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    免疫相關(guān)基因FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3可能與急性髓系白血病患者預(yù)后密切相關(guān)

    2023-01-11 08:06:10劉瓊芝黃文麗
    激光生物學(xué)報(bào) 2022年6期
    關(guān)鍵詞:高風(fēng)險(xiǎn)檢查點(diǎn)基因

    劉瓊芝,黃文麗

    (1.長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院,長(zhǎng)沙 410028;2.長(zhǎng)沙金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司,長(zhǎng)沙 410205)

    急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是成人急性白血病中最常見(jiàn)的一種,其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增加,且患者預(yù)后較差[1]?,F(xiàn)今,AML的主要治療方式為化療、靶向治療和造血干細(xì)胞移植,這使AML患者病情有所緩解[2],但在臨床表現(xiàn)和治療預(yù)后方面,患者之間存在較大的異質(zhì)性。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn),這種異質(zhì)性更加體現(xiàn)在基因?qū)用?,?fù)發(fā)的原因可能與部分白血病細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸,從而在骨髓中形成殘留病灶有關(guān)[3-4]。因此,進(jìn)一步探究AML的骨髓微環(huán)境對(duì)于優(yōu)化治療方案以及提高 AML患者的生存率具有重要的意義。雖然既往有許多分析腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞構(gòu)成與預(yù)后之間關(guān)系的研究,但關(guān)于AML的研究較少[5]。本研究根據(jù)免疫基因構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型,比較高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組AML患者之間骨髓微環(huán)境中免疫細(xì)胞的分布比例,進(jìn)而分析風(fēng)險(xiǎn)模型與AML的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)模式的相關(guān)性及其預(yù)后價(jià)值,旨在為改善AML治療和預(yù)后效果提供新的方向。

    1 材料與方法

    1.1 TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析

    通過(guò)癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)(https://portal.gdc.cancer.gov/)下載141例AML(TCGA-LAML)樣本的RNA表達(dá)數(shù)據(jù)以及生存等臨床信息。本研究通過(guò)基因表達(dá)綜合(Gene Expression Omnibus,GEO)數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.ncbi.nlm.nih.goc/geo/)下載轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集GSE15601,其中包括69例正常對(duì)照和202例AML患者的骨髓樣本。

    1.2 篩選差異表達(dá)基因及獲取相關(guān)免疫基因、候選基因

    通過(guò)R軟件包limma,以P<0.05為閾值,篩選數(shù)據(jù)集GSE15601中正常對(duì)照與AML患者的骨髓樣本間的差異表達(dá)基因。從IMMPORT數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.immport.org/home)中下載人類(lèi)免疫及免疫相關(guān)基因。利用jvenn工具(http://jvenn.toulouse.inra.fr/)取數(shù)據(jù)集GSE15601中差異表達(dá)基因與免疫基因的交集,并繪制Venn圖,得到候選基因。

    1.3 構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型

    使用TCGA-LAML數(shù)據(jù)集,采用R語(yǔ)言包survival對(duì)55個(gè)免疫基因進(jìn)行單因素COX回歸分析以及多因素COX回歸分析,建立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型,并計(jì)算回歸模型下每位患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=各基因回歸系數(shù)×其表達(dá)水平之和。

    1.4 繪制生存分析曲線和接受者操作特性曲線(ROC)

    根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位值將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,并進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析,以比較高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組之間的總體生存期(overall survival,OS)差異,選擇P<0.05作為截止值。同時(shí)繪制風(fēng)險(xiǎn)曲線和生存狀態(tài)圖,并基于R軟件包pheatmap繪制4個(gè)預(yù)后基因在高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組中表達(dá)的熱圖。采用R軟件包timeROC進(jìn)行分析,繪制接受者操作特性曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)以評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型的準(zhǔn)確性。

    1.5 繪制臨床相關(guān)性分析和列線圖

    基于TCGA-LAML數(shù)據(jù)集中AML患者的年齡(≤65和>65)、性別(男和女)進(jìn)行分組,比較組間風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的差異。根據(jù)患者臨床信息(年齡、性別、生存時(shí)間)以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,采用R軟件包rms繪制列線圖,以評(píng)估AML患者的預(yù)后。

