靶區(qū)移動減少至最低程度，對于因呼吸或體位變化而運(yùn)動的腫瘤有獨(dú)特的優(yōu)勢，因此對于原發(fā)性肝癌的IVC、RA 癌栓能夠起到更有效、更精確、更安全的治療，故TACE 聯(lián)合TOMO 具有良好的理論基礎(chǔ)，可能對于癌栓的治療達(dá)到更加積極的效果（圖3），隨訪期間大部分患者癌栓控制良好（圖4～6）。本研究也表明，接受TACE 聯(lián)合TOMO 組治療局部晚期肝癌侵襲IVC 和/或RA 的ORR、DCR 明顯高于TACE 組，TACE 聯(lián)合TOMO 組的PFS 和OS 率顯著高于僅接受TACE 治療的患者（9 個月，P=0.0021；12 個月，P＜0.0001）。兩組并發(fā)癥無明顯差別，表明TACE 聯(lián)合TOMO 治療該類患者安全性可靠，兩組患者均無術(shù)后死亡病例，但TACE 組有一例患者術(shù)后第一天出現(xiàn)嚴(yán)重的肺栓塞，氣管插管后送往重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療，好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)回普通病房（圖7），該例患者術(shù)中肝動脈-肝靜脈瘺比較嚴(yán)重，筆者采用了大顆粒明膠海綿混合碘油乳化劑栓塞，但可能仍有部分碘油通過瘺口到達(dá)肺血管，造成了肺栓塞及肺不張，故針對此類瘺應(yīng)慎用碘油及顆粒栓塞劑，可考慮采用彈簧圈聯(lián)合大顆粒栓塞劑栓塞。

圖4 男，67 歲，原發(fā)性肝癌侵犯IVC（Ⅲa 型）。a)CT 增強(qiáng)軸位示IVC 癌栓（箭）；b)治療后3 個月、c)治療后6 個月、d)治療后9 個月、e)治療后12 個月，隨訪期間顯示癌栓持續(xù)性縮?。龍D5 男，57 歲，原發(fā)性肝癌侵犯IVC（Ⅲa 型）。a)CT 增強(qiáng)軸位示IVC 癌栓（箭）；b)治療后3 個月、c)治療后6 個月、d)治療后9 個月、e)治療后12 個月，隨訪期間顯示癌栓持續(xù)性縮?。?/p>

3.局限性

首先本研究僅為單中心研究，未來還需要進(jìn)一步合作開展多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究；再者，本研究隨訪時(shí)間不足，遠(yuǎn)期效益及相關(guān)并發(fā)癥仍需要進(jìn)一步探討。

總之，TACE 聯(lián)合TOMO 在治療原發(fā)性肝癌伴IVC 和/或RA 癌栓的患者與單獨(dú)TACE 組相比，具有更好的短期和長期療效，安全性可靠。