506例藥源性高血糖不良反應(yīng)報告統(tǒng)計分析

耿夢純，呂小琴，劉賽月，胡婷霞

浙江省藥品化妝品審評中心，杭州 310012

藥源性高血糖是指藥物在治療非血糖相關(guān)性疾病時，引起胰島β細胞分泌胰島素功能異常，導(dǎo)致胰島素分泌絕對/相對不足或靶細胞對胰島素的敏感性降低，引起糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂，進而出現(xiàn)血糖升高、尿糖陽性[1-2]。在臨床診療過程中，人們關(guān)注更多的是降糖藥導(dǎo)致的血糖異常情況[3]，而非降糖藥的影響往往會被忽視。由此可能會導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)血糖異常情況時，患者已經(jīng)伴隨有其他臨床癥狀和體征。為了探討藥源性高血糖的特點和規(guī)律，本研究對2017～2021年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)浙江省平臺上報的藥源性高血糖不良反應(yīng)病例506例進行了統(tǒng)計和分析，以期了解臨床上藥源性高血糖發(fā)生的人群分布特點、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)展情況，以及嚴重報告的影響因素，為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究提取2017～2021年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)浙江省平臺中藥源性高血糖的相關(guān)報告525例，剔除6例重復(fù)報告和13例缺失信息較多的報告后，最終納入報告506例。本研究中藥源性高血糖嚴重程度判定依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[4]（衛(wèi)生部令第81號）中對嚴重藥品不良反應(yīng)的規(guī)定。

1.2 研究方法

本研究采用回顧性研究分析方法，分別對506例藥源性高血糖報告一般情況、患者基本信息、不良反應(yīng)涉及藥物、藥品劑型和給藥途徑、不良反應(yīng)結(jié)果等信息進行統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Microsoft Excel 2013和IBM SPSS Statistics 26.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，率的比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸，回歸模型采用Forward LR法，入選標準概率為0.05，排除標準概率為0.10，結(jié)果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95% CI）表示。P<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 藥源性高血糖不良反應(yīng)報告情況

506例藥源性高血糖報告中，嚴重報告219例（43.3%），其中既往有血糖異常史89例；一般報告287例（56.7%），既往有血糖異常史86例。見表1。

表1 藥源性高血糖不良反應(yīng)報告情況 n=506

2.2 患者基本信息情況

在納入分析的506例藥源性高血糖不良反應(yīng)報告中，男性268例，女性238例，男女性別比1.13∶1；年齡1個月～95歲，年齡中位數(shù)為64歲；65歲及以上患者242例（47.8%）。對患者既往病史進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示既往有血糖異常史患者175例（4.6%）。見表2。

表2 患者基本信息情況 n=506

2.3 不良反應(yīng)涉及藥物情況

506例藥源性高血糖報告共610例次，涉及19類172種藥物，藥品分類排名前5的依次為代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥（57.4%）、精神障礙用藥（8.7%）、心血管系統(tǒng)用藥（7.4%）、抗感染藥（5.7%）和消化系統(tǒng)用藥（3.8%）。排名前10位的藥物分別為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉注射液、奧氮平片、醋酸潑尼松片、甲潑尼龍片、瑞舒伐他汀鈣片、注射用倍他米松磷酸鈉、他克莫司膠囊、氯氮平片和醋酸地塞米松片。見表3。

表3 藥源性高血糖報告不良反應(yīng)涉及藥品分類情況 n=610

2.4 藥品劑型和給藥途徑

涉及藥品劑型以注射劑最多[353例次（57.9%）]，其次是口服制劑[253例次（41.5%）]。給藥途徑中靜脈給藥占了半數(shù)以上[321例次（52.6%）]，其中靜脈滴注263例次（43.1%），靜脈注射58例次（9.5%）。注射劑除靜脈給藥外，還有泵內(nèi)注射（10例次）、肌內(nèi)注射（9例次）、皮下注射（8例次）、吸入給藥（2例次）、局部浸潤麻醉（1例次）、封閉治療（1例次）、經(jīng)耳給藥（1例次）。