    1.6 腫瘤微環(huán)境分析

    ESTIMATE是一種預(yù)測(cè)腫瘤純度的工具,可基于基因表達(dá)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)腫瘤組織中浸潤(rùn)的基質(zhì)/免疫細(xì)胞的存在。ESTIMATE算法基于單樣本基因集富集分析生成三個(gè)評(píng)分:基質(zhì)評(píng)分(捕獲腫瘤組織中基質(zhì)的存在)、免疫評(píng)分(表示免疫細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn))、ESTIMATE評(píng)分(綜合基質(zhì)評(píng)分和免疫評(píng)分,推斷腫瘤純度)[6]。我們使用R軟件包estimate(https://r-forge.r-project.org/projects/estimate/)計(jì)算高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的基質(zhì)評(píng)分、免疫評(píng)分、ESTIMATE評(píng)分以及重量純度,并進(jìn)行組間比較。

    1.7 免疫浸潤(rùn)分析

    通過(guò)CIBERSORT算法估計(jì)TCGA-LAML數(shù)據(jù)集中22種免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)比例,模擬次數(shù)為1 000次[7]?;赗軟件包c(diǎn)orrplot(https://CRAN.R-project.org/package=corrplot)對(duì)預(yù)后基因或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與免疫細(xì)胞含量進(jìn)行相關(guān)性分析,以|r|>0.2且P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)閾值,其中r為相關(guān)系數(shù)。

    1.8 免疫檢查點(diǎn)相關(guān)性分析和差異分析

    收集47個(gè)常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn),分別為:IDO1、LAG3、CTLA4、TNFRSF9、ICOS、CD80、PDCD1LG2、TIGIT、CD70、TNFSF9、ICOSLG、KIR3DL1、CD86、PDCD1、LAIR1、TNFRSF8、TNFSF15、TNFRSF14、IDO2、CD276、CD40、TNFRSF4、TNFSF14、HHLA2、CD244、CD274、HAVCR2、CD27、BTLA、LGALS9、TMIGD2、CD28、CD48、TNFRSF25、CD40LG、ADORA2A、VTCN1、CD160、CD44、TNFSF18、TNFRSF18、BTNL2、C10orf54、CD200R1、TNFSF4、CD200、NRP1。首先,篩選出高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組間差異表達(dá)的免疫檢查點(diǎn),然后,進(jìn)一步基于R軟件包c(diǎn)orrplot分析免疫檢查點(diǎn)表達(dá)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性,以|r|>0.3以及P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)閾值進(jìn)行篩選。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 AML中55個(gè)免疫基因差異表達(dá)

    通過(guò)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)得到AML患者和正常對(duì)照的骨髓樣本的轉(zhuǎn)錄組RNA-seq數(shù)據(jù)集GSE15061,以P<0.05為閾值篩選出差異表達(dá)的基因,選取差異表達(dá)最為顯著的前500個(gè)基因(圖1a)。同時(shí),從IMMPORT數(shù)據(jù)庫(kù)中下載到1 793個(gè)免疫相關(guān)基因,取差異表達(dá)的基因與免疫相關(guān)基因的交集,獲得AML患者中差異表達(dá)顯著的55個(gè)免疫相關(guān)基因(圖1b)。

    圖1 AML中差異表達(dá)的免疫基因的篩選Fig.1 Screening of differentially expressed immune genes in AML

    2.2 免疫基因的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建

    在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中下載AML的轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集TCGA-LAML,其中包含141例AML患者的骨髓樣本以及臨床信息。首選以上55個(gè)免疫基因進(jìn)行單因素COX分析(以P<0.05為閾值),發(fā)現(xiàn)其中6個(gè)基因(FLT3、FGF13、CRLF3、GZMB、KLRD1、IGF2R)與AML患者的生存情況顯著相關(guān)(圖2a)。隨后,通過(guò)多因素COX分析構(gòu)建包含4個(gè)免疫基因(FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3)的風(fēng)險(xiǎn)模型,根據(jù)以下公式計(jì)算每位患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=(-1.645 7×ExpFGF13)+(0.064 9×ExpGZMB)+(0.002 9×ExpFLT3)+(-0.064 6×ExpCRLF3),其中Exp表示基因表達(dá)。以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中位數(shù)為分界線,將患者劃分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組(圖2b)。通過(guò)進(jìn)一步對(duì)風(fēng)險(xiǎn)模型中AML患者的生存狀態(tài)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),結(jié)果發(fā)現(xiàn),高風(fēng)險(xiǎn)組中死亡患者的數(shù)目要多于低風(fēng)險(xiǎn)組,并且其生存時(shí)間普遍更短(圖2c)。4個(gè)免疫基因在低風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組間也存在一定的差異表達(dá)(圖2d)。

