黏膜免疫系統對腸-肺軸影響的研究進展

郭斌丹 董文婷 霍金海 王偉明 張碧海

黑龍江省中醫(yī)藥科學院，黑龍江 哈爾濱 150036

免疫系統是人體的重要防線，多數呼吸系統疾病與免疫相關，在呼吸系統疾病的臨床治療中“肺腸合治”法具有顯著的效果[1]，此法源于傳統中醫(yī)基礎理論之一“肺與大腸相表里”?，F代研究表明消化系統與呼吸系統的大多數器官均由原始消化管內胚層分化發(fā)育而來，通過血液和淋巴循環(huán)將兩者聯系[2]。消化系統與呼吸系統具有共同的黏膜免疫系統，腸道和呼吸道黏膜是黏膜免疫的一部分，同時具有微生態(tài)菌群變化的同步性等，是“肺腸相表里”的重要機制[3-4]。其中黏膜是機體95%以上的感染發(fā)生或者入侵處，呼吸道黏膜是所有黏膜中與外界接觸最多的[5-6]，腸道作為最大的免疫器官，是黏膜免疫系統中占據表面積最大的器官，發(fā)揮重要且復雜的作用。除此之外，腸黏膜屏障還介導了共生腸道微生物和宿主免疫之間的聯系，并構成了抵御腔內致病性抗原和潛在有害微生物的第一道防線[7]。所以，以黏膜為基礎，腸道與肺可作為“共同軸系”去研究。本文從黏膜免疫、腸-肺菌群層面闡明腸-肺軸的聯系，以期闡明肺病腸治的科學依據。

1 黏膜免疫系統與腸-肺軸

黏膜免疫系統（mucosal immune system，MIS）是由胃腸道、呼吸道及某些外分泌腺的黏膜相關淋巴組織組成[8]。機體50%以上的淋巴組織和80%以上的免疫細胞在MIS[9]，在MIS中免疫細胞以及細胞因子在腸-肺軸的聯系起到重要作用。

1.1 免疫細胞的遷移與相互作用

研究發(fā)現，與哮喘、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic pulmonary obstruction，COPD）等病理過程相關的2型 天 然 淋 巴 細 胞（type 2 innate lymphoid cells，ILC2）會通過血液循環(huán)從腸道遷徙至肺部發(fā)生免疫反應[10]。肥大細胞（mast cells，MCs）屬于固有免疫細胞，其中骨髓來源的肥大細胞又稱骨髓單核細胞（bone marrow mononuclear cells，BMMCs）[11]，研究[12]發(fā)現在肺炎模型中MCs缺陷小鼠與野生小鼠相比腸道菌群發(fā)生紊亂，當把模型小鼠肺中給予BMMCs懸液后其可恢復肺炎引起的腸菌紊亂且腸道有害菌顯著減少，說明MCs細胞在肺炎期間保持宿主防御和腸道微生態(tài)平衡方面有重要作用。Kim等[13]研究表明，香煙暴露的短期肺部模型小鼠通過腸道輔助性T細胞17（helper T cell 17，Th17）、3型天然淋巴細胞（type 3 innate lymphoid cells，ILC3）和中性粒細胞反應升高增強了腸道炎癥，說明Th17細胞-中性粒細胞軸在香煙暴露后驅動小鼠腸道炎癥起到關鍵作用?，F有研究表明黏膜淋巴細胞表面的歸巢受體與黏膜地址素之間的識別可能是肺、腸黏膜組織間建立共同黏膜免疫防御的基礎[14]。

1.2 細胞因子及其相互影響

細胞因子是一類大多由免疫細胞分泌的具有免疫調節(jié)和效應功能的低分子蛋白或多肽[15]，其能在細胞間傳遞信息、促使各種細胞進行生長、防御等生理活動。腸道是人體最復雜和最大的內分泌器官，腸道和呼吸道通過黏膜及細胞因子發(fā)揮著重要的免疫應答作用。研究表明高氧刺激下大鼠肺泡灌洗液以及腸黏膜灌洗液中白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），白 細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）細胞因子的變化具有一致性[16]，且在哮喘疾病模型中發(fā)現模型大鼠的分泌性免疫球蛋白A（secreted immunoglobulin A，SIgA）同時在肺部和腸道中表達[17]。Mateer等[18]研究發(fā)現靶向抑制IL-6分泌可減少由炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）引起的肺部中性粒細胞浸潤卻不會引起IBD癥狀減輕，說明IL-6是IBD引起肺部炎癥的重要細胞因子，Shi等[19]研究發(fā)現魚腥草多糖通過調控腸道趨化因子受體6/趨化因子受體20（chemokine receptor 6/Chemokine receptor 20，CCR6/CCR20）進而調節(jié)Th17/Treg平衡，進而治療甲型流感病毒誘導小鼠急性肺損傷。以上研究表明細胞因子可通過一定的信號途徑影響腸-肺軸，但對于具體的信號途徑，以及不同信號途徑的交叉聯系仍需探索。

2 菌群與腸-肺軸

腸道和呼吸道的微生物群在人出生后同時發(fā)育，并且在一段時間內彼此影響[20]。此外，病理下許多細菌的波動在呼吸道及腸道間相似[21]。早期研究發(fā)現嬰兒腸道微生物多樣性的降低增加了哮喘的風險[22]。研究表明在不同造模時間段的潰瘍性結腸炎大鼠（ulcerative colon，UC）中需氧菌總數和葡萄球菌在呼吸道和腸道同步增多或減少[23]。

