養(yǎng)血清腦顆粒對(duì)腦小血管病患者認(rèn)知功能障礙和腦血流灌注的影響

孔羽，汪晶晶，路文革，王紅麗，代允義

商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，商丘 476000

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指由各種小血管病理過程引起的腦白質(zhì)和深部灰質(zhì)損害的一系列臨床、影像學(xué)和病理綜合征[1]，易導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙。由于CSVD的復(fù)雜性，目前仍缺乏有效的治療藥物[2]。臨床研究證實(shí)，中醫(yī)在防治老年神經(jīng)退行性疾病方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[3]。養(yǎng)血清腦顆粒是一種用于治療頭痛的中成藥，已被證實(shí)具有養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)的功效[4]。該藥的臨床應(yīng)用廣泛，但其藥理機(jī)制尚不明確[5]。研究提示，養(yǎng)血清腦顆?？赏ㄟ^滋補(bǔ)肝臟和血液、促進(jìn)血液循環(huán)及消除血瘀來治療慢性腦供血不足[6]。此外，由于CSVD患者的影像學(xué)表現(xiàn)并不能完全解釋其臨床癥狀[7]，因此，簡(jiǎn)單評(píng)估藥物對(duì)CSVD患者認(rèn)知功能的影響并不能完全體現(xiàn)患者的臨床獲益?；诖?，本研究分析了CSVD患者經(jīng)養(yǎng)血清腦顆粒治療前后腦白質(zhì)核共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）灌注成像和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）參數(shù)的變化，旨在明確養(yǎng)血清腦顆粒二級(jí)預(yù)防CSVD患者認(rèn)知功能障礙的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月～2020年11月期間本院收治的80例CSVD患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)方法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組：男性20例，女性20例；年齡40～85歲，平均年齡（65.68±10.39）歲；觀察組：男性26例，女性14例；年齡44～83歲，平均年齡（67.08±10.24）歲。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有一定的可比性。本研究的實(shí)施倫理根據(jù)《赫爾辛基宣言》（2008年）。本方案由各參與現(xiàn)場(chǎng)指定的受試者審查委員會(huì)審查和批準(zhǔn)（倫理批號(hào)L2019015）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)中國(guó)現(xiàn)行的《CSVD認(rèn)知功能障礙臨床實(shí)踐指南》（2019版）[8]，CSVD認(rèn)知功能障礙的診斷必須滿足：證實(shí)存在有認(rèn)知功能障礙；證實(shí)存在有CSVD；確定CSVD是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要誘因。②患者或家屬自愿參與臨床研究并簽署知情同意書，且主動(dòng)配合神經(jīng)心理學(xué)檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）發(fā)現(xiàn)大血管病灶、腦出血、明顯腦動(dòng)脈或頸動(dòng)脈狹窄（狹窄率≥50%）者。②由其他惡性疾病或原因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變者。③合并其他嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、肝腎功能障礙或惡性腫瘤者。④酒精或藥物依賴者、精神狀態(tài)異?；驀?yán)重視聽障礙者。⑤不能根據(jù)醫(yī)護(hù)人員要求配合檢查者。若研究期間依從性差、中途自愿退出、使用與研究藥物有相同或近似作用/成份的中成藥者則被剔除本研究。

1.2 研究方法

所有患者入院后首先給予基本的生活方式干預(yù)和腦血管病基礎(chǔ)常規(guī)藥物治療，包括抗血小板聚集、抗凝、他汀類調(diào)脂藥物、降壓、血糖控制藥物以及腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、改善腦部微循環(huán)藥物等支持治療。對(duì)照組在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格5mg]治療，1片/次，qd，睡前口服；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予養(yǎng)血清腦顆粒（天津天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10960082，規(guī)格：每袋裝4g）進(jìn)行治療，1袋/次，tid。兩組均連續(xù)使用8周后觀察各指標(biāo)變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效認(rèn)知功能評(píng)分