    圖2 基于TCGA-LAML數(shù)據(jù)集構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型Fig.2 Construction of a prognostic risk model based on the TCGA-LAML dataset

    2.3 由FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AML患者的預(yù)后

    Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果表明,低風(fēng)險(xiǎn)組患者的存活時(shí)間明顯高于高風(fēng)險(xiǎn)組患者(圖3a)。ROC分析結(jié)果也顯示了風(fēng)險(xiǎn)模型1、2、3 年總生存率的良好預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性(圖3b)。進(jìn)一步分析該風(fēng)險(xiǎn)模型與AML患者臨床參數(shù)的相關(guān)性,結(jié)果顯示,高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組患者的性別無(wú)明顯差異(圖3c),高風(fēng)險(xiǎn)組患者的年齡顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組(圖3d)。繪制列線圖展示了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、年齡和性別對(duì)患者生存的預(yù)測(cè)能力,總得分可用于預(yù)測(cè)AML患者1、2、3年生存率(圖3e),并繪制了1年生存率的校正曲線(圖3f)。以上結(jié)果表明,由4個(gè)免疫基因(FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3)構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AML患者的預(yù)后。

    圖3 風(fēng)險(xiǎn)模型在AML患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.3 Predictive value of risk models in the prognosis of AML patients

    2.4 風(fēng)險(xiǎn)模型與AML腫瘤微環(huán)境中免疫浸潤(rùn)密切相關(guān)

    在腫瘤微環(huán)境中,免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞是兩種主要類(lèi)型的非腫瘤組分,并且已被提出對(duì)于腫瘤的診斷和預(yù)后評(píng)估是有價(jià)值的。為了探究4個(gè)免疫基因構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型與AML腫瘤微環(huán)境是否相關(guān),我們基于EATIMATE算法計(jì)算基質(zhì)評(píng)分、免疫評(píng)分、ESTIMATE評(píng)分以及腫瘤純度,評(píng)分越高說(shuō)明細(xì)胞含量越高。結(jié)果表明:高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組基質(zhì)評(píng)分無(wú)顯著差異(圖4a);高風(fēng)險(xiǎn)組免疫評(píng)分顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組(圖4b);高風(fēng)險(xiǎn)組綜合評(píng)分顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組(圖4c);高風(fēng)險(xiǎn)組腫瘤純度顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組(圖4d)。這說(shuō)明,由FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型與免疫浸潤(rùn)密切相關(guān)。

    圖4 高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組AML樣本的腫瘤微環(huán)境分析Fig.4 Tumor microenvironment analysis of AML samples in high-risk group and low-risk group

    2.5 風(fēng)險(xiǎn)模型與AML中免疫細(xì)胞的含量密切相關(guān)

    前面結(jié)果顯示,該風(fēng)險(xiǎn)模型與免疫浸潤(rùn)存在顯著相關(guān)性。我們進(jìn)一步通過(guò)CIBERSORT算法估計(jì)了TCGA-LAML數(shù)據(jù)集中22種免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)比例,并分析了兩組免疫細(xì)胞含量的差異。結(jié)果顯示:高風(fēng)險(xiǎn)組中未激活的B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、激活的自然殺傷細(xì)胞的含量顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組,同時(shí),以上免疫細(xì)胞的含量與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著正相關(guān)(圖5a~5c、5e);高風(fēng)險(xiǎn)組中未激活的CD4+T細(xì)胞、靜息的肥大細(xì)胞的含量顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)組,同時(shí),以上免疫細(xì)胞的含量與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)(圖5a、5d、5f)。

    圖5 基于CIBERSORT算法估計(jì)高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組免疫細(xì)胞含量Fig.5 Estimation of immune cell content in high-risk group and low-risk group based on CIBERSORT