2.1 腸道菌群與腸-肺軸

腸道菌群可促進腸黏膜免疫系統的發(fā)育和維持腸道內環(huán)境穩(wěn)態(tài)[24]，其主要通過微生物組分和代謝物諸如細菌代謝物短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、細菌分泌物脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、脫氨基酪氨酸（deamination tyrosine，DAT）等物質通過腸-血屏障（gut blood barrier，GBB）[25]，進入體循環(huán)，進而調節(jié)肺的免疫應答[26-28]。

2.1.1 SCFAs的作用 SCFAs主要由乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌在結腸酵解膳食纖維等不易消化的糖類產生[29]。研究表明COPD患者中SCFAs菌屬繁殖有抑制現象[22]，且增加COPD患者膳食纖維的攝入可以減少氣道炎癥的產生，說明腸道產生的SCFAs具有減少肺部炎癥的作用[30]。董盈妹[31]研究表明腸道菌群及其代謝物乙酸是治療哮喘緩解期（asthmatic remission，ARS）小 鼠的重要機制。國外研究表明在輔助性T細胞2（helper T cell 2，Th2）細胞介導的過敏性氣道炎癥（allergic airway inflammation，AAI）期間，循環(huán)乙酸或丙酸調節(jié)樹突狀細胞（dendritic Cells，DCs）造血和骨髓功能，巨噬細胞和樹突細胞的共同前體（macrophage/DC Progenitors，MDPs）顯著增加，隨后這些DC細胞局聚集在肺部分化為分化抗原簇分子11B（CD11B+DCs）細胞，進而抑制Th2反應，因此AAI被迅速解決[32-33]。現有研究表明，SCFAs主要是通過免疫細胞上G蛋白偶聯受體41、43、109A（G protein coupled receptor，GPR41、GPR43和GPR109A）等影響細胞因子的分泌[34]，隨著血液循環(huán)影響肺部免疫。

2.1.2 其他 胃腸道是致病性內毒素、病原菌的重要來源，而胃腸黏膜構成的屏障，使內毒素不能進入機體，但嚴重的肺系疾病又可引起腸道屏障功能破壞、導致細菌及LPS轉移[35]。腸道菌群失調使革蘭陰性菌在腸道中占比升高，釋放大量LPS入血，沿著體循環(huán)和肺循環(huán)進入肺臟，引起肺組織炎癥及損傷，引發(fā)肺部感染[36]，由此可見LPS是肺、腸之間病理影響的關鍵介質。研究表明結腸炎會導致小鼠肺部LPS水平升高[18]，且肺中注入LPS又會導致血液和盲腸中的微生物變化[37]，進一步說明了LPS與腸-肺軸的相關性。

DAT源自類黃酮和氨基酸代謝，Steed等[38]研究表明由專性梭狀厭氧菌消化黃酮類成分產生的脫氨基酪氨酸能擴散到血液中，到達肺部，并改善免疫系統，防止流感感染。

2.2 肺部菌群與腸-肺軸

關于肺部菌群的研究較少，一直以來肺部都被認為是無菌的[39]，直到2010年Hilty等[40]利用16S rRNA基因測序才發(fā)現了肺部菌群。下呼吸道支氣管以及微支氣管通過“微抽吸”，把上呼吸道的細菌抽吸到下呼吸道，但由于肺部的黏膜免疫防御及黏液和纖毛的擺動清除，使下呼吸道微生物的數量少于上呼吸道，正常狀態(tài)上、下呼吸道菌群多樣性基本是一致的，隨著肺部出現病變菌群也呈現動態(tài)變化[41]，但對其微生物群的研究尚處于起步階段，而且大量研究集中在呼吸系統疾病條件下肺部菌群的變化以及其菌群對呼吸系統疾病的影響或肺部菌群與腸道菌群變化的一致性[42-43]，極少有更深入的研究，比如肺部屏障和免疫功能是否由下呼吸道微生物群或遠端上皮細胞抑或兩者共同決定、呼吸道微生物群是如何代謝的等問題[2]。相對腸道菌群來說肺部菌群的研究尚處空白階段。

3 結論與展望

慢性咳嗽、慢性支氣管炎等疾病的發(fā)生發(fā)展與免疫息息相關，因此免疫在預防以及治療疾病中至關重要。以往研究多認為肺、腸黏膜都是獨立的免疫系統，未重視二者之間的整體性，隨著16S rRNA高通量測序等前沿技術的快速發(fā)展以及多技術、多學科的綜合應用，針對肺、腸黏膜免疫特點的研究以及相關機制探索的熱度日漸提高，腸-肺軸可成為未來呼吸系統疾病防治的關鍵所在。但到目前為止，針對腸-肺軸的雙向傳導機制的研究不夠準確深入，大都是集中在腸道菌群以及其對呼吸系統疾病的影響，但目前的研究過于單一且相關的信號通路不夠清晰、靶點不夠精準等使其機制的研究仍有待深入，導致無法針對性地應用于臨床，所以仍需更佳完善的實驗方案、充足的試驗數據、更合理的數據處理方式、更先進的儀器來進一步精確探索腸-肺軸的聯系，從而更好地服務于臨床。