2.5 不良反應(yīng)潛伏時間

不同的給藥途徑，不良反應(yīng)潛伏時間長短不一。506例病例從用藥到發(fā)生不良反應(yīng)的潛伏時間在0～2400天之間，數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，中位數(shù)時間為2天；其中靜脈給藥不良反應(yīng)潛伏時間中位數(shù)為1天，口服給藥為5天，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。

506例藥源性高血糖報告中，嚴重報告219例，其中無血糖異常史者130例，不良反應(yīng)潛伏時間的中位數(shù)為3天；有血糖異常史89例，不良反應(yīng)潛伏時間的中位數(shù)為2天。見表4。

表4 嚴重病例不良反應(yīng)潛伏時間

2.6 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

506例藥源性高血糖報告中不良反應(yīng)表現(xiàn)為單純血糖升高的有396例。血糖升高伴隨有其他不良反應(yīng)有110例（有血糖異常史者23例，無血糖異常史者87例），共計214例次，見表5。

表5 血糖升高伴隨有其他不良反應(yīng)情況

續(xù)表

110例報告中，嚴重報告46例，一般報告64例。46例嚴重報告中有血糖異常史者共10例，無血糖異常史者共36例，共計113例次，見表6。

表6 嚴重報告相關(guān)不良反應(yīng)情況

續(xù)表

2.7 不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸結(jié)果

506例藥源性高血糖報告中，不良反應(yīng)結(jié)果為好轉(zhuǎn)368例（72.7%）；痊愈76例（15.0%）；未好轉(zhuǎn)17例（3.4%）；有后遺癥1例（0.2%），后遺癥表現(xiàn)為高血糖；不詳44例（8.7%）。

2.8 嚴重報告的影響因素

506例藥源性高血糖報告頻數(shù)分布表和檢驗結(jié)果見表7。結(jié)果顯示嚴重報告男性構(gòu)成比（53.4%）略高于女性（46.6%），無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。年齡和血糖異常史均與藥源性高血糖報告嚴重程度有關(guān)，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。將藥源性高血糖不良反應(yīng)報告嚴重程度作為因變量，以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（年齡、血糖異常史）作為自變量，進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，45～64歲和65歲及以上是藥源性高血糖嚴重報告的危險因素，OR 值（95%CI）分別為 6.129（1.435～26.174）和5.261（1.343～20.607）。既往有血糖異常史是藥源性高血糖嚴重報告的保護因素，OR值（95%CI）為0.612（0.420～0.892）。見表8。

表7 藥源性高血糖不良反應(yīng)報告影響因素分析 n（%）

表8 嚴重報告多因素分析

3 討論

3.1 不良反應(yīng)涉及藥物分析

藥源性高血糖是由藥物引起的繼發(fā)性糖尿病，影響因素眾多且發(fā)病機制復(fù)雜，文獻提示臨床上多種用藥均可導(dǎo)致藥源性高血糖，常見的如糖皮質(zhì)激素[5]、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗精神病藥物等[6]。

本研究涉及藥品分類中代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥最多（占57.4%），其中注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉占比達51.2%。有研究提示長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者，糖耐量異?；蛱悄虿〉陌l(fā)生率為14%～28%[1]。這可能是由于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后導(dǎo)致肝糖輸出增加，外周組織利用減少，從而誘發(fā)胰島素抵抗，升高血糖。其次是精神障礙用藥，主要為奧氮平片和氯氮平片。精神障礙用藥對患者血糖和血脂等相關(guān)指標存在一定的影響[7-13]。相關(guān)研究中[14]，奧氮平和氯氮平可提高糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。因此，臨床在應(yīng)用相關(guān)藥物時，應(yīng)加強血糖監(jiān)測，或選擇對血糖影響較小的藥物治療。