    2.6 風(fēng)險(xiǎn)模型與多個(gè)免疫檢查點(diǎn)顯著相關(guān)

    本文分析了47個(gè)常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)在高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的表達(dá),其中15個(gè)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)存在顯著差異(圖6a)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,其中4個(gè)免疫檢查點(diǎn)(CTLA4、PDCD1、KIR3DL、LAG3)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性顯著,且均為正相關(guān)(圖6b~6f)。這也進(jìn)一步體現(xiàn)了該風(fēng)險(xiǎn)模型在AML患者免疫治療中的應(yīng)用潛力。

    圖6 風(fēng)險(xiǎn)模型與免疫檢查點(diǎn)相關(guān)性分析Fig.6 Correlation analysis between risk model and immune checkpoint

    2.7 FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3與AML患者生存、免疫細(xì)胞含量顯著相關(guān)

    為了進(jìn)一步探究風(fēng)險(xiǎn)模型中4個(gè)免疫基因(FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3)與AML患者生存、免疫細(xì)胞含量的相關(guān)性。我們基于TCGA-LAML數(shù)據(jù)集,根據(jù)基因高/低表達(dá)進(jìn)行分組。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果表明:高表達(dá)FGF13、CRLF3組患者的存活時(shí)間明顯高于低表達(dá)組患者(圖7a、7g);高表達(dá)GZMB、FLT3組患者的存活時(shí)間明顯低于低表達(dá)組患者(圖7c、7e)。免疫細(xì)胞的含量差異分析結(jié)果表明:高表達(dá)和低表達(dá)FGF13組間靜息的CD4+記憶T細(xì)胞、單核細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞、靜息的肥大細(xì)胞含量存在顯著差異(圖7b);高表達(dá)和低表達(dá)GZMB組間未激活的B細(xì)胞、漿細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、激活的CD4+T細(xì)胞、靜息的自然殺傷細(xì)胞、靜息的樹(shù)突狀細(xì)胞、靜息的肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的含量存在顯著差異(圖7d);高表達(dá)和低表達(dá)CRLF3組間γδ T細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞含量存在顯著差異(圖7h);高表達(dá)和低表達(dá)CRLF3組間靜息的CD4+T細(xì)胞、激活的自然殺傷細(xì)胞含量存在顯著差異(圖7f)。

    圖7 FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3與AML患者生存、免疫細(xì)胞含量的相關(guān)性Fig.7 Correlation between FGF13, GZMB, FLT3, CRLF3 and survival and immune cell content in AML patients

    3 討論

    AML作為一種侵襲性的血液惡性腫瘤,疾病進(jìn)展快速且預(yù)后較差,目前認(rèn)為這與骨髓微環(huán)境相關(guān)[8]。骨髓微環(huán)境是由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及細(xì)胞因子等一起構(gòu)成的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)。其中,基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞是AML發(fā)生發(fā)展所必需的主要成分[9]。AML的骨髓微環(huán)境在患者治療和預(yù)后中發(fā)揮著極其重要的作用,然而,其中相關(guān)細(xì)胞及分子在AML預(yù)后中的作用并不清楚[10]。本研究基于141例TCGA-LAML樣本,通過(guò)EATIMATE算法計(jì)算高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的基質(zhì)評(píng)分、免疫評(píng)分、ESTIMATE評(píng)分以及腫瘤純度,結(jié)果顯示,免疫細(xì)胞浸潤(rùn)可能在AML腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮了重要作用。鑒于AML患者骨髓微環(huán)境的免疫特征仍然不是很清楚,我們有必要對(duì)于骨髓微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)模式進(jìn)行進(jìn)一步的探究,篩選免疫相關(guān)預(yù)后基因,建立準(zhǔn)確性良好的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型,并為AML患者個(gè)體化治療提供重要的參考價(jià)值。