使用中文版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[9]測(cè)量?jī)山M整體認(rèn)知功能，該量表是為認(rèn)知功能障礙者創(chuàng)建和驗(yàn)證的篩查工具，利用大約10min對(duì)患者的視覺空間/執(zhí)行功能、注意力與計(jì)算、命名、言語(yǔ)記憶、抽象能力、延遲回憶、定向力等進(jìn)行初步評(píng)估。根據(jù)受教育程度偏倚進(jìn)行校正，總分為0～30分，評(píng)分越高，認(rèn)知功能恢復(fù)越好[10]。根據(jù)兩組臨床癥狀的改善和治療前后MoCA評(píng)分的改變?cè)u(píng)價(jià)臨床療效。判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]如下：顯效，臨床癥狀得到顯著改善，同時(shí)MoCA評(píng)分進(jìn)步>20%；有效，臨床癥狀有所改善，同時(shí)MoCA評(píng)分改善12%～20%；無效，臨床癥狀和MoCA評(píng)分未改善甚至惡化?？傆行剩?）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腦血流灌注指標(biāo)

選用美國(guó)GE Signa HDxt 3.0T核磁共振系統(tǒng)配合顱腦8通道相控陣頭表面線圈進(jìn)行全腦常規(guī)MRI序列、ASL序列掃描，由2名放射科醫(yī)師在盲法前提下完成各種影像學(xué)征象評(píng)價(jià)。在標(biāo)記后延遲時(shí)間1.5s的條件下進(jìn)行3D ASL序列掃描，并將圖像進(jìn)行AW station46工作站后處理，生成腦血流量圖，最終獲得平均通過時(shí)間（mean transit time，MTT）、局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）、局部腦血容量（regional cerebral blood volume，rCBV）腦灌注相關(guān)參數(shù)值。

1.3.3 腦白質(zhì)損傷程度

根據(jù) The Rotterdam Study[11]及 Fazekas 量表[12]分別對(duì)側(cè)腦室旁白質(zhì)損傷和腦深部白質(zhì)損傷進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[13]如下：①側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分：腦室旁無腦白質(zhì)病變表現(xiàn)為0分；發(fā)現(xiàn)帽狀或鉛筆樣薄層病變的病灶表現(xiàn)為1分；有光滑的暈圈樣病變表現(xiàn)為2分；有不規(guī)則側(cè)腦室旁高信號(hào)并延伸至腦深部白質(zhì)表現(xiàn)為3分。②腦深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分：無腦白質(zhì)病變高信號(hào)表現(xiàn)為0分；有點(diǎn)狀腦白質(zhì)病變高信號(hào)為1分；開始出現(xiàn)融合病灶表現(xiàn)為2分；出現(xiàn)大面積融合病灶表現(xiàn)為3分。最終結(jié)果為兩處腦白質(zhì)病變區(qū)域評(píng)分之和，總分為6分。

1.4 安全性評(píng)估

分別于治療前和結(jié)束后收集兩組的隨訪數(shù)據(jù)。為了評(píng)估患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，檢測(cè)了反映肝腎功能和肌酸激酶水平的項(xiàng)目。

1.5 質(zhì)量控制

所有參與本試驗(yàn)的研究人員將參加為期1天的培訓(xùn)課程。所有量表的評(píng)估由對(duì)群體分布不知情的研究助理負(fù)責(zé)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)小組的成員將定期檢查數(shù)據(jù)，并在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)之前監(jiān)測(cè)試驗(yàn)進(jìn)展。數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析由統(tǒng)計(jì)員控制。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組病程、飲酒史等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有一定的可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較 n=40，±s，n（%）

表1 兩組基線資料比較 n=40，±s，n（%）

高中及以上對(duì)照組 65.68±10.39 7.53±4.11 8（20.0） 12（30.0） 17（42.5） 3（7.5） 13（32.5） 17（42.5） 23（57.5）觀察組 67.08±10.24 8.40±4.29 11（27.5） 13（32.5） 22（55.0） 5（12.5） 7（17.5） 13（32.5） 27（67.5）t/χ2 值 0.607 0.926 0.621 0.058 1.251 0.139 2.400 0.853 P值 0.546 0.357 0.431 0.809 0.263 0.709 0.121 0.356組別 年齡（歲） 病程（年）危險(xiǎn)因素 文化水平飲酒史 吸煙史 高血壓病史糖尿病史高脂血癥病史初中及以下