3.2 不良反應(yīng)潛伏時間分析

監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示靜脈給藥方式不良反應(yīng)潛伏時間中位數(shù)（1天），較口服給藥方式（5天）更短，推測原因可能是靜脈給藥方式的患者多為住院患者，臨床更加關(guān)注用藥安全，相對來說臨床各項檢查也比較及時；口服給藥方式的患者多為居家服藥，早期高血糖癥狀不明顯，只有在多次用藥后血糖值明顯增高，且出現(xiàn)一定臨床癥狀和體征時就醫(yī)才能被發(fā)現(xiàn)。

3.3 嚴重報告影響因素分析

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以≤18歲作為參照組，其他3個年齡組藥源性高血糖嚴重報告風(fēng)險分別是≤18歲組的 3.377（95%CI：0.868～13.140，P>0.05）、6.129（95%CI：1.435～26.174，P<0.05）和 5.261 倍（95%CI：1.343～20.607，P<0.05），除19～44歲年齡組沒有統(tǒng)計學(xué)差異外，其余2個年齡組比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異，因此可以認為45～64歲和≥65歲是藥源性高血糖嚴重報告的危險因素。從整體趨勢來看，隨著年齡增長，藥源性高血糖嚴重報告數(shù)增加。中老年患者由于自身合并基礎(chǔ)疾病較多[15-16]、身體代謝機能下降、耐受程度低等因素，可能對藥物敏感性有所增加，因此發(fā)生藥源性高血糖的概率提高。

3.4 既往血糖異常病史影響分析

根據(jù)研究結(jié)果提示，既往有血糖異常史相對于既往無血糖異常史的患者OR值（95%CI）為0.612（0.420～0.892），P<0.05，因此可以認為既往有血糖異常史是藥源性高血糖嚴重報告的保護因素。對比219例嚴重報告的不良反應(yīng)潛伏時間發(fā)現(xiàn)，60.7%有血糖異常史者不良反應(yīng)在2天內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，而在該時間范圍內(nèi)只有48.5%無血糖異常史者被發(fā)現(xiàn)。對嚴重報告伴隨不良反應(yīng)表現(xiàn)比較時也發(fā)現(xiàn)，有血糖異常史者伴隨不良反應(yīng)表現(xiàn)較無血糖異常史者少。初步分析考慮與既往有血糖異常史的患者更關(guān)注血糖異常變化情況有關(guān)，如出現(xiàn)血糖值波動超過日常波動范圍更可能及時就醫(yī)，而既往無血糖異常史者在使用非降糖藥時很少關(guān)注血糖的變化，只有到確實出現(xiàn)臨床癥狀和體征時才會就診，往往血糖值已經(jīng)非常高，屬于嚴重報告。但是由于本研究中提取的是不良反應(yīng)人群中血糖異常史與嚴重報告的數(shù)據(jù)，無法計算發(fā)生率，因此既往無血糖異常史是否確為藥源性高血糖嚴重報告的危險因素尚需進一步的探討與研究。

此外，本研究仍存在一定的局限性：①本研究獲得的年齡和血糖異常史僅為藥源性高血糖嚴重報告的相關(guān)因素，無法判定其因果關(guān)聯(lián)。②由于信息收集有限，本研究納入分析的自變量較少，嚴重程度可能與藥品分類等因素有關(guān)。③本研究中嚴重程度判定參考上報人員判讀，一方面依賴于上報人員判讀能力，另一方面可能存在偏倚。

綜上，出現(xiàn)藥源性高血糖不良反應(yīng)人群中，代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥如注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉使用最多，應(yīng)用相關(guān)藥物時需要臨床工作者密切關(guān)注血糖值變化情況，盡量選擇對血糖影響較小的藥物。對于容易出現(xiàn)藥源性高血糖嚴重報告的人群，如中老年、既往無血糖異常史者，應(yīng)定期監(jiān)測血糖變化情況，確保臨床用藥的安全性。