    目前尚缺乏免疫基因相關(guān)AML預(yù)后評(píng)估模型。本研究首次提出4個(gè)重要的免疫基因(FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3)構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AML患者的預(yù)后,其中,F(xiàn)GF13、CRLF3為低風(fēng)險(xiǎn)基因,GZMB、FLT3為高風(fēng)險(xiǎn)基因。研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF13在多種腫瘤中均發(fā)揮了一定的功能[11-12],其中,F(xiàn)GF13與肝細(xì)胞癌微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)[13]。GZMB編輯的蛋白可由自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分泌,被認(rèn)為是一種細(xì)胞毒性的促凋亡蛋白酶[14]。值得一提的是,GZMB在乳腺癌等腫瘤免疫浸潤(rùn)中具有一定的功能[15]。本研究也發(fā)現(xiàn),與低表達(dá)GZMB組相比,高表達(dá)GZMB組CD8+T細(xì)胞、靜息的自然殺傷細(xì)胞等的含量顯著升高,靜息的肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等的含量顯著降低。目前已有較多的研究表明,F(xiàn)LT3與AML發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)[16-17],并在臨床治療上展現(xiàn)了一定的價(jià)值[18]。如Patnaik等[16]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)LT3-ITD是一個(gè)負(fù)面的預(yù)后因素,即使在化療或干細(xì)胞移植后仍具有預(yù)后相關(guān)性,這也與本研究結(jié)果一致。CRLF3在血小板形成的最后階段發(fā)揮了關(guān)鍵作用,是血小板血癥潛在的治療靶點(diǎn)[19]。雖然暫無(wú)研究顯示CRLF3與骨髓微環(huán)境存在關(guān)聯(lián),但有證據(jù)表明,CRLF3在改善AML患者預(yù)后中可能存在一定的價(jià)值[20]。此外,本研究單基因預(yù)后分析結(jié)果也顯示,F(xiàn)GF13、GZMB、FLT3、CRLF3與AML預(yù)后顯著相關(guān),同時(shí)與骨髓微環(huán)境中多種免疫細(xì)胞的含量密切相關(guān)。各免疫基因發(fā)揮作用的具體機(jī)制亟待進(jìn)一步探究。

    越來(lái)越多的研究顯示,腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞在預(yù)測(cè)腫瘤治療和預(yù)后效果中發(fā)揮了重要作用,部分免疫細(xì)胞亞群的作用尤為突出[21-22]?;谌ゾ矸e原理的CIBERSORT算法可以利用標(biāo)準(zhǔn)化的基因表達(dá)數(shù)據(jù)去計(jì)算不同免疫細(xì)胞亞群的相對(duì)比例,進(jìn)而量化特定細(xì)胞類(lèi)型的豐度,在一定程度上克服了傳統(tǒng)分析方法的缺陷[23],目前已應(yīng)用于多種腫瘤中[24-25]。本研究采用CIBERSORT算法估計(jì)AML骨髓樣本中22種免疫細(xì)胞的分布比例,并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分將樣本分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組,同時(shí)比較組間免疫細(xì)胞含量的差異。在過(guò)去的十年里,免疫治療在腫瘤治療方面取得了巨大的進(jìn)步,實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的一個(gè)極有希望的方法是阻斷免疫檢查點(diǎn)途徑[26]。本研究構(gòu)建的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型與4個(gè)免疫檢查點(diǎn)(CTLA4、PDCD1、KIR3DL、LAG3)顯著相關(guān)。結(jié)合研究表明,以上免疫檢查點(diǎn)已在臨床上應(yīng)用廣泛[27-28]。這也進(jìn)一步明確了該免疫相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)模型在AML免疫治療中的應(yīng)用潛力。

    綜上所述,本研究依據(jù)多種數(shù)據(jù)庫(kù),通過(guò)生物信息學(xué)構(gòu)建了包含4個(gè)免疫相關(guān)基因(FGF13、GZMB、FLT3、CRLF3)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型。該模型與免疫細(xì)胞以及CTLA4等免疫檢查點(diǎn)密切相關(guān),同時(shí)可預(yù)測(cè)AML患者的預(yù)后。需說(shuō)明的是,本研究的結(jié)論是基于公共數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)以及生物信息學(xué)分析所得,仍有待開(kāi)展相關(guān)體內(nèi)外試驗(yàn)加以驗(yàn)證,這也是本項(xiàng)目組今后工作的重點(diǎn)。本研究為探究免疫相關(guān)基因在AML骨髓微環(huán)境中的作用機(jī)制提供了生物信息學(xué)證據(jù),為后續(xù)改善AML治療和預(yù)后提供了新的靶點(diǎn),具有較好的理論指導(dǎo)價(jià)值。

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