2.2 MoCA評(píng)分變化

治療前，兩組各維度評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療8周后，兩組各維度評(píng)分及MoCA總分均升高（P<0.05），且觀察組MoCA總分均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組MoCA 分項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分比較 n=40，±s，分

表2 兩組MoCA 分項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分比較 n=40，±s，分

視空間/執(zhí)行力 注意力與計(jì)算 命名 語(yǔ)言治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 2.73±1.06 3.48±1.01 3.13±1.15 4.15±1.03 1.33±0.92 2.25±0.74 1.45±0.78 2.30±0.67觀察組 2.45±0.98 4.38±0.65 2.95±1.08 4.93±0.85 1.50±0.93 2.55±0.67 1.50±0.78 2.68±0.52 t值 1.227 4.739 0.722 3.694 0.822 1.901 0.287 2.834 P值 0.224 <0.001 0.473 <0.001 0.414 0.061 0.775 0.006組別抽象能力 延遲回憶 定向力 MoCA總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 0.75±0.71 1.58±0.42 2.05±1.13 3.40±0.91 3.35±1.12 4.48±0.96 14.79±3.15 21.64±2.73觀察組 0.83±0.64 1.73±0.40 2.20±1.04 3.85±0.97 3.28±1.03 5.05±0.87 14.71±3.28 25.17±2.56 t值 0.529 1.636 0.618 2.140 0.291 2.783 0.111 5.965 P值 0.598 0.106 0.539 0.036 0.772 0.007 0.912 <0.001組別

2.3 臨床療效

治療8周后，觀察組治療總有效率（92.5%）高于對(duì)照組（70.0%，P<0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 n=40，n（%）

2.4 腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分

治療前，兩組腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療8周后，兩組腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

表4 兩組腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分比較 n=40，±s，分

表4 兩組腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分比較 n=40，±s，分

組別 治療前 治療后 配對(duì)樣本t值 P值對(duì)照組 4.73±1.32 2.90±1.31 12.051 <0.001觀察組 4.63±1.25 1.95±1.15 16.546 <0.001獨(dú)立樣本t值 0.348 3.447 - -P值 0.729 0.001 - -

2.5 腦血流灌注指標(biāo)

治療前，兩組MTT、rCBV、rCBF腦血流灌注參數(shù)值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療8周后，兩組腦血流灌注各參數(shù)均較治療前改善，其中MTT值降低，而rCBV、rCBF值升高。觀察組腦血流灌注各參數(shù)改善更為顯著（P<0.05）。見表5。

表5 兩組腦血流灌注指標(biāo)比較 n=40， ±s

表5 兩組腦血流灌注指標(biāo)比較 n=40， ±s

MTT（s） rCBV（ml/100g） rCBF[ml /（100g·min）]治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 9.93±1.13 7.78±0.97 1.68±0.64 1.98±0.52 16.32±2.42 18.39±1.87觀察組 10.21±1.20 6.55±1.85 1.72±0.58 2.23±0.41 16.83±2.76 20.64±2.12 t值 1.074 5.969 0.293 2.388 0.879 5.034 P值 0.286 <0.001 0.770 0.019 0.382 <0.001組別

2.6 不良反應(yīng)的發(fā)生情況

在整個(gè)試驗(yàn)過程中，兩組反映肝腎功能和肌酸激酶功能的項(xiàng)目檢查結(jié)果均正常。在觀察組中，3例患者在第12、14天和38天時(shí)出現(xiàn)輕微惡心癥狀，可耐受，后通過調(diào)節(jié)飲食，其惡心癥狀基本緩解。這3例患者均同意繼續(xù)參與研究治療。

3 討論

腦小血管作為腦組織血供的重要組成單位，對(duì)維持腦功能具有重要作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老和高血壓會(huì)導(dǎo)致CSVD。CSVD發(fā)病隱匿且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此，CSVD被認(rèn)為是導(dǎo)致腦梗死、血管性癡呆等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要原因之一[14]。由于腦小血管病變結(jié)構(gòu)隱匿，包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈等，早期不易察覺，因此漏診率較高，但其帶來的危害不容忽視[1]。目前，CSVD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床也多以二級(jí)預(yù)防為主，且缺乏理想的特效藥物。臨床治療主要以抗栓、抗凝、降壓、調(diào)脂、血糖控制以及腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物等為主，其中調(diào)脂或降壓藥物可能由于降壓過度或減慢心率等引起皮質(zhì)下凸面位置供血不足，進(jìn)而造成患者的認(rèn)知功能減退[15]。因此，開發(fā)新的治療策略來減輕CSVD損傷至關(guān)重要。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，對(duì)于CSVD的治療講究扶正祛邪，通過整體調(diào)控來減輕腦白質(zhì)損傷、恢復(fù)腦部功能[1-3]。養(yǎng)血清腦顆粒是臨床上常用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種中成藥，以中醫(yī)傳統(tǒng)名方“四物湯”為基礎(chǔ)，佐以雞血藤、夏枯草、決明子等活血通絡(luò)、平肝潛陽(yáng)的中藥成份，具有良好的抗凝、抗栓、降壓及擴(kuò)張血管等作用[4，6]。劉露等[16]報(bào)道表明養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合鹽酸樂卡地平可明顯改善后循環(huán)缺血合并高血壓患者的臨床癥狀。此外，馬春潮等[17]發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒與可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合使用可促進(jìn)CSVD患者的腦部微循環(huán)，從而有效地改善CSVD患者的認(rèn)知功能障礙。目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案[8]來治療或延緩CSVD引起的認(rèn)知功能下降，而中西醫(yī)結(jié)合有望成為減緩其進(jìn)展的最佳途徑之一。本研究共納入了80例CSVD患者，結(jié)果顯示，觀察組在給予養(yǎng)血清腦顆粒連續(xù)治療8周后，MoCA評(píng)分較治療前顯著提高，且神經(jīng)功能改善優(yōu)于對(duì)照組，尤其對(duì)視覺空間/執(zhí)行功能、注意力與計(jì)算、言語(yǔ)記憶、延遲回憶、定向力改善最為顯著。

CSVD被認(rèn)為是皮質(zhì)下血管性癡呆的一種重要病因。深部灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)中廣泛的缺血性腦白質(zhì)病變和多發(fā)腔隙性梗死顯示了皮質(zhì)下血管性癡呆的重要神經(jīng)影像學(xué)改變[1-3]。從前額葉皮質(zhì)到基底節(jié)、海馬和內(nèi)側(cè)顳葉的平行回路的缺血性中斷，可導(dǎo)致患者的大腦嚴(yán)重萎縮，并加重認(rèn)知功能障礙[18]。本研究結(jié)果表明，治療8周后，兩組腦白質(zhì)損傷評(píng)分均較治療前顯著降低，提示CSVD患者普遍存在局部腦血流灌注不足，腦代謝儲(chǔ)備力不足以代償rCBF和rCBV下降，進(jìn)而導(dǎo)致腦白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)完整性受損。腦血流灌注降低則是CSVD發(fā)生認(rèn)知功能障礙的一個(gè)最重要的原因[1-3，19]。此外，本研究結(jié)果表明，經(jīng)治療后，對(duì)照組和觀察組rCBV、rCBF參數(shù)值均降低，MTT值增加，提示鹽酸多奈哌齊片作為可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可改善患者腦白質(zhì)完整性和腦血流灌注，其作用機(jī)制可能與抑制大腦組織中的乙酰膽堿酶活性，從而增強(qiáng)腦內(nèi)區(qū)域神經(jīng)傳導(dǎo)功能和信息整合速度有關(guān)。觀察組腦供血不足和腦白質(zhì)損傷情況較對(duì)照組改善更為顯著，提示鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合使用養(yǎng)血清腦顆?？蛇M(jìn)一步擴(kuò)張腦血管，增加腦血流灌注，以達(dá)到改善腦白質(zhì)完整性和認(rèn)知功能障礙的目的。

綜上所述，養(yǎng)血清腦顆粒可顯著改善患者認(rèn)知功能障礙，增加腦血流灌注和逆轉(zhuǎn)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性損傷。本研究為養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療方案的臨床應(yīng)用提供了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。但仍有必要進(jìn)行納入更多臨床樣本的長(zhǎng)期研究，以為臨床治療CSVD提供一定的